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1、2022胰腺切除术后远期并发症的诊治（全文）摘要近年来，随着胰腺切除手术量逐年增加、综合治疗方法不断完善，良、恶性胰腺肿瘤术后长期生存的患者数量逐渐增多，胰腺术后远期并发症日益受到胰腺外科医师的关注。多年来，胰腺术后远期并发症在临床上缺少统一的定义、诊断标准和治疗规范等，间接影响了胰腺术后远期并发症患者的生活质量和临床研究的开展。本文通过回顾性分析文献，探讨了一些常见的胰腺术后远期并发症，包括胆肠吻合口狭窄、胰腺外分泌功能不全、胰腺术后内分泌功能不全、胰腺-消化道吻合口狭窄的定义、诊断标准和治疗策略，期待能改善胰腺切除术后远期并发症的治疗效果和患者的生活质量。胰腺切除术后常见并发症包括胰屡、胆
2、瘦、胰腺术后出血、腹腔感染、乳糜屡、胃排空延迟等11.围手术期并发症一般指手术后30d内出现的并发症，处理不当会造成患者死亡。关于围手术期并发症的诊断、治疗方面的研究较多，诊治标准已趋于一致。随着胰腺手术安全性和诊疗水平的提高，胰腺恶性肿瘤术后生存期延长，胰腺良性肿瘤、低度恶性肿瘤手术量逐年增加，胰腺术后长期随访的患者数量增加。而因胰腺切除、消化道重建造成的患者解剖生理状态的改变，导致远期并发症越来越多。遗憾的是，胰腺术后远期并发症的诊治未引起临床医师的重视。目前存在的主要问题是：对胰腺切除术后远期并发症缺乏权威、统一的定义和诊断标准;大部分并发症无规范的治疗方案。因此，规范胰腺切除术后远期并
3、发症的定义、诊断、治疗策略有重要的临床意义。一、胰腺切除术后远期并发症的定义目前尚缺乏胰腺切除术后远期并发症的规范定义，不同胰腺切除和重建方式，可能造成不同的远期并发症。通过回顾文献及总结临床经验，我们将胰腺切除术后远期并发症定义为：胰腺切除90d后，因患者解剖生理结构改变导致生理功能受损，而产生的临床症状和病理生理学改变。目前临床常见的胰腺切除术后远期并发症有4种：胆肠吻合口狭窄、胰腺外分泌功能不全（pancreaticexocrineinsufficiency,PEI胰腺内分泌功能不全、胰腺-消化道吻合口狭窄。二、胰腺切除术后胆肠吻合口狭窄（-）定义和诊断标准临床上，胆肠吻合口狭窄多见于腹
4、腔镜胆囊切除术后胆道损伤及肝移植术后，而胰十二指肠切除术后胆肠吻合口狭窄的相关报道较少。各文献报道的胆肠吻合口狭窄的定义不一（表1）,导致胰十二指肠术后胆肠吻合口狭窄发生率的报道差异很大（2.6%18.6%X随着随访时间的延长，胆肠吻合口狭窄的发生率会有所上升。临床上有胆肠吻合口狭窄的患者，会反复出现梗阻性黄疸、急性胆管炎等症状；影像学上可见胆管壁增厚、强化和胆肠吻合口狭窄。X1.不同文献中胰腺切除术后胆肠吻合口狭窄的诊断标准文献渗断标准ASanO等(20164)内SrF表俎为什IS社或影像学上表现为胸合口通IS燮阳UedaW(2017*)astff内超管分剌、ERCPKMRCpH诊ZhuV(
5、2017)有底状的肝功能R碍患者.球囊5张.支SEHt人或手术BTIt可改善症状1肝功能BroWn等(2020年)肝功能用常或有患*炎症状前雀下，影俅学证据证实旭幽8合口狭官NagakaWa等网（2021年）随访中出5US管炎，并行内铤透彩硼认胞喇合口扶#Maatman等【7】（2021年）胆道丽合口狭窄至小于未受影跑的黄源寅径的75%注：ER8S4S内慑遂行性!蟠管道影，MRCP示磁共振胶胆遣彰（二）胆肠吻合口狭窄的相关因素有学者提出胆肠吻合口术后狭窄与术后发生胆瘦相关7,8,因胆瘦引起的手术区域感染可导致吻合口周围组织水肿和纤维化，最终形成瘢痕引起胆肠吻合口狭窄。较细的胆管吻合难度增加，同
6、时也会增加胆瘦的风险，术后可能更易出现胆肠吻合口狭窄。亦有学者通过研究提出了其他相关因素，如术前或术后经皮胆道引流9,10K体重指数2,51术前无胆道支架置入21.良性病变31.手术时间3等。（三）胆肠吻合口狭窄的治疗胆肠吻合口狭窄的治疗方法较多，多数学者最初采用的方法均为创伤较小的内镜或介入治疗，包括经皮胆道扩张或内镜支架置入。22%25%的患者经介入及内镜治疗无效，需行手术干预I1.12,但再次手术的难度较大。三、胰腺切除术后PE1.（-）定义和诊断标准PEI是因各种原因引起的人体自身的胰酶分泌不足或胰酶分泌不同步，导致患者出现消化吸收不良等症状。PEI可继发于许多胰腺疾病，临床上相关研究
7、较多，诊断标准统一。目前PEI的临床辅助检查并未在国内广泛开展。在临床上，PE1.患者症状缺乏特异性，通常有消化不良的相关症状,如脂肪泻、体重减轻、腹痛和腹胀。由于胰腺具有强大的储备和代偿能力，早期的PEI可无任何症状。因此，PEI的发生率往往被低估，治疗常被延误。PEI患者体内的脂肪酸、必需氨基酸、维生素、微量元素、高密度脂蛋白等水平降低，出现免疫力下降、骨质疏松、心血管事件风险增高等，导致生活质量下降。胰腺外分泌功能检测是诊断胰腺术后PEI的有效手段，检测的方法分为直接试验和间接试验。直接试验检测PEI的灵敏度、特异度均超过90%13,140此方法用胰泌素直接刺激胰腺，然后通经内镜逆行胰胆
8、管造影，经胰管插管收集胰液，行直接胰腺功能检测。在间接试验中,结果较准确的是脂肪吸收系数试验，让患者进食超过5d的高脂饮食（IoOg脂肪/d）后，收集72h的粪便,测定粪便内脂肪含量（健康人有超过93%的脂肪被吸收）o虽然各临床研究中会使用这两种方法，但由于前者成本高且具有侵入性，后者收集标本过程繁琐，故在实际临床工作中均不常用。粪弹力蛋白酶1是一种胰腺外分泌特异性酶，不会在肠道内降解，可以反映胰腺总外分泌量；检测时仅需少量粪便，标本可在常温下放置3do粪便中粪弹力蛋白酶1100200gg提示中度PEIr100gg提示重度PEIo影像学检查中，胰泌素刺激-磁共振胰胆管成像技术可显示胰管的形态学
9、改变,提供功能变化的半定量数据，该方法可作为胰腺术后PEI的补充检查方式。营养不良的指标有病史、人体测量和血清微量营养素水平（包括镁、维生素E和视黄醇结合蛋白/维生素A）,可用于辅助PEI的诊断。（二）胰腺术后PEI的相关因素胰腺术后PEI的主要原因有以下三点:（1）胰腺实质功能的丧失和胰酶分泌减少；（2）胰腺术后胰肠吻合口狭窄（Pancreaticojejunostomystrictures,PJS）或胰胃吻合口狭窄（Pancreaticogastrostomystrictures,PGS）,导致胰液流出道梗阻（3）内源性刺激减少和胰酶分泌不同步15Jo胰十二指肠切除术后PEI的发生率高于胰
10、体尾切除术。据报道，胰十二指肠切除术后PEI的发生率为33.3%98%,而胰体尾切除术后则为7.4%21%.肿瘤堵塞胰管、胰腺纤维化、慢性胰腺炎、切除超过50%胰腺可能是胰腺切除术后发生PEI的危险因素16,17JO（三）胰腺术后PEI的治疗目前治疗PEI的方法首选胰酶替代疗法（pancreaticenzymerep1.acementtherapyfPERT)z有多种胰酶制剂可以选择。美国胃肠病学会指南中推荐每顿正餐的脂肪酶使用剂量为4万5万PhU18o在PEI失代偿期，由于患者的消化和吸收功能障碍而出现脂肪泻，继而会导致大量脂类丢失，这时应在进行PERT过程中适当补充脂肪。胰腺术后胰液中碳酸
11、氢钠分泌量减少，导致近端空肠的PH值下降，餐后空肠内PH值降至4以下，从而影响脂肪酶活性，故对此类患者，在补充胰酶的同时需给予抑酸剂。在PERT治疗后，需定期对PEI进行评估，以判断治疗效果，若仍有PEI,则需加大胰酶的剂量。四、胰腺切除术后糖尿病胰腺切除术后，胰腺实质的减少会导致胰岛数量减少，但是否一定会导致糖尿病，则取决于患者术前的血糖状态、手术类型、消化道重建方式等诸多因素。常见的胰腺术后内分泌功能不全有血糖异常和糖尿病，我们重点讨论胰腺切除术后的糖尿病情况。(-)胰腺切除术后糖尿病的定义和诊断标准随着糖尿病诊疗技术的进步，糖尿病的分型也在不断完善，目前多将糖尿病分为1型糖尿病、2型糖尿
12、病、特殊类型糖尿病和妊娠期糖尿病4种类型19o胰源性糖尿病属于特殊类型糖尿病，其定义为：在胰腺外分泌功能异常的前提条件下，胰岛素分泌缺乏或减少导致血糖异常，亦被称为T3c型糖尿病（T3cdiabetesme1.1.itus,T3cDM有文献指出应将此种糖尿病称为胰腺外分泌的糖尿病。虽然糖尿病的诊断标准较明确，但有关糖尿病的分型，仍有许多概念不清。糖尿病中以2型糖尿病多见，但该分型更多是一个排除性诊断，加之T3cDM的诊断标准不明确，造成T3cDM常被误诊为2型糖尿病。2013年Ewa1.d和Bretze1.20提出胰源性糖尿病的诊断标准,主要标准（需全部符合）包括：（1）存在PEI;（2）具有
13、胰腺病变的影像学依据；（3）通过自身免疫抗体检测排除1型糖尿病；次要标准包括：（1）细胞功能受损；（2）无明显胰岛素抵抗；（3）肠促胰液素分泌减少；（4）血清脂溶性维生素水平降氐。在实际临床工作中，我们遇到胰腺疾病同时合并糖尿病的情况，远非T3cDM可以涵盖。部分术前即有糖尿病的胰腺肿瘤患者,手术后糖尿病得到治愈或不同程度改善，但仍符合糖尿病的诊断标准；而亦有糖尿病患者在胰腺切除后，糖尿病病情加重；还有部分术前无糖尿病的患者，术后随访过程中出现糖尿病。因此，胰腺术后内分泌功能不全应该包括三类患者：第一，胰腺术后新发糖尿病，即术前无糖尿病，术后随访过程中出现症状并符合糖尿病的诊断标准，此类糖尿病
14、可能是T3cDM,亦可能是其他类型；第二，原有糖尿病病情加重，包括所需药物剂量的增加或血糖更难以控制；第三，术前存在糖尿病，术后症状持续或症状部分改善，但仍属于糖尿病。胰腺术后血糖的变化和糖尿病诊断分型的复杂性，造成了胰腺术后糖尿病诊断标准的不同，这也为临床进一步研究带来了不便。（二）胰腺切除术后糖尿病的相关因素由于各文献中对于胰腺切除术后糖尿病的定义和诊断标准不同，导致糖尿病发生率的差异较大（4%51%1解剖结构上，胰岛多位于胰体尾部，与胰十二指肠切除术相比，胰体尾切除术后糖尿病更常见。对于胰腺切除术后糖尿病的危险因素，主要有较大范围的胰腺切除21、术前糖化血红蛋白5.7%21z以及导致胰管
15、梗阻的肿瘤、胰腺纤维化和慢性胰腺炎17等。（三）胰腺切除术后糖尿病的治疗应根据患者的年龄、进食情况、营养状态、体力状况、术前糖尿病治疗方案等综合分析，进行个体化治疗。若为T3cDM,需兼顾PEI的治疗，因为PE1.会导致消化不良和营养素吸收延迟，引起胃肠道激素分泌改变，继而使血糖更难以控制。T3cDM还包括胰高血糖素分泌不全，这会造成胰腺反调节机制失衡，患者易发生低血糖。在降血糖药物上，应根据患者胰岛素分泌情况及血糖特点进行选择，对于轻度血糖升高或疑似病例，应考虑使用二甲双服；对于血糖控制不佳或严重营养不良患者，应考虑应用胰岛素治疗，但需预防低血糖的发生。五、胰腺切除术后胰腺-消化道吻合口狭窄
16、（-）定义和诊断标准有部分胰腺手术，如胰十二指肠切除术、胰腺中段切除术，需行残胰和消化道重建，目前常用的吻合方式有胰空肠吻合及胰胃吻合。目前尚无PJS或PGS的统一定义和诊断标准各个文献报道的发生率为1.4%11.4%.我们认为，胰腺-消化道吻合口狭窄的诊断标准应包含两个方面：（1）胰腺术后有反复胰腺炎发作的临床表现，可伴有胰腺内外分泌功能不全的表现；（2）影像学或解剖学上有吻合口附近胰管狭窄及远端胰管扩张。对于PJS和PGS最常用的辅助检查是增强CT扫描，尽管其灵敏度较低,仅为33%,但可通过间接征象如残胰萎缩和胰管扩张做出推断。磁共振胰胆管造影是胰腺-消化道吻合口狭窄的常用检查手段其中促胰
17、液素增强磁共振胰胆管造影（secretinmagneticresonancecho1.angiopancreatography,S-MRCP）的诊断效力更好。促胰液素会刺激胰腺分泌大量胰液,同时短暂增加Oddi括约肌张力原管暂时扩张，使胰管的解剖结构更清晰。据报道，S-MRCP诊断胰肠吻合口狭窄的灵敏度为56%100%22,23f24f250亦有通过经内镜逆行性胰胆管造影或手术探查确诊PJS和PGS的报道。（二）胰腺术后胰腺-消化道吻合口狭窄的相关因素目前对于胰腺术后胰腺-消化道吻合口狭窄危险因素分析的研究质量较低26,不同研究之间结论有矛盾之处。胰腺-消化道吻合口狭窄的发生可能与胰腺术后胰屡
18、相关，因为胰腺术后胰屡会导致吻合口周围炎症，瘢痕组织增生,进而压迫吻合口。其他的相关因素可能为胰管直径、胰腺质地、吻合方式等。(三)胰腺术后胰腺-消化道吻合口狭窄的治疗1 .内镜治疗：对于PJS,内镜治疗有一定难度，从进镜至胰肠吻合口和识别胰管开口均有挑战性，还与输入程的长度有关；而PGS的内镜治疗相对简单。有学者提出超声内镜辅助的会合技术，该技术包括了超声内镜引导下经胃胰管穿刺造影，置入导丝，达到狭窄管口与胰管会合的目的。通过该技术衍生出胰管支架的放置及狭窄吻合口的球囊扩张27,28,290文献报道的内镜治疗成功率不一致(28.6%100%)24,270也有联合经皮经肝穿刺置入导丝，经肝内胆
19、管和胆肠吻合到达胰肠吻合口来协助治疗的报道3002 .手术治疗：在内镜治疗应用于临床之前，手术曾是治疗胰腺-消化道吻合口狭窄的唯一手段。然而由于手术区域粘连和瘢痕形成，手术通常较困难,但手术成功后再狭窄的报道较少。目前主要的手术方式有4种：胰肠吻合口重建261.纵向胰管-空肠吻合或改良Puestow手术261胰胃吻合251全胰切除术伴自体胰岛细胞移植31,对于各个手术的优缺点，目前鲜见证据级别较高的相关研究。综上所述，随着胰腺切除手术的普及和治疗远期效果的改善，胰腺切除术后远期并发症日益增多，但其诊治存在诸多问题。对这些问题的研究和解决，将有助于对胰腺切除术后远期并发症的规范治疗，改善治疗效果
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