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1、2022首个HER2低表达/HR阳性早期乳腺癌新辅助II期探索研究-TA1.ENT研究(全文)2022年SABCS大会公布了首个HER2低表达/HR阳性早期乳腺癌新辅助II期探索研究的结果1:T-DXd显示出在HER2低表达、HR+早期乳腺癌中具有临床获益：T-DXd组ORR为68%J-DXd联合阿那曲嘤组为58%;RCB0/1率两组均为15%,手术结果待定组中：T-DXd组24%,T-DXd联合阿那曲嘤组31%安全性与之前的报道一致。恶心是最常见AE;2级肺炎1例；AE导致的剂量减少比例为5%o1.umina1.型患者曾面临困境：A1.TERNATE研究中新辅助内分泌治疗的PCR率仅为1%,
2、改良术前内分泌治疗预后指数为0的患者约20%,鉴于新辅助内分泌治疗效果与化疗相比仍有一定的差距，专家推荐对于绝大多数中高复发风险的1.umina1.型患者，首选新辅助化疗。目前1.umina1.型新辅助初始方案推荐AC(F)序贯T2。意环类-紫杉类联合为基础的化疗通常用于高风险局部HR+乳腺癌的新辅助化疗，然而，其病理完全缓解率仅为5%-8%,且在HER2低表达患者中更低；其放疗应答率约为50%；剂量减少和/或中断发生率高(25-40%);此外，具有显著毒性(骨髓抑制、神经病变、心肌病、白血病风险)。传统1.umina1.型患者亟需探索更好的靶向治疗方案1o对于HR高表达、CTI-2No期患者
3、，专家组推荐可在经过完善设计的临床研究中对特定的患者尝试使用新辅助内分泌治疗。新辅助内分泌治疗策略优选芳香化酶抑制齐虹绝经前患者联合卵巢功能抑制(OFS),目前暂不推荐氟维司群、CDK4/6抑制剂，或与其他内分泌治疗药物的联合2。ADC治疗近年来在乳腺癌领域大放异彩，作为ADC治疗的领军，无论HER2表达水平，T-DXd由于独特设计而具有的卓越疗效已得到证实。2022年7月发表在新英格兰医学杂志上DESTINY-BreastO4研究3带来了振奋人心的重磅结果，使得HER2低表达转移性乳腺癌患者迎来了转机。DESTINY-BreastO4研究3结果显示，在接受随机分组的557例患者中,494例(
4、88.7%)为HR+疾病，63例(11.3%)为HR-疾病。在HR队列中，T-DXd中位无进展生存期为10.1个月，医生选择组为5.4个月(疾病进展或死亡的HR:0.51;P0.001),总生存期分别为23.9个月和17.5个月(死亡HR为0.64;P=0.003)。在所有患者中,T-DXd的中位无进展生存期为9.9个月，医生选择组为5.1个月(疾病进展或死亡HR,0.50;Pd cMng tn BiC im*urfMwMng m*y nt accurately dct change* G XR2 PrCtvtn expc*won m cx4nom cHZFMiMton b the MkUm4
5、 (MmnV Cf Sm Mjtv “ 3y Bm* CrMX Ihen s，-w “ 、AiOfthosewhohadchange,majority(88%)haddecreaseinHER2IHCexpressionTA1.ENT研究的安全性数据也令人满意，研究安全性分析显示,截至2022年11月25日，数据包含所有至少接受1次治疗参与者，3例或3例以上患者发生AE。3例患者因AE停止治疗。1例严重胃肠道中毒后心肌梗死死亡。5%(358)患者因不良事件减少剂量，1例患者出现2级肺炎(无3/4级)，无心肌病病例；胃肠道不良事件虽然常见，但是发生率随着时间的推移而降低。AdverseEffec
6、ts(T-DXdRe1.ated,10%)ArmAfPDXD:N=2)Atn1.BJIIDXd.AnastfOZO1.e.N=29)MU*FttguDIafneaAopaHMKtecmNauaeaEatttuoCoretipetmAnorwida HypoUtoztftomnu NeutrophiIcountdecrMMd Dehydraten - WNtettoodcaIIdecnMsed - CSfnoferee Dy9* Brwistpain v4on 42 Uww NotranrM incrwMd 5%(3/58) had dose-reduction due to AEs1 pt w
7、ith grade 2 pneumonitis (no grade 3/4)No cases of cardiomyopathyQiacoCOngtmIky)MeecMHOt备MheftHpoannaGMtrOogOo6ap*Mroftux ;Dfibydra1.imomnoo%200%400%6004oo,OOOH09%2(1.091.Q360QSQJKX1.Q?Atofdtacutoff11/26/2022.vQ1.udoaXrteiPantewhorecordatImmI1doeofSaJdyWtnCACain3ormorpnts3pterM1tf*8Mudytrtwrt.AEAdVer
8、WEa.G1.-OMtrotnteMnai图4:TA1.ENT研究的安全性结果Q2TA1.ENT研究为ADC治疗HER2低表达早期乳腺癌患者的研究奠定了基础，请您谈谈T-DXdHER2低表达的临床研究和未来探索方向？首先，T-DXd具有结构上的优势。T-DXd由曲妥珠单抗、四肽连接子和拓扑异构酶（t。Po）I型抑制剂DXd组成4。曲妥珠单抗与HER2有特异亲和力6,DXd有良好透膜性，可发挥旁观者效应，同时DXd通过与topoI-DNA复合物稳定结合，诱导DNA断裂和细胞凋亡。T-DXd具有更高的DAR（药物抗体偶联比），达到86,使其潜在具有更强的抗肿瘤效应5O此外,TA1.ENT研究和DE
9、STINY-BreaSt04研究3的疗效具有一致性，主要体现在应答率和安全性上。DESTINY-BreastO4研究3中，hR+患者中T-DXd治疗的ORR为52.6%（PR49.2%,CR3.6%）,所有患者中T-DXd治疗的ORR为52.3%,HR-患者中T-DXd治疗的ORR为50.0%。这个结果和TA1.ENT单药组的ORR68%联合用药组ORR58%保持一致。此外，TA1.ENT研究和DESTINY-BreastO4研究3的安全性特征也保持一致。TA1.ENT是首个HRHER2低表达的早期乳腺癌新辅助研究。该研究在多个方面为后续同类研究开创了先河：如评估更敏感的HER2检测方法，开发
10、预测性生物标志物并了解治疗后有残余病灶的早期乳腺癌的耐药机制，指导未来的治疗策略(包括联合治疗等)方面。参考文献：1. SanAntonioBreastCancerSymposium2022:TRIO-USB-12TA1.ENT:Neoadjuvanttrastuzumabderuxtecan(T-DXd)withorwithoutanastrozo1.eforHER2-1.owrHR+ear1.y-stagebreastcancer2. 中国乳腺癌新辅助治疗专家共识(2022年版)3. TrastuzumabDeruxtecaninPrevious1.yTreatedHER2-1.owAdv
11、ancedBreastCancer.NEng1.JMed.2022Ju1.7;387(1.):9-20.doi:10.1056NEJMoa22036904. NAGAIY,eta1.Comprehensiveprec1.inica1.pharmacokineticeva1.uationsoftrastuzumabderuxtecan(DS-8201a),aHER2-targetingantibody-drugconjugate,inCynomo1.gusmonkeysJ.Xenobiotica,2019z49(9):1086-1096.DO1.10.108000498254.2018.1531158.5. WUGH,eta1.StudyontheheterogeneityofT-DM1.andtheana1.ysisoftheunconjugated1.inkerstructureunderastab1.econjugationprocessJ.ACSOmegaz2019z4(5):8834-8845.DO1.1.O.1021acsomega.9b00430.6. 郭宗儒.德曲妥珠单抗的研制JO1.药学学报.2022
