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1、2023脓毒症器官功能衰竭的机制及治疗（全文）脓毒症器官功能衰竭的机制及治疗摘要：脓毒症是一种对感染的免疫反应失调导致的器官功能障碍。了解脓毒症器官衰竭的病理生理学对于优化患者的管理和治疗以及开发潜在的新疗法至关重要。在临床实践中，六大器官系统一心血管系统（包括微循环）、呼吸系统、肾脏系统、神经系统、血液系统和肝脏系统可以进行评估和监测，而其他器官系统，如肠道系统则不太容易。过去的20年，大量的新数据帮助我们提高了对脓毒症病理生理学的理解，包括炎症途径的调节和免疫抑制在脓毒症中所起的作用。细胞功能受损，包括线粒体功能障碍和改变细胞死亡机制，对器官功能障碍发展的影响也正在被揭示。人们已经对脓毒症
2、关键器官（如肾脏和肠道）之间的相互作用和器官-器官的相互作用有了深入了解。微循环在脓毒症的重要作用日益明显，新的技术已经开发，使微循环在床边可视化成为可能，尽管这些技术目前只是研究工具。要点： 器官功能障碍是脓毒症不可或缺的一部分，如果急性患者出现不明原因的器官功能障碍，应提高对可能存在脓毒症的怀疑，并鼓励进行适当的诊断检查。脓毒症中器官功能障碍的病理生理学对所有器官都是相似的，涉及复杂的血流动力学和细胞机制。 预防脓毒症器官功能障碍的首要目标是恢复和维持足够的细胞氧供。 脓毒症患者很少出现单一器官功能障碍，通常会影响多个器官；脓毒症患者的死亡率与受影响的器官数量有关。 脓毒症中的大多数器官功
3、能障碍是可逆的。 目前对脓毒症的治疗旨在通过提供快速控制感染、血流动力学稳定和尽可能的器官支持来限制器官功能障碍的发展，以确保器官功能恢复。当宿主对感染的反应失调导致危及生命的组织损伤和器官功能障碍时，就会发生脓毒症。事实上，如果急性疾病患者出现不明原因的器官功能障碍,就应该怀疑可能存在脓毒症，并鼓励进行适当的诊断检查。这一定义是对脓毒症的实用描述，得到了医生的广泛认可，最近脓毒症-3定义工作组再次确认了这一定义。脓毒症是一种严重的疾病，相关死亡率为15-20%,并有可观的相关短期和长期发病率。脓毒症是宿主对感染的复杂、失调反应的结果，其特征不仅是炎症增加，而且是免疫抑制。这种对感染的不恰当反
4、应导致细胞功能障碍，最终导致器官衰竭。脓毒症相关器官衰竭的病理生理学知识可能有助于优化患者管理，并为新疗法的开发提供有价值的靶点。微循环在感染性器官功能障碍中的重要作用日益明显。细胞功能受损，包括线粒体功能障碍和改变的细胞死亡机制（如凋亡、NEToSiS和细胞焦亡），对器官功能障碍发展的影响也开始显现。随着研究的深入，肠道功能障碍和肠道微生物群在脓毒症相关器官功能障碍中的作用越来越被人们所认识。在这篇综述中，我们讨论了脓毒症诱导的器官衰竭的一些机制，特别强调了不同器官的微循环异常和细胞改变，以及这些机制如何相互作用损害器官功能。我们还简要讨论了对这些机制的理解如何影响脓毒症患者的治疗方法。脓毒
5、症器官特异性功能障碍尽管彳引可器官系统都可能在脓毒症中受到影响，但实际原因主要与评估器官功能的容易程度有关，在临床实践中通常会评估六个器官系统，并得到最广泛的研究：心血管系统、呼吸系统、肾脏系统、神经系统、血液系统和肝脏系统（图1）。每个器官系统的改变可以从轻微功能障碍到完全器官衰竭。重要的是，任何器官都可能衰竭，但使用衰竭这个词并不意味着改变的功能是不可逆转的。因此，关于使用急性肾损伤（AKI）来替代急性肾功能衰竭存在争议，许多临床医生更喜欢在较轻的病例中使用肾功能障碍，而在更多的严重的病例中使用肾功能衰竭。然而，在这篇综述中,我们使用术语AKIo急性肺损伤一词，指的是轻度急性呼吸窘迫综合征
6、（ARDS）,现在也因为类似的原因被废弃了。重要的是，单一器官的功能障碍是罕见的，部分原因是器官-器官交互作用或器官间交互作用的存在，一个器官的功能障碍会导致另一个器官的功能障碍。因此，几个器官系统的功能通常会同时紊乱。器官衰竭的模式会影响预后，受影响的器官数量越多，死亡率就越高。如果需要对器官功能障碍进行客观量化（例如，为了研究目的），可以使用顺序器官功能衰竭评估（SOFA）评分。虽然SoFA评分是用来衡量器官功能障碍的严重程度，但该评分也具有预后价值，在许多研究中已用于此目的。计算SOFA评分所需的实验室值和治疗方面的信息可以很容易地从计算机化信息中获得，而这一评分现在可以在移动设备上自动
7、获得。重要的是，SOFA评分的各种元素的计算对于患者的临床管理不是必需的。Cardiovascu1.arsystem, Hypotension Mottled skin and altered microcirculation T Lactate levels (in septic shock), Altered echocardiography variablesHepaticsystem, T Bi1.irubin levels T Liver enzymesRena1.system Oliguria T Serum creatinine T Blood urea nitrogen T B
8、iomarkersNeuro1.ogicalsystem, Altered mentation Confusion DisorientationRespiratorysystem, Hypoxaemia J PaoJFiOJatiOHaemato1.ogicalsystem Low platelet count Disseminated intravascular coagulation, Pfetechiae (in some severe cases)图11脓毒症患者临床监测的主要器官系统。尽管脓毒症患者的任何器官都可能出现功能障碍，但某些器官（如胃肠道）的功能障碍很难量化。在临床实践中，
9、通常监测有严重后果或容易检测到功能障碍的六个器官系统（即心血管系统、呼吸系统、肾脏系统、神经系统、血液系统和肝脏系统）。对于每个器官，列出了广泛用于表明功能障碍的体征或诊断特征。Fi02,吸入氧浓度;PaO2,动脉氧分压。心血管功能障碍动脉低血压是脓毒症患者心血管功能障碍最常见的特征。导致动脉性低血压的病理生理学的主要因素是低血容量、血管张力减弱和心肌抑制，这可能是严重的，并与左右心室射血分数的全面下降有关。脓毒症相关心血管功能障碍患者的主要临床表现是对液体的耐受性差，这与中心静脉氧饱和度(SCVO2)降低有关。呼吸功能障碍低氧血症动脉氧分压(Pao2)下降是脓毒症患者肺功能障碍的标志，在临床
10、上表现为过度通气(呼吸频率增加)，这可能导致动脉二氧化碳分压(PaCO2)降低。如果还伴有代谢性(乳酸和/或肾脏)酸中毒，则导致的呼吸性碱中毒可被放大。低氧血症的治疗需要输氧，在最严重的情况下，机械通气是必要的。肾脏功能障碍脓毒症的肾功能障碍临床上表现为少尿，通常继发于脓毒性休克，但有时也发生于低血容量。其他因素也可能导致肾功能障碍，包括肾毒性抗生素(如氨基糖苗类)的不良反应或暴露于用于成像的造影剂。血清尿素(或血尿素氮)和肌酊的升高是常见的，即使是轻微的肌酊浓度升高也与危重病人的病情恶化有关。在过去的十年中，已经描述了几种用于脓毒症相关肾功能障碍早期诊断或预后的尿和血浆生物标志物(例如，半胱
11、抑素C,中性粒细胞明胶酶相关脂钙蛋白(NGA1.)和金属蛋白酶2组织抑制剂(TIMP2)。尽管具有潜在的前景，但这些生物标志物的临床疗效及其在脓毒症相关肾功能障碍诊断中的作用尚不清楚，其可用性也有限。神经功能障碍脓毒症的脑功能障碍的特征是精神状态的改变，包括定向障碍和意识混乱;虽然通常没有局灶性神经体征，但脑电图异常是常见的。严重脓毒症相关脑功能障碍患者可出现昏迷。重要的是，脓毒症相关的脑功能障碍可以在没有其他可能与脑病相关的器官功能障碍的情况下出现，如肝功能衰竭。脓毒症相关脑功能障碍患者死亡率高，往往有长期的认知和功能后遗症。血液功能障碍大多数脓毒症患者有凝血功能障碍，其严重程度从不易察觉的
12、亚临床凝血功能障碍到凝血酶原时间延长和部分活化凝血活酶时间延长。脓毒症患者血液功能障碍的其他常见特征包括血小板计数降低和D-二聚体水平升高。暴发性弥散性血管内凝血(DIC),其特征是在中小型血管中广泛形成血栓，并在不同部位同时出血，可发生在脑膜炎球菌血症或脾切除术后严重感染的病例中。DIC是严重疾病的标志，与不良预后相关。肝脏功能障碍没有肝胆结构异常的肝功能改变在脓毒症中很常见，这与病原体、毒素和/或细胞因子的有害作用有关。肝功能的异常主要反映在胆红素水平或转氨酶的增加，尽管这些物质也可能由其他器官释放，如肌肉。脓毒症诱导的肝损伤对脓毒症的预后有重大影响,主要是由于细菌或脂多糖（1.PS）清除
13、发生变化，促炎细胞因子（促进远端器官功能障碍）释放增加，以及抗炎细胞因子（如I1.-Io）释放增加。器官功能障碍的机制不足为奇的是，导致脓毒症中器官功能障碍的许多机制对所有器官都是相似的，包括血流动力学和细胞改变的组合，这是宿主对感染反应中涉及的众多脓毒症介质作用的结果（图2）oSepsi%with Or without hypovobemiaHost factors图2I脓毒症患者急性肾损伤的病理生理学。脓毒症期间，多种因素结合在一起可诱发肾脏细胞损伤，包括肾脏灌注改变导致细胞缺氧，以及各种介质的释放导致细胞代谢改变。贫血也可能加重细胞缺氧，贫血可由多种因素引起，如炎症、失血和/或血液稀释。
14、此外，脓毒症的急性肾损伤可能部分是由肾毒性药物或用于显像的碘化造影剂引起的医源性损伤。脓毒症免疫反应微生物(通常是细菌)及其产物的不适当存在会诱导宿主的免疫反应，这种反应对维持和恢复体内稳态至关重要，但如果过量则会导致组织损伤。事实上，炎症反应越大，细胞损伤越大，器官功能障碍的风险也就越大。宿主反应的第一阶段涉及先天免疫细胞通过模式识别受体检测病原体相关分子模式(PAMPs)。尽管有许多PAMPS被描述过，包括鞭毛蛋白、肽聚糖和病毒RNA,但研究最广泛的是1.PS(或内毒素)，它是革兰氏阴性菌外膜的组成部分。免疫细胞对1.PS的检测涉及多种辅助因子，包括To1.1.样受体4(T1.R4)、髓样
15、分化因子2(MD2;也被称Z1.Y96)、CD14和1.PS结合蛋白(1.BP),1.BP引发了许多下游细胞内信号通路的激活，包括那些涉及I1.-I受体相关激酶(IRAK)和肿瘤坏死因子(TNF)受体相关因子(TRAF)家族成员。这种信号最终导致丝裂原激活的蛋白激酶激酶(MAP3K)转化生长因子-激活激酶1的激活(TAK1.也被称为MAP3K7)和川N-N端激酶C1.NK)-p38-细胞外信号调节激酶(ERK)通路、干扰素调节因子(IRFS)以及重要的核因子-KB(NF-KB)通路的下游激活。最后，这些通路的激活触发了许多参与早期先天免疫反应的基因转录。多种细胞来源的介质称为损伤相关分子模式(
16、DAMPs),可在组织损伤后释放，包括高迁移率族蛋白BI(HMGB1)、热休克蛋白、S1.OO蛋白、线粒体DNA和代谢分子，如ATPo由于DAMPs可以激活与PAMPs相同的事件序列，它们可能会放大初始的宿主反应。感染期间释放的其他元素可以影响细胞的局部和远端功能，包括蛋白水解酶、活性氧(ROS;它们会破坏血管内皮和线粒体)、微粒(由于微血管损伤而形成)和中性粒细胞胞外陷阱(NETS;它们是被激活的中性粒细胞挤出的染色质纤维结构，内含抗菌肽和酶，包括组蛋白）。脓毒症中的免疫反应部分由神经免疫反射调节，其中迷走神经影响所谓的胆碱能抗炎通路中的免疫反应。在这个过程中，免疫介质对传入神经纤维的刺激导
17、致传出信号通过迷走神经传递到脾脏和其他器官，导致乙酰胆碱的释放。反过来，乙酰胆碱激活巨噬细胞上的胆碱能受体（c（7-烟碱受体），从而减少巨噬细胞释放的促炎细胞因子。在脓毒症的动物模型中，迷走神经切开术对这一反射通路的阻断会增加全身炎症，但在脓毒症患者中操纵这一反射通路的治疗潜力仍有争议。循环系统异常许多脓毒症患者出现循环衰竭，导致细胞氧代谢异常。循环衰竭的重要原因包括低容量（与外部和内部（形成水肿）丢失有关）和血管张力降低（主要与一氧化氮和过氧亚硝酸盐水平升高有关）。脓毒症诱导的心肌抑制也可能是脓毒症介质对心肌细胞直接毒性的结果。在全身水平上，这些改变表现为低血压（通常需要使用血管加压药物进行
18、治疗）和组织灌注改变（其特征为皮肤灌注改变、肾灌注改变伴利尿减少、精神状态改变伴意识混舌麻口方向感障碍）这是检测灌注改变的三个临床窗口。细胞氧代谢异常表现为血乳酸水平升高,通常达到每升2mEqo尽管进行了充分的容积复苏,但仍需要使用血管升压药维持最低平均动脉压，且血乳酸水平升高的患者临床上诊断为感染性休克。虽然体循环异常相当容易识别，但微循环异常，包括毛细血管密度下降和灌注不均一性增加（氧扩散距离增加），通常也会出现（图3）,甚至在动脉压和氧输送等全身变量似乎已恢复后，微循环异常也可能持续存在。脓毒症相关的微循环功能障碍涉及多种机制，包括循环介质的直接作用、血管舒张、水肿形成和微血栓形成。这些
19、微循环异常可以在床边使用专门的技术进行评估，如侧流暗场成像，它涉及使用小型手持显微镜实时可视化患者的微循环（例如，在舌下区域）。利用这种技术，许多毛细血管灌注指数已被开发出来，可用于量化治疗干预对微循环的影响。床边技术，例如体内微透析，也被开发用来监测脓毒症期间组织代谢的变化（例如乳酸、丙酮酸或甘油水平的变化），并评估这些变化的预后价值。compartmentA1.teredg1.ycoca1.yx图3I脓毒症中微血管和细胞的改变。脓毒症相关微血管功能障碍的发生与多种机制有关，其中内皮功能障碍(部分与循环宿主源性和病原体源性介质以及活性氧(ROS)有关)和糖萼改变起主要作用。糖萼是覆盖在内皮表
20、面的一层薄薄的糖胺聚糖，促进红细胞的流动，限制白细胞和血小板与内皮的粘附。脓毒症期间，由于糖萼可能发生很大的改变，血管内皮和循环细胞(如白细胞和血小板)之间的相互作用受到损害，白细胞可能发生滚动和粘附在内皮上。凝血的激活和微血栓的产生也可能参与脓毒症诱导的微血管改变，以及红细胞变形性和/或其与内皮的粘附性的改变。所有这些现象都可能导致微血管血流不均一性，血管密度降低,毛细血管无灌注,导致氧弥散距离增加，氧摄取改变。vWFr血管假性血友病因子。内皮功能障碍内皮细胞是血管和淋巴管的内层细胞，在控制血流和血管张力以及参与免疫反应方面起着重要作用。内皮功能的改变在脓毒症所有受累器官中都是常见的，在多器
21、官衰竭的发病机制中起着关键作用。内皮屏障的通透性因正常细胞-细胞连接的破坏而增加,包括主要由血管内皮钙粘蛋白组成的粘附连接和主要由闭塞蛋白和闭塞蛋白组成的紧密连接(闭塞带)。渗透性的增加促进了水肿的形成和相关的并发症，包括微血管灌注减少。凝血酶和基质金属蛋白酶1(MMPI)也通过激活蛋白酶激活受体1(PARI)导致内皮功能障碍。脓毒症中与内皮破坏有关的其他分子包括血管内皮生长因子(VEGF).鞘氨甘肽I-磷酸(SIP)和血管生成素Io内皮糖萼（细胞外表面的一层，由寡糖、糖蛋白和糖脂组成）在脓毒症早期也被破坏，这进一步增加了内皮的通透性，促进水肿的形成。脓毒症患者发生水肿的风险增加，这突出了对这
22、些患者进行适当体液管理的重要性。一个极端，低血容量血症可导致组织灌注减少，从而导致器官功能障碍（图4）另一个极端,高血容量血症与水肿形成相关，可能导致器官功能改变（图4）。事实上，高的中心静脉压导致静脉淤血，可能导致包括肾脏在内的所有器官的高静脉压，而高的中心静脉压与AKI的严重程度直接相关。炎症反应继发于通透性改变时水肿更明显。IIHypovo1.aemiaHypervo1.aemiaSReducedtissueperfusionOedemaAnastomosis1.eakage1.ntra-abdomina1.hypertensioncoConfusionandriskofCVARespi
23、ratoryfai1.ureSp1.anchnicischaemiaImpairedhea1.ingRena1.fai1.ureRena1.fai1.ure。Mu1.tip1.eorganfai1.ureMu1.tip1.eorganfai1.ureVo1.umestatus图4I脓毒症与低血容量和高血容量相关的并发症。液体不足可导致并发症发生率增加，主要是由于组织灌注减少，而过多的液体也与进一步的并发症有关，主要是由于组织水肿。CAV脑血管意外。多项研究报告了脓毒症患者更多的体液平衡与死亡风险之间的联系。在一项对173名在比利时Erasme医院ICU住院脓毒症患者的研究中体液正平衡与较高的死
24、亡率独立相关（每kgIm1.调整,HR增力口1.014z95%CI1.07-1.022zPtIInfUmnMtionwithorwithoutJGshypoperfunon directeffectsofpathogens.A1.teredmicrocircuhtionI TEpithe1.ia1.ce1.apoptows tEpitheUdceSpermeabi1.ity 1Epithen1.Remoteorganinjury(e.g.kidneys,1.ungsand1.iver)图5I脓毒症时肠道与其他器官之间的相互作用。在脓毒症期间，各种因素都可能导致肠道功能障碍，肠道功能紊乱（例如，
25、肠道微生物群失调）可导致组织损伤和其他器官系统功能障碍。PAMPS,病原体相关分子模式。器官内部交互作用如前所述，一个器官的衰竭可以通过器官间的交互作用导致另一个器官的功能障碍，即一个器官的功能障碍影响另一个器官的功能。这种交互作用可能发生在所有器官之间，但在这篇综述中，我们关注肾脏。当伴有少尿（甚至无尿）和明显的液体超负荷时，AKI可能影响心肺功能。AK1.可能影响其他器官功能的另一个明显机制是通过毒素和代谢产物的清除受损，从而影响其他器官系统的正常功能。例如，小鼠缺血引起的AK1.与I1.-6水平升高有关，I1.-6可引起肺炎症并损害肺功能。小鼠双侧肾切除导致I1.-6和肺功能障碍相似的增
26、加。肾缺血或双侧肾切除术后I1.-6水平升高也与肝和肠功能障碍有关。大脑也受到肾功能不全的影响：在缺血引起肾功能衰竭的小鼠中，脑组织中炎症介质水平明显增加，血脑屏障被破坏。在一项前瞻性队列研究中，有呼吸衰竭和/或感染性休克的466名ICU患者，肾功能衰竭是澹妄和昏迷的危险因素。肾功能衰竭也可减少药物的消除，特别是抗生素、镇痛药和镇静剂，而这些药物水平升高可导致对远隔器官的毒性，如氨基糖苗的耳毒性。此外，使用肾脏替代疗法（RRT）治疗肾功能衰竭会影响药物的消除，这使得这些患者的适当用药剂量难以确定。虽然肾脏会影响其他器官的功能，但其他器官的变化反过来也会影响肾脏。例如，呼吸功能障碍引起的低氧血症
27、与肾血流量减少相关，这可能导致肾功能障碍。机械通气与肾衰竭风险增加相关，这很可能与机械通气诱导的炎症介质释放和相关的血流动力学变化(包括胸内压增加)相关，后者限制了心输出量和氧输送，并可能损害右心室功能。肾功能受损也可能是腹腔间隔室综合征的后果，在腹腔间隔室综合征，过高的腹内压可改变肾灌注。器官衰竭恢复在过去的十年中，人们的注意力集中在两个特别重要的机制上，它们涉及脓毒症后炎症的解决和器官衰竭的恢复。首先，许多源于脂肪酸的白细胞源性生物活怅旨类与炎症过程的缓解有关。这些脂质介质属于三个截然不同但又有关联的家族，称为化解蛋白、保护蛋白和乳蛋白，它们通过刺激先天免疫细胞(尤其是巨噬细胞)清除凋亡细
28、胞和吸收并杀死细菌，以及促进组织修复和再生，起到对抗炎症的调节作用。第二，自噬越来越被认为是从严重疾病诱导的器官衰竭中恢复的一个关键因素。脓毒症和器官衰竭的生物标志物目前，只有少数标记物可用于评估器官功能障碍和炎症状态的严重程度一尤其是C反应蛋白(CRP)和降钙素原(PCT)。通过测量这些标记物的血浆水平来评估炎症反应的强度。然而，重要的是，这些标记物的变化也可以反映除脓毒症以外的炎症反应；因此，对这些标记的评估必须结合患者的个人特征加以解释，包括临床检查的结果、患者病史和其他实验室和影像学检查。这两种生物标记物缺乏特异性，这意味着它们在排除脓毒症诊断时比建立脓毒症诊断时更有用。生物标志物水平
29、也可用于确定炎症反应的严重程度、死亡风险和对治疗的反应。特别是，对于这些作用，生物标志物浓度随时间的变化比单一测量更有价值。血清中表达在髓样细胞1(STREMI)和可溶性CD14也称为presepsin)的可溶性触发受体水平和中性粒细胞中CD64(也称为免疫球蛋白G(IgG)Fc受体1)的细胞表面水平也是脓毒症的潜在生物标志物。潜在治疗的意义细胞改变和循环异常相关并相互作用导致器官功能障碍和器官衰竭(图2)o全身和远端微循环异常与内皮细胞功能障碍、水肿形成和许多可能改变细胞功能的分子释放有关。脓毒症器官功能障碍的预防和处理包括三种治疗方法，其中清除潜在感染和稳定血流动力学以确保充分的微循环灌注
30、两种方法是目前脓毒症治疗的主要方法。第三种方法是免疫调节疗法，它针对与细胞功能紊乱和脓毒症反应有关的许多途径中的一些途径，是正在进行研究的主题。血流动力学和清除感染脓毒症患者器官功能障碍的前两种治疗方法的主要目标是通过快速给予适当的抗生素尽早确定治疗方案，在有必要时控制感染源，并在需要时使用液体和血管活性药物实现血流动力学稳定。挽救、优化、稳定、降级（SoSD）记忆法总结了使用液体对组织灌注改变的最佳管理。初始复苏（挽救期）必须包括立即输液和血管加压药，以恢复最小灌注压。下一个阶段,优化，包括更仔细的液体滴定（例如，使用重复液体挑战），在某种形式的监测指导下，通常是心脏输出量和混合静脉氧饱和度
31、。一旦患者的液体状态稳定（稳定期），如果自发利尿不足，则必须使用利尿剂，尽管在这种情况下利尿剂很少有效，通常需要用RRT进行超滤。的确，利尿剂在脓毒症相关AKI患者中的应用一直存在争议。尽管动物模型研究发现速尿可能通过抑制钠-氯化钾共转运体和降低管状髓质氧需求而具有肾脏保护作用,但使用利尿剂来防止患者发生AK1.是没有帮助的，不推荐使用。同样，在AK1.患者中使用利尿剂对肾功能恢复或死亡率没有明显的好处，除非出现明显的液体过负荷。在对美国匹兹堡大学8个ICU住院的18000名危重患者的回顾中，说明了降级阶段的重要性：在1年的随访中，积极的液体平衡与较高的死亡率相关,但这种较高的死亡率在接受RR
32、T的患者中有所减弱，这表明这种干预可以帮助防止长期液体超负荷及其对一些患者的有害影响。去甲肾上腺素是恢复灌注压的首选加压药，但血管紧张素II也被证明是有效的。一旦动脉压恢复，就应该优化向器官的氧输送,这包括维持动脉压，确保充足的血液流动和纠正贫血和低氧血症。当对液体的反应有限时，可能需要一种强心剂来增加心排血量，而多巴酚丁胺通常是选择的强心剂。用多巴胺或非诺多巴胺改善血流分布的尝试一直令人失望。记忆法PaF1.OV可用于提醒临床医生与器官功能障碍有关的三个基本循环元素：动脉压(Pa)、器官血流量(FIO)和血容量(V)。这三个方面是相互交织的，必须加以考虑和管理使用适合每个患者的个性化方法。例
33、如，低血压、低血容量和心排血量不足都对肾脏有潜在的危害。然而，只提高血压而不进行液体治疗可导致血管过度收缩，而给血管严重收缩的患者过量输液可导致过度水肿形成，过度使用强心药物也有不良影响，特别是对冠状动脉疾病患者。免疫调节免疫调节是脓毒症治疗的第三方法。最初，人们的注意力集中在脓毒症免疫反应的促炎方面，主要是因为典型的早期促炎细胞因子TNF和I1.-I最先被证明可诱导动物器官衰竭，因此成为最初抗脓毒症药物开发的靶点。然而，抗炎策略，包括抗肿瘤坏死因子药物、I1.-I受体拮抗剂和许多其他药物，在脓毒症的临床试验中没有显示出对预后有影响。的确，越来越多的人认识到，在个体之间，最初的促炎宿主反应的幅
34、度是不同的，而在脓毒症中，早期的抗炎反应几乎同时发生。根据一系列与宿主相关的因素，免疫系统可能进化到炎症反应的渐进解决，或者相反，进化到复杂的免疫失调状态，有时被称为侵袭后免疫抑制。宿主反应失调的概念虽然有些模糊，但更好地反映了这种包含许多细胞因子的复杂免疫反应的本质具有促炎和抗炎作用，而不是人为的分为促炎和抗炎阶段，特别是考虑到转录组学分析的结果。认识到脓毒症患者也会出现免疫抑制，包括淋巴细胞减少和人白细胞相关抗原D(H1.A-DR)表达减少，这导致了免疫刺激策略的发展，如用干扰素YQFN丫)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、I1.-7或抗程序性细胞死亡蛋白1(PDI)抗体治疗
35、。然而，促炎成分和抗炎成分之间的平衡在患者之间和每个患者的疾病过程中是不同的。因此，一般化的方法并不是最佳的,与抗炎策略类似,免疫刺激策略可能不是所有患者都受益。此外，由于脓毒症相关免疫抑制并发症导致的患者死亡率是罕见的。在一项超过1719名脓毒症患者的研究中，脓毒症相关免疫抑制导致的医院感染对归因死亡率贡献不大。正在进行的临床试验的结果应该澄清免疫刺激方法是否比抗炎策略更成功。监测脓毒症宿主反应改善对宿主反应的监测(例如，通过使用转录组和/或代谢组学收集)可能有助于指导免疫治疗，但由于缺乏对脓毒症不同阶段特异性细胞反应动力学的了解，情况变得复杂。例如，细胞间的细胞反应可能不同，在脓毒症的不同
36、阶段，细胞反应可能随着时间的推移发生相当迅速的变化，血液中循环细胞的活化程度可能与器官内或脓毒症病灶内的细胞不同。针对特定器官的治疗另一种治疗脓毒症的方法是保护各个器官。例如，一项评估重组人碱性磷酸酶对脓毒症患者肾脏保护作用的随机对照试验的结果正令人感兴趣地等待。在一项对大鼠进行的有趣研究中，给予血栓调节蛋白可保护肾脏免受缺血，目前正在脓毒症相关凝血病患者中进行的一项多中心随机对照试验中检测可溶性血栓调节蛋白。神经肽胃饥饿素是保护肾脏的另一种潜在治疗方案，因为它可能在脓毒症情况下限制肾脏炎症。在脓毒症期间特异性保护肺的治疗方法也在研究中。一项在ARDS患者中测试IFN疗效的研究即将完成；IFN
37、通过增加组织中腺昔的利用率发挥作用，因此可能有助于恢复内皮完整性。结论许多因素可导致脓毒症器官功能障碍的发展，包括细胞缺氧、器官间相互作用和细胞代谢改变。脓毒症的有效治疗需要采取措施尽可能快速有效地限制器官衰竭，尽管鉴于脓毒症相关器官功能障碍的复杂性，这种限制是具有挑战性的。脓毒症的治疗目前包括两种方法:根除初始感染和器官支持（包括血流动力学稳定）。在未来，针对个体患者需求的免疫调节疗法将在脓毒症的治疗中发挥越来越重要的作用。在脓毒症中，器官功能的改变可能是完全可逆的。即使是最严重的ARDS、AKI或精神改变，患者也能完全康复。脓毒症的长期后果已明确表明，但可以恢复的事实突出了可以找到有效干预措施的可能性。
