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1、最新：慢加急性肝衰竭的定义.预后评估、诊断和治疗(全文)慢加急性肝衰竭(Ae1.F)是指在慢性肝病基础上，短期内出现肝功能急性失代偿的临床综合征。其病情凶险，常伴发多器官功能衰竭，病死率高达50%90%1.,及早诊断和治疗对降低AC1.F病死率至关重要。然而由于不同国家、区域AC1.F的病因、慢性肝病基础、研究人群等不同，导致AC1.F的定义、诊断标准、临床分型及预后评估等存在差异或争议，为临床医生诊治带来一定困惑。本文将围绕近年来国内外各大肝病学会发布的AC1.F诊疗指南和预后评估系统进行梳理总结，从定义、危险因素、评分与预警以及治疗4个方面对AC1.F进行综述。1定义近年来，不同的国际协会
2、均提出了AC1.F的定义，但在慢性肝病基础、急性损伤病因和是否包括肝外器官衰竭等方面仍存在很大差异或争议。1.1 亚太肝病学会(APAS1.)共识APAS1.于2009年首次发布了AC1.F定义，并于2014箍口2019年进行了更新2-3。最终将AC1.F定义为在已知或尚未发现的慢性肝病基础上，患者出现黄疸(TBii25mgd1.)和/或凝血功能障碍QNR1.5或PTA40%)为最初临床表现的急性肝脏损伤发病4周内合并腹水和/或肝性脑病(HE),同时伴有28d的高病死率。由于亚太地区AC1.F主要为嗜肝病毒（尤其为HBV）感染所致，AC1.F的定义更侧重于肝脏衰竭本身，这有利于AC1.F的早期
3、诊治并防止向多器官功能衰竭发展。该定义中慢性肝病包括代偿期肝硬化和非肝硬化慢性肝病，明确将急性肝损伤时间窗定义为4周，且因急性损伤而首次出现急性肝脏恶化。共识认为既往有失代偿的肝硬化患者出现的急性恶化为急性失代偿，不属于AC1.F范畴。共识还认为肝外器官衰竭为肝衰竭的后续事件，不应纳入AC1.F定义中3。1.2 欧洲肝病学会（EAS1.）标准2013年，欧洲肝病学会-慢的干功能衰竭联盟（EAS1.-C1.IF）对欧洲1343例患者（主要为酒精和HCV感染所致肝硬化）进行了前瞻性观察性研究，即CANONIC队列4,这是针对AC1.F的首个大样本研究。研究认为AC1.F不同于一般的肝硬化急性失代偿
4、,是一个在慢性肝硬化（包括代偿期和失代偿期）基础上出现急性失代偿，且出现多器官衰竭（包括肝外器官衰竭）、合并短期高病死率（28d病死率15%）的复杂综合征。1.3 北美终末期肝病研究联盟（NACSE1.D）标准NACSE1.D于2014年首次提出了感染相关慢加急性肝衰竭（I-AC1.F）的定义5。该定义是基于507例急性失代偿期肝硬化伴发感染患者的观察数据，并于随后证实在非感染的肝硬化患者同样适用6。经过修改，NACSE1.D最终将AC1.F定义为至少存在2种严重的肝外器官衰竭，包括休克、3或4级HE、肾脏替代治疗或机械通气。该定义的基础人群在流行病学、肝硬化病因和诱发事件等方面与CANONI
5、C队列相类似，但器官衰竭的评判标准更为严格。有研究认为，NACSE1.D定义仅囊括了病情非常严重的高危患者，对于相当一部分28d和90d病死率也很高的未达标准患者考虑不足，因此其广泛适用性有待进一步证实。1.4 美国胃肠病学会(ACG)标准ACG在上述3个定义的基础上综合了最新研究成果和临床实际于2022年首次发布慢加急性肝衰竭临床指南8。该指南认为AC1.F是发生在慢性肝病伴或不伴肝硬化患者中的一种潜在可逆性疾病，在缺乏基础肝病治疗、肝脏支持治疗或肝移植的情况下，可能导致患者多器官衰竭和3个月内死亡。AC1.F可通过慢性肝病、TBi1.升高和INR延长来识别，肾脏、呼吸、循环或脑功能衰竭的出
6、现支持诊断的建立。1.5 中国肝衰竭诊疗指南2006年,我国制定了第一部肝衰竭诊疗指南,其中提到了AC1.F定义。经过2012年和2018年修订后将AC1.F定义为9:在慢性肝病基础上，由各种诱因引起的以急性黄疸加深(TBi1.10倍正常值上限或每日上升17.1mo1.1.),凝血功能障碍(PTA40%或INR1.5)为肝衰竭表现的综合征，可合并包括HE、腹水、电解质紊乱、感染、肝肾综合征、肝肺综合征等并发症,以及肝外器官功能衰竭。根据慢性肝病基础不同将AC1.F分为3型，即A型（慢性非肝硬化肝病）、B型（代偿期肝硬化）、C型（失代偿期肝硬化）。我国指南中有关AC1.F定义与WGO推荐标准基本
7、一致，并提出了按疾病严重程度进行分期的标准,即按肝功能、凝血指标以及是否发生肝外器官衰竭分为前期、早期、中期和晚期，这有利于早期预警、诊断及干预处理。但对于AC1.F发生的急性肝功能失代偿时间窗未做明确规定，仅描述为短期内发生。此外，针对HBV相关AC1.F（HBV-Ac1.F）,2018年中国重型乙型肝炎研究小组（CoSSH）1在分析了我国13个中心的1322例患者的临床资料基础上，将其定义为在HBV感染引起的慢性肝病（包括肝硬化和非肝硬化）基础上，表现为肝功能急性失代偿合并肝脏或肝外器官衰竭的一组具有短期高病死率的临床综合征。这是首个针对HBV-AC1.F的定义。该研究还建立了COSSH-
8、AC1.F评分系统，分别纳入了肝、肾、脑、凝血、循环、呼吸系统以及年龄等指标，并根据评分将HBV-AC1.F分为3级。2危险因素2.1 细菌感染EAS1.和ACG均认为细菌感染是AC1.F的危险因素4,8oAPAS1.则认为目前资料不足以证明细菌感染本身可导致黄疸和肝衰竭3o有研究10-12表明1/3以上AC1.F患者在诊断时出现了细菌感染，而又有将近1/3患者在接下来4周内发生了感染。发生感染的Ac1.F患者病死率显著高于未发生感染者。细菌异位感染和自身免疫抑制共同作用导致了AC1.F发生，随后的全身炎症反应更加重了病情13。我国的一项最新研究14表明，AC1.F患者细菌感染发生率为56.7
9、%,主要为腹腔、肺部感染和败血症。该研究还显示，不同的感染部位其致病病原体种类也不尽相同，腹腔感染以大肠埃希菌为主，而肺部感染则以肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌最为常见。2.2 乙醇在EAS1.的研究中，过量饮酒是继细菌感染之后第二常见的AC1.F发病危险因素。与其他患者相比，过量饮酒患者AC1.F患病率显著增加，并且预后更差。但是乙醇导致AC1.F机制并未完全明确。有研究15认为，酒精性肝炎可以损伤肝细胞的再生能力，为其他损伤（如感染）提供基础，最终导致AC1.F的发生。2.3 静脉曲张破裂出血门静脉高压症是慢性肝病并发症（如出血、腹水、HE）的主要驱动因素，而这些并发症往往是发生AC1.F重要
10、的危险因素。腹水的长期存在容易导致持续性细菌移位，从而不断激活免疫系统和慢性全身炎症，进而导致了AC1.F的发生15。门静脉高压性静脉曲张出血一直被认为是AC1.F发生和死亡的重要危险因素。但近年来Ac1.F患者与静脉曲张出血相关的病死率大幅下降(40kgm2)被确定是AC1.F新的危险因素。随后有研究21表明，超重或肥胖和血脂异常是酒精性肝病进展为AC1.F的重要危险因素同时也增加了这些患者的短期死亡风险。此外，慢性乙型肝炎患者未规律治疗和停用核昔(酸)类药物是诱发HBV-AC1.F最主要危险因素22。3评分与预警AC1.F患者的短期病死率高已成为共识1,3-4,8-9,所以应用评分系统对患
11、者进行早期识别并治疗至关重要。目前常用的评分系统有CTP评分23、ME1.D系列评分24-26、C1.IF-SOFA评分、C0SSH-AC1.F评分1等。3.1 CTP评分1964年,为了预测门静脉曲张手术患者的手术风险，Chi1.d和Turcotte提出了一项评分系统。而后Pugh等23对该评分进行了改良，最终形成了Chi1.d-Turcotte-Pugh评分（也称Chi1.d-Pugh评分）。CTP评分指标包括HE、腹水、TBi1.A1.b、PT,并将患者分为A、B、C三级。CTP评分是用于量化评估肝硬化患者肝脏储备功能的经典模型之一，至今仍然广泛应用。但其用于AC1.F评估则存在数据缺乏
12、连贯性、有些指标主观性强、不利于区分病情严重程度等问题2刀。3.2 ME1.D系列评分ME1.D评分纳入的变量包括TBi1.Cr、INR和病因，最初的开发目的是评估TIPS的肝硬化患者短期预后24。后被证明ME1.D能够客观有效地预测不同病因、不同严重程度肝病的短期生存率，并且比CTP评分更加准确28o随后的一项研究25发现，血清Na+是预测AC1.F病死率的独立指标，同时在ME1.D基础上建立了ME1.D-Na评分。2007年iME1.D评分建立26,其在ME1.D模型基础上添加了年龄和血清Na+两个参数，并证明在预测肝硬化患者1年病死率上优于ME1.DoME1.D系列评分由于其良好的预测能
13、力，已经成为肝移植器官分配的主要依据13。但也有研究29-30认为其低估了AC1.F患者的死亡风险，并没有反映AC1.F的严重程度，不适合作为AC1.F患者肝移植的评估标准。3.3 C1.1.F-SOFA评分C1.IF-SOFA是首个专门用于评价AC1.F预后的评分模型，也是目前诊断AC1.F和评估严重程度使用最广泛的评分系统。它来源于序贯器官衰竭评估(SOFA),Se)FA是一种广泛用于器官衰竭诊断和预测重症监护短期病死率的量表31。与SoFA类似，C1.IF-SOFA也包含了肝功能、肾功能、神经系统、凝血系统、循环系统和呼吸系统6个组成部分。EAS1.-C1.1.F通过评估CONONIC数
14、据库患者28d病死率重新确定了截断值4,评分越高说明AC1.F越严重。越来越多的研究32-33表明，C1.IF-S0FA可以很好地区分AC1.F短期存活和死亡患者，预测价值优于CTP等其他评分。3.4 C1.IF-COF和C1.IF-CAC1.F评分C1.IF-COF和C1.IF-CAC1.F是在CUF-S0FA基础上改良而来，其中C1.IF-COF用于AC1.F诊断和分级，而C1.IF-CAC1.F用于评估AC1.F预后34oC1.IF-COF是C1.IF-CSOFA的简化版，Ja1.an等34将评分中各个部分的截断值进行了合并，并发现其预测价值与原版并无差别。此外，也有研究35表明C1.I
15、F-COF在预测HBV-AC1.F短期预后上优于ME1.D、C1.IF-SOFAoC1.IF-CAC1.F是在C1.IF-OF基础上增加了年龄和WBC两个变量34,并被证明是AC1.F更好的死亡率预测评分36。3.5 COSSH-AC1.F评分Cossh-AC1.F是专门用于评估hbv-ac1.f预后的风险模型。cossh研究1发现，INRsC1.IF-SOFAx年龄和TBiI水平对HBV-AC1.F患者预后均具有预测价值。因此他们首先将C1.IF-SOFA中的INR和TBiI去除，建THBV-SOFAo随后又通过回归分析将INR、HBV-SOFA,年龄、TBiI进行重新加权，得到了Cossh
16、-AC1.fo陆续有研究3刀证明该评分在HBV-AC1.F患者中具有较高预测价值。4治疗目前，AC1.F并没有具体有效的治疗方法，主要为器官支持和并发症的治疗38。当AC1.F存在明确的诱发因素时（如细菌感染），对诱发因素的早期识别和治疗至关重要38。此外，相当一部分AC1.F患者没有明显的诱发因素4,这大大增加了AC1.F患者的治疗难度。4.1 感染的防治感染是AC1.F的主要诱因，也是导致患者死亡的重要病因。因此，入院时应当系统地进行感染相关检查，如腹水检测、肠道微生物学检测等13,39o一旦出现感染征象，要首先根据经验选择抗菌药物，并及时根据病原学检测及药敏试验结果调整用药9。对于未出现
17、感染征象患者，各大指南均不推荐预防性使用抗菌药物3-4。近期也有研究12表明,预防性应用抗菌药物在预防细菌感染和改善患者预后方面具有潜在临床价值，但并未得到广泛证实。此外，真菌导致的感染并不常见，患者如果没有出现免疫抑制情况，不推荐预防性使用抗真菌药物口6。4.2 人工肝支持系统(A1.SS)A1.SS是AC1.F内科综合治疗的重要手段也是AC1.F患者等待肝移植的重要过渡性治疗，包括血浆置换、血液/血浆吸附、血液滤过、血液透析等，以及各种集成式血液净化系统。AC1.F肝细胞损伤很大程度上是由细胞因子风暴和毒素积累导致3。A1.SS可以清除肝衰竭过程中产生的毒素,并降低TNFa、I1.-6等促
18、炎细胞因子水平，改善患者胆汁淤积、肝肾功能和血液动力学40,为AC1.F患者带来了更多生存或等待肝移植的机会。相较于单纯药物治疗，A1.SS可以显著降低HBV-AC1.F病死率41。但也有研究0认为人工肝并不能改善AC1.F患者预后。上述争议可能与治疗时机选择和目标人群不同相关。有研究42显示，HBV-AC1.F高危患者接受A1.SS治疗后病死率仍然很高，因此应避免不必要的A1.SS治疗。该研究还认为，HE、PT和TBiI是筛选HBV-AC1.F高危患者的评价指标，以此建立的模型可成为评价患者是否接受A1.SS治疗的新工具，但准确性仍需进一步验证。4.3 肝移植对于支持治疗无法改善的AC1.F
19、患者，肝移植是唯一有效治疗方法43。有研究44表明,AC1.F-3级患者在接受肝移植后5年生存率可以达到67.7%AC1.F分级、器官功能障碍类型和严重程度是肝移植预后的主要相关因素45。肝移植最佳时机的选择目前争议很大46:一方面，AC1.F患者在缓解期接受不必要的急诊肝移植会增加术后并发症风险；另一方面,AC1.F患者病情迅速恶化可能会错过肝移植窗口期。尚缺乏公认的标准来确定何种患者应优先进行肝移植，尤其是AC1.F-3级患者45,47-48。目前,肝移植评估多基于ME1.D和C1.IF-CAC1.F,但是基于这些评分的分配是否符合最优性原则仍存在很大争议13,16z45此外，粒细胞集落刺
20、激因子(G-CSF)、干细胞移植等创新方法已有初步研究。有研究49表明,干细胞移植能显著提高AC1.F患者的存活率，并使其ME1.D评分降低。G-CSF也可降低AC1.F患者发生肝肾综合征、HE等严重并发症的风险，并且能够提高患者短期生存率50。但是，最新的一项多中心对照试验研究51显示，G-CSF治疗并没有改善AC1.F患者的预后评分和感染发生率，也没有提高患者的总体存活率。总之，G-CSF和干细胞移植作为新的治疗方法，其有效性仍需进一步研究探索。5小结与展望AC1.F具有短期高病死率特点,病情进展迅速，早期诊断及干预至关重要，但因东西方在定义、病因及预后评估等方面存在诸多差异，不仅给临床医生诊治AC1.F带来困惑，也不利于AC1.F的研究发展。未来需制定全球公认的AC1.F定义，开发更准确的早期预警和预后评估方法，探索新的治疗方法如生物人工肝、干细胞移植等，以期最终提高AC1.F患者生存率及生活质量。
