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1、2022早发型子痫前期的期待治疗（全文）妊娠期高血压疾病为妊娠特发疾病，是导致孕产妇与围产儿发病率和死亡率升高的主要原因之一。其中，子痫前期及子痫严重威胁孕产妇和围产儿的健康。根据世界卫生组织统计，全球范围内每年约有5万6万例患者死于子痫前期1。近年来，子痫前期发病率显著上升，且发病孕周有所提前,即早发型子痫前期的比例有所增加。早发型子痫前期的期待治疗的目的在于治疗原有疾病的同时延长孕周，以获得更好的胎儿成熟度和更满意的妊娠结局。而期待治疗的安全性、有效性和时限目前尚无定论。一.早发型子痫前期的定义一般将妊娠34周前发病的子痫前期定义为早发型子痫前期。通过总结已有的研究结果发现,妊娠34周前发
2、病的子痫前期更多表现为胎盘问题，如胎盘功能障碍，胎盘血供不足，脐动脉血流或子宫动脉血流异常以及胎儿生长受限，且其妊娠结局相对较差；而妊娠34周后发病的子痫前期通常表现为母体的一系列症状，但胎盘功能一般正常，胎儿生长一般正常，妊娠结局相对良好2。因此，如何改善早发型子痫前期的妊娠结局，是目前研究的重点。二.期待治疗的对象选择1、期待治疗的纳入标准3:早发型重度子痫前期期待治疗的原则是在保证孕妇安全的前提下维持妊娠，以争取获得更好的胎儿成熟度及更满意的妊娠结局。考虑到重度子痫前期患者病情恶化快，易于造成严重的母体并发症，大多数学者对期待治疗的对象选择持谨慎态度。一般认为，具体评估应从母体和胎儿两方
3、面综合考虑。对于母体而言，如出现包括子痫、肺水肿、弥散性血管内凝血、难治性高血压、肾功能异常、持续性肝酶上升或血小板减少，甚至发生溶血、肝酶升高和血小板减少(hemolysis,elevatedliverenzymesandlowplatelet,HELLP)综合征等,或胎儿发生生长受限、羊水过少、脐带血反流、临产或胎膜早破、月台动消失、胎儿宫内状况不佳、胎盘早剥或死胎等，应积极治疗，并尽早终止妊娠。患者需排除上述情况，在严密监测下行期待治疗。2.期待治疗的孕周选择：除危及母胎安全的相关内科及产科因素外，孕妇的发病孕周也是期待治疗需要考虑的重要因素之一。目前国内外尚缺乏对此方面的研究结论。一般
4、认为，24周前发病的重度子痫前期，应积极终止妊娠,而三感待治疗。有学者报道了45例28周前发病的重度子痫前期患者期待治疗的结果。该研究中，24周发病的围产儿死亡率为100%,2428周发病的围产儿死亡率为62%,而母体的并发症发生率并没有分析。故目前大多数学者将研究重点放在妊娠24-34周发病的重度子痫前期。大多数相关研究均提示，在妊娠24-34周对早发型重度子痫前期进行期待治疗，对胎儿的益处非常明显，可以大大降低围产儿死亡率5o一项研究对妊娠36周前发病的55例重度子痫前期患者进行了期待治疗,平均延长妊娠期19.2d6o该研究同时发现，妊娠30周前发病的围产儿死亡率为33%,而30-36周期
5、间发病者的死亡率仅为4%6o一项回顾性研究分析了对妊娠24-34周间发病的重度子痫前期患者行期待治疗与早期干预的影响，结果发现，期待治疗平均可延长妊娠期9.5d,且新生儿并发症发生率仅为28.6%,少于早期干预治疗（64.3%）0早期干预组中，母体均顺利恢复,无一例出现并发症，而在期待治疗组中出现2例HELLP综合征，2例肝酶升高、血小板减少综合征，1例需要暂时进行肾脏透析治疗。对381例妊娠24-33周发病的重度子痫前期患者进行前瞻性观察研究发现，其中142例（37%）在入院最初48h内因为母体因素，包括子痫、HELLP综合征，以及胎儿因素，如胎盘早剥、胎儿窘迫以及羊水过少等情况紧急终止妊娠
6、，其余239例根据发病时间分为3组，即妊娠2428+6、29-31+6和3233周，结果发现，期待治疗能显著延长孕周。另外，在期待治疗组中仍然发生了13例（5.4%）的围产儿死亡,其中12例围产儿死亡发生在妊娠24-28+6周发病组中，剩余1例发生在妊娠29-31+6周发病的组中，平均分娩孕周为26.2周，新生儿体重平均为650go母体无一例死亡或子痫，3组肾功能不全、HELLP综合征等并发症的发生率差异无统计学意义8。这2项研究的母体并发症发生率差异较大，但这2项研究均为非随机对照研究，可能存在偏倚。一项前瞻性随机对照研究选取了38例妊娠28-34周发病的重度子痫前期患者，其中20例采取积极
7、治疗，即入院后控制病情稳定后即终止妊娠，另外18例采取期待治疗。结果发现，期待治疗并不会增加母体并发症的发病率，并且能延长妊娠7.1d,降低了早产儿并发症的发生率9。上述研究均证实了妊娠2434周期间行期待治疗对胎儿的重要性及可行性，但在此期间如何保障母体安全，需要进一步研究。期待治疗中终止妊娠的时机非常重要，如何最大限度地在保障母体安全的情况下延长胎儿孕周，是目前主要的研究重点。三.期待治疗的方案1 .一般治疗：嘱早发型子痫前期患者注意休息，并取侧卧位，但不建议绝对卧床休息。保证摄入充足的蛋白质和能量。不建议限制食盐摄入。为保证充足睡眠,必要时可于睡前口服地西泮2.55.0mgo2 .降压治
8、疗：降压治疗的目的是预防子痫、心脑血管意外和胎盘早剥等严重母胎并发症的发生。美国妇产科医师学会(AmericanCollegeofObstetriciansandGynecologists,ACOG)指南规定,若收缩压160mmHg(1mmHg=0.133kPa)或舒张压110mmHg需应用降压药物3o然而关于妊娠期血压控制的目标范围，尚缺乏大样本临床研究。降压药物的选择方面，有研究者查阅了25个不同国家和机构制定的妊娠期高血压疾病的指南发现，所有指南推荐使用甲基多巴，而另有一些指南除甲基多巴外，还规定拉贝洛尔、钙离子通道阻滞剂(calciumchannelblocker,CCB)类如硝苯地平
9、等为一线用药。有些机构试图研究二氢毗陡类和非二氢口比陡类孰优孰劣,但目前仍没有非常明确的结果10。近来发现，速效的硝苯地平易引起孕妇低血压的发生，从而导致胎儿宫内窘迫,而舌下含服的用法即使在紧急情况,也禁止在孕妇中使用。月井屈嗪、长效的硝苯地平以及某些特定类型的受体阻滞剂，如普蔡洛尔等为二线用药。阿替洛尔也是受体阻滞剂的一种，但研究发现其对胎儿生长及出生体重有所影响，故很少使用。其余类型的受体阻滞剂虽允许使用，但在妊娠晚期，仍需十分谨慎，因为这些药物可能导致胎儿出现临床难以发现的心动过缓，并且会导致新生儿呼吸窘迫综合征的发病率上升。另有研究发现，新生儿发生内分泌和代谢紊乱，如低血糖、新生儿黄疸
10、、消化系统疾病以及喂养困难等，也与母体妊娠期服用受体阻滞剂相关。利尿剂可能导致孕妇血液浓缩，产生高凝状态，影响妊娠结局，应用仍受争议。仅少数指南认为可酌情使用。血管紧张素受体抑制剂及血管紧张素受体拮抗剂类药物由于具有致畸性，各指南均不建议使用。在静脉用药中，拉贝洛尔及月井屈嗪均被推荐为一线用药，其中，15篇指南中有10篇推荐拉贝洛尔10。3 .解痉治疗：子痫的具体发病机制并不明确，但硫酸镁无疑是预防子痫及治疗子痫的首选药物。最近研究发现，若孕妇使用硫酸镁注射液超过57d,可能导致胎儿出现低血钙和骨骼问题（包括骨质疏松和骨折）1112o基于这一研究结果，硫酸镁的使用需更为慎重。我国妊娠期高血压疾
11、病诊治指南（2012版）13并没有规定硫酸镁在子痫的预防性治疗上的用法，而加拿大14及ACOG指南则规定预防性使用硫酸镁需要在以下情况进行：（1）产时（包括经阻道分娩或剖宫产分娩）；（2）产后；（3）子痫前期伴严重高血压（即收缩压160mmHg或舒张压110mmHg）,以减少硫酸镁的不必要应用。4 .糖皮质激素促胎肺成熟：以往认为，由于子痫前期患者的胎儿长期处于宫内缺氧环境，胎肺会相对成熟。然而一项研究对162例子痫前期患者进行羊膜腔穿刺以检测胎儿肺发育情况，结果发现，妊娠2630+6周时子痫前期组与正常对照组差异无统计学意义，但妊娠3136周时的子痫前期患者的胎肺成熟度明显低于对照组；如合并
12、胎儿生长受限，则胎肺成熟度更低。因此促胎肺成熟在期待治疗中仍很有必要15。研究发现，倍他米松和地塞米松均能促胎肺成熟，倍他米松在降低新生儿呼吸窘迫综合征的发生率、减少转新生儿重症监护病房的比例和减少产褥期败血症等方面优于地塞米松，而在减少血管内溶血方面，地塞米松效果更好16。研究表明，妊娠24-33+6周行促胎肺成熟治疗可以明确改善新生儿预后。一般在分娩前7d之内用药，如超过7d,作用就会消失。至于7d后是否需要重复应用，目前并未达成统一标准。研究表明，对距前次促胎肺成熟治疗超过14d,且估计在1周内发生早产的患者给予1次重复促胎肺成熟治疗，可明显改善早产儿预后口刀，然而另一项研究则显示，3个
13、及以上疗程也可使早产儿呼吸窘迫综合征及严重肺部疾病发生率降低，但其他远期并发症的风险难以具体评估。因此具体方案仍然需要进一步研究。5 .抗凝治疗：随着近年来对子痫前期与高凝状态的认识，抗凝治疗越来越多地运用到临床治疗中。研究发现，小剂量阿司匹林（50mg/d）能减少子痫前期并发症的发生率，改善妊娠结局18。国内学者还认为，低分子肝素可改善早发型子痫前期患者血液浓缩状态，降低血压，减轻症状，同时改善胎盘血供，改善胎儿宫内环境，有利于胎儿生长发育。对妊娠28-33+6周早发型子痫前期进行期待治疗的患者进行随机对照研究发现,研究组孕周明显延长，且新生儿窒息率下降，而孕妇并发症发生率差异无统计学意义，
14、因此低分子肝素有助于提高早发型子痫前期的期待治疗效果,但其剂量、疗程以及远期并发症发生率仍需进一步研究19-20。6 .评估和监测：（1）定期监测孕妇病情，包括血压，血常规，心肝肾功能及眼底情况，若出现上述脏器的严重并发症，应及时终止妊娠。（2）除应用胎心监护监测胎儿宫内状况外，还应利用超声检测胎儿发育情况,若出现胎儿生长受限，应进行胎儿胎盘评估，包括应用脐动脉多普勒检测血流指数等。研究发现，胎儿生长受限明显会缩短子痫前期期待治疗的天数,86%的患者在1周内终止妊娠，而其中有57%是因为胎儿因素。但新生儿结局，包括APgar评分，新生儿重症监护时间以及围产儿死亡率与不合并胎儿生长受限的子痫前期
15、患者相比，差异无统计学意义21。研究表明，对于子痫前期这类高危妊娠，应用多普勒检测脐动脉血流指数等能显著减少围产儿死亡率22。一项多中心对照研究根据脐动脉舒张末期血流将459例产妇分为3组，结果发现，总体的围产儿死亡率为28%,其中可见组为4%,缺如组为41%,反向组为75%,初步证明脐动脉血流与新生儿结局相关23。有研究观察了72例子痫前期孕妇（包括42例重度子痫前期），其中有37例脐动脉血流出现异常的多普勒波形，结果这37例均因胎儿窘迫急诊手术终止妊娠，与正常对照组相比，其围产儿早产率、发病率和死亡率均较高，故脐血流异常被认为是围产儿不良结局的独立预测因素24。四、终止妊娠的时机选取终止妊
16、娠的时机除考虑孕周外，更应考虑到以下两方面。第一，要保障孕妇安全，使孕妇尽可能少地出现并发症；第二，尽可能延长胎儿的孕周，改善胎儿结局。在临床上要鉴别哪些情况会造成孕妇严重的并发症，甚至危及生命，哪些情况可在严密观察下继续妊娠。由于子痫前期病情变化较快，考虑到孕妇安全，目前并没有太多相关方面的研究报道。终止妊娠的指征大抵相似：难治性高血压，肺充血或肺水肿，肝功能损害，肾功能损害，血小板下降，子痫，HELLP综合征，临产，胎膜早破，羊水过少，胎儿窘迫，胎盘早剥等均为终止妊娠的指征。相关的处理基本分为2类：一类为需要紧急终止妊娠，不可因为地塞米松促胎肺成熟疗程未结束而延误；另一类为可完成促胎肺治疗
17、后终止妊娠。因为蛋白尿在子痫前期中的诊断和评估病情的重要地位，故研究者通过大量的研究试图明确蛋白尿对终止妊娠是否有指向性的意义。研究发现,蛋白尿与期待治疗所能延长妊娠的时间并无关系，且与母胎结局并无相关性25。另一项研究发现，在期待治疗中尿蛋白超过5g/24h的孕妇无一例出现肾损害26。Newman等27根据尿蛋白将子痫前期患者分为5g/24h、510g/24h,和10g/24hr结果发现，3组母体并发症方面并无差异，而尿蛋白10g/24h仅仅与子痫前期发病的孕周较小相关,因此相对另外2组而言，新生JL孕周较小，早产儿并发症也较多，但校正孕周后，新生儿结局差异无统计学意义。因此仅尿蛋白的改变并
18、不能影响子痫前期的妊娠结局，也不代表病情变化，更不能因此而决定是否终止妊娠。五、总结早发型重度子痫前期的期待治疗目的是要在保证母体安全的情况下改善新生儿结局，因此寻求母体的安全和胎儿延长孕周之间的平衡点是目前研究的重中之重，应结合孕周和母儿并发症的严重程度分析期待治疗的可行性，国内的妊娠期高血压疾病诊治指南（2012版）重点强调了孕周13,但对于母儿严重并发症需要终止妊娠方面描述不够。妊娠24周前的期待治疗结局并不理想，并不推荐期待治疗。而妊娠24周后发病的重度子痫前期在入院最初48h,在进行地塞米松促胎肺成熟治疗的同时，进行全面的母儿病情的评估，是能否进行期待治疗的关键,而之后严密的病情监测也至关重要。
