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1、2022环抱素在妊娠期应用的研究进展(全文)环抱素亦称环抱A,是1971年瑞士Sandoz公司从多孔木霉(TolypocladiuminflatumGams)分离提取得到的一种天然亲脂性环形十一肽1。1976年，Borel等2首先发表了环抱素具有强免疫抑制作用的报道，此后环抱素作为免疫抑制剂，在临床上主要用于器官移植术后预防及减弱排斥反应，以及部分自身免疫性疾病,如银屑病、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮及炎症性肠病等的治疗。环抱素在食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)分类中一直处于D级,不建议用于孕妇。随着移植技术的发展，部分器官移植术后的育龄女性有了
2、生育要求。基于自身疾病治疗的需要并成功维持妊娠，妊娠期应用环抱素的报道不断出现，引起临床对妊娠期使用该药安全性的关注。现对环抱素在妊娠期应用的研究报道进行综述。一、环抱素的作用机制及不良反应环抱素的免疫抑制作用主要是通过结合胞浆蛋白形成磷酸酶抑制剂复合物，抑制淋巴细胞及淋巴因子的活性，同时下调T辅助细胞、抑制B细胞的功能，最终减弱细胞及体液免疫功能。环抱素口服后主要在小肠内吸收,口服后1h血药浓度可达高峰，半衰期为8h,不能通过血脑屏障。环抱素的代谢产物主要有单羟基代谢物MI和N-去甲基代谢物M2,90%由胆汁分泌排出，6%经尿液排出3。目前文献表明，环抱素主要的不良反应为肾毒性及升高血压。环
3、抱素能引起交感神经兴奋，激活肾素-血管紧张素系统，减少舒张血管物质，增加收缩血管物质，从而使血管收缩，引起肾脏血流量及肾小球滤过率降低，导致血压升高4。MihatSCh等5报道，肾移植术后患者使用环抱素后可出现肾功能减低，且肾功能已受损的患者减低幅度更加明显，表现为急性或慢性肾功能受损，并可发展为不可逆的肾脏损伤。进一步观察发现，肾功能受损与环抱素的用量有关，当药物减量后，受损的肾功能可有明显改善6o研究显示，肾移植患者环抱素用量为5mg(kgd)时易出现急性肾功能受损，减少剂量至2.5mg(kgd)则急性肾功能受损的发生率降低7o在系统性红斑狼疮和炎症性肠病等自身免疫性疾病中，环抱素使用剂*
4、5mg(kgd)可减少肾毒性。文献报道，肾移植术后使用环抱素可引起高血压。有研究分别对82例及50例肾移植术后使用环抱素6个月的患者进行随访，发现继发性高血压的发生率分别为54.3%和90%9-10.对411例肾移植术后使用环抱素1年的患者进行随访，结果发现继发性高血压的发生率为76.3%llo而有报道表明，肾移植术后未使用环抱素的患者的继发性高血压发生率为49%12o由此可以认为，肾移植术后应用环抱素，继发性高血压的发生率较未应用者明显升高。但分别对71例肝移植及22例心脏移植术后应用环抱素的患者随访发现，其继发性高血压发生率较未应用环抱素者无明显升匐环抱素是一种免疫抑制剂，可减弱细胞及体液
5、免疫反应，易使机体受到细菌、真菌及其他病原体的侵犯。欧洲一项对265例肝移植术后应用环抱素患者的多中心研究显示，190例（71.7%）患者在应用环抱素后发生细菌、病毒或真菌感染，这一比例高于移植后未使用环抱素者15。综合目前研究结果可见，环抱素可能的不良反应为肾毒性、血压升高及增大感染的风险。二、妊娠期药物代谢及其在乳汁中的分泌1.妊娠期环抱素血药浓度的变化：由于妊娠期母体发生血容量增加、肠蠕动减弱、胃排空延迟等一系列生理变化，常导致血药浓度降低及重吸收增加。为维持作用浓度，多数药物在妊娠期的用量会相应增加16。有研究观察了15例肾移植患者妊娠期应用环抱素后的血药浓度，结果显示，妊娠中、晚期环
6、抱素的血药浓度降低24%30%17有研究报道了88例次妊娠期使用环抱素的肾移植患者的血药浓度测定情况，结果显示，妊娠期环抱素有效血药浓度降低，由此认为，妊娠期环抱素剂量需增加20%25%18.2.环抱素能否通过胎盘:目前检索到的多为个案报道。1983年Lewis等19报道了1例妊娠期服用环抱素的患者，分娩后测定其新生儿血液中环抱素的浓度为母体的62%;而1985年另一例肾移植后妊娠期使用环抱素孕妇的报道表明，其新生儿血液中环抱素浓度与母体的血药浓度相同20。动物研究发现，幼兔的血药物浓度为母兔的6%21上述报道均显示，环抱素可通过胎盘。但未检索到近年有关测定环抱素在新生儿血液中浓度的报道。3.
7、环抱素在乳汁中的分泌：随着妊娠期服用环抱素的病例增多，这些患者产后哺乳的问题也得到了关注。Lewis等19首次报道了肾移植后使用环抱素的患者中成功妊娠的病例，该患者妊娠期及哺乳期药物使用剂量为450mg/d,产后24d测定母乳中环抱素浓度为101263gL,相当于母体血药浓度的0.02%0.06%oThiru等22报道了1例肾移植术后妊娠期及哺乳期均使用环抱素的患者，用药剂量为6mg(kgd),结果发现其婴儿血药浓度为母体的5%oNyberg等23报道了1例哺孚阊使用环抱素的患者,其药物剂量为300mg/d,婴儿血药浓度30g,故认为婴儿血药浓度很低。Moretti等24测定了5例妊娠期及哺乳
8、期使用环抱素者乳汁中的环抱素浓度，这些患者的用药剂量为225350mg,乳汁中环抱素浓度为45-1000gLo上述研究显示，妊娠期环抱素剂量200-450mg/d时，乳汁中药物浓度很低。三、妊娠期使用环抱素5S娠的影响1983年Qeeg等25报道了1例重型再生障碍性贫血患者使用环抱素后成功妊娠的病例。此后环抱素逐渐在肾移植、肝移植、心脏移植术后，部分自身免疫疾病(如牛皮癣、系统性红斑狼疮)以及再生障碍性贫血患者的妊娠期得以应用。目前检索到的环抱素在器官移植患者妊娠期应用的文献，多为肾移植术后，而其他器官移植术后及自身免疫性疾病患者应用环抱素的报道相对较少。1、肾移植：Galdo等26报道了37
9、例次肾移植术后妊娠的患者，其中22例次使用环抱素，另15例次为对照。对使用环抱素的患者在产前和产后监测尿肌肝及血压，结果发现，妊娠期尿肌酢水平及血压均高于非妊娠期,升幅为16%20%;产后1年复查，尿肌酊及血压水平恢复至产前。因此认为，肾移植患者妊娠期使用环抱素存在引起肾毒性及升高血压的风险。另有一项研究对29例肾移植术后妊娠期使用环抱素的患者以及31例未使用的患者分别在妊娠中期监测尿肌酊、尿蛋白及血压，环抱素的应用剂量为2.05.0mg(kgd),结果显示，环抱素组尿肌酊、尿蛋白及血压均高于对照组，故认为妊娠期使用环抱素可能对母体的肾功能及血压产生影响27。但2011年的一项研究测定16例次
10、肾移植术后妊娠期使用环抱素的患者妊娠前以及妊娠不同时期的尿肌酊水平，结果发现妊娠不同时期尿肌酊水平与妊娠前差异无统计学意义，故认为妊娠期使用环抱素并未造成肾移植患者肾功能下降28。但未见此后有更新的报道支持此观点。产科并发症方面，文献报道，环抱素有引起胎膜早破、早产及低出生体重儿的风险。一项研究报道了113例肾移植术后妊娠期使用环抱素的患者,除妊娠期高血压疾病、尿路感染发生率明显高于未使用环抱素者外，还发现使用环抱素后胎膜早破发生率高达64%29o还有一项研究观察了67例肾移植术后妊娠患者，其中54例使用环抱素。结果发现，使用环抱素的患者妊娠期高血压、尿路感染及早产发生率均高于未使用者，妊娠期
11、糖尿病发生率与正常孕妇相似30。对61例次肾移植术后妊娠期使用环抱素的患者观察发现，其并发症包括妊娠期贫血(52.6%妊娠期高血压疾病（40.0%,其中子痫前期26.4%）、尿路感染（34.0%）、肾功能损害（20.7%早产（26.4%低出生体重儿（20.7%胎膜早破（11.3%）的发生率均高于正常妊娠31。上述研究均显示，肾移植术后妊娠期使用环抱素增加了肾功能损害、高血压及感染的发生率，同时胎膜早破、早产及低出生体重儿的发生率也高于正常妊娠孕妇。综合前述文献可以认为，肾移植术后妊娠期使用环抱素可引起肾功能损害、血压升高及增加感染的风险，特别是对肾功能已受损害的患者。止矽卜，肾移植术后妊娠期使
12、用环抱素还可增加胎膜早破、早产及低出生体重儿的发生率。2 .肝移植：在肝移植术后妊娠期使用环抱素的报道中，美国国立移植妊娠登记处（NationalTransplantationPregnancyRegistry,NTPR）2009年对96例次肝移植术后妊娠期使用环抱素的患者进行总结显示，这些患者的环抱素血药浓度为150200ng/mlf妊娠期高血压疾病发生率为39%（其中子痫前期为25%）,妊娠期感染发生率为33%,均高于正常妊娠人群，胎膜早破、早产和低出生体重儿的发生率亦高于正常妊娠人群，但未发现肾功能损害的病例32。在对71例次肝移植患者妊娠期使用环抱素的单中心研究中，监测药物有效浓度维持
13、在50150ng/ml,结果妊娠期并发症包括妊娠期高血压疾病（26%,其中子痫前期15%）,感染（7%）,肾功能损害（7%）,自然流产（22%）,低出生体重儿（14%）,均高于正常妊娠人群13。上述文献结果显示，肝移植术后妊娠期使用环抱素的患者，妊娠期高血压疾病、肾功能损害、感染、流产和低出生体重儿发生率均高于正常妊娠人群。3 .心脏移植：目前能检索到的关于心脏移植术后妊娠期使用环抱素的文献报道仅有1篇。Morini等口4报道了22例次心脏移植术后妊娠期使用环胞素的患者，环抱素用量为250-600mg/d,监测药物浓度维持在200-400ngmlo这些患者的并发症包括妊娠期高血压疾病（50.4
14、%,其中子痫前期13.6%）、早产（41.1%）、感染（27.2%）和低出生体重儿（23.5%）,未发现肾功能损害病例。4 .自身免疫性疾病：目前报道的妊娠期应用环抱素的自身免疫性疾病主要为银屑病及系统性红斑狼疮。NTPR对妊娠合并银屑病并使用环抱素的患者进行分析显示，妊娠期最常见的并发症为输尿管感染，而妊娠期高血压疾病及肾功能受损的发生率极低33。有文献报道了1例系统性红斑狼疮患者，妊娠期使用环抱素的剂量为35mg（kgd）,未发生妊娠期并发症足月经阴道分娩一活婴,婴儿外观无畸形但未进行生长发育随访34。对妊娠期使用环抱素的12例妊娠合并系统性红斑狼疮患者随访发现，流产1例，早产5例，1例因
15、胎儿心脏多发畸形而死产35。5 .再生障碍性贫血：关于环抱素在再生障碍性贫血患者妊娠期应用的文献较少。2002年,有文献报道了10例再生障碍性贫血患者11次妊娠过程中应用环抱素后的妊娠结局。结果为足月产7例（63.6%）,早产2例（18.2%）,低出生体重儿2例（18.2%）,胎死宫内1例（9.1%）,1例新生儿出现十二指肠闭锁。早产率及低出生体重儿的发生率均高于正常妊娠人群36。有报道1例29岁再生障碍性贫血患者，妊娠前及妊娠期均使用环抱素治疗剂量为300mg/d，妊娠38周分娩一活婴,体重2150gf外观无畸形37。但上述文献报道均未对婴儿进行长期随访。6 .免疫性习惯性流产：由于环抱素能
16、抑制T细胞介导的细胞免疫应答，诱导母体对胚胎产生免疫耐受，具有防止胚胎受母体攻击以维持妊娠的作用，因此，国内已有环抱素疗难治性不明原因复发性流产的报道。有报道观察了6例难治性复发流产患者，整个妊娠期服用环抱素100mg/d,结果3例早产(妊娠35+336+2周)，3例足月分娩，母体妊娠期均未出现并发症；6例活产儿无外观畸形，产后42d随访时，母婴均未发现明显异常38o关于80例妊娠期用环抱素治疗复发性流产患者的报道中，环抱素剂量为100mg/d,结果80例患者分娩孕周为妊娠33-37+2周，其中11例发生妊娠期高血压，活产儿均无畸形，产后42d随访时，母儿均未见明显异常。由此作者认为，环抱素可
17、以用于治疗复发性流产39。但未发现国外有相关应用的报道。四、环抱素对胎儿的影响关于环抱素对胎儿生长发育的影响及其致畸性的文献报道较少。一项研究中，对15只孕兔给予高浓度环抱素25mg(kgd)16周，结果幼兔中13例出现白内障，无其他外观畸形；当环抱素浓度降至12.5mg(kgd)时，幼兔中无白内障发生。因此该研究认为，妊娠期使用环抱素可引起子代白内障，且与剂量相关40。对629例器官移植后妊娠期使用环抱素者进行meta分析发现，剂量300mg/d,胎儿总畸形率为3%,与正常妊娠人群的差异无统计学意义，故认为妊娠期应用小剂量环抱素(300mg/d)不导致胎儿畸形的发生41。NTPR报道了43例
18、次肾-胰移植后妊娠期使用环抱素者，使用剂量300mgd,对子代进行了2年随访，生长发育均未发现明显异常，认为小剂量环抱素(300mg/d)不导致胎儿畸形，不影响子代生长发育33。综合目前文献表明，妊娠期使用小剂量环抱素(300mg/d)未发现有明显胎儿致畸性，对子代生长发育的随访亦未发现明显异常。综上所述，环抱素被广泛应用已有30多年，关于环抱素在妊娠期使用的对象，目前报道的多为器官移植术后及部分自身免疫疾病患者。环抱素的成功使用为此类患者成功妊娠及改善母儿结局带来了希望。对于妊娠期使用环抱素的安全性，目前观察显示，小剂量环抱素(300mg/d)引起胎儿出生缺陷及生长发育异常的可能较小。环抱素对母体的影响主要为肾损害、血压升高及感染率增高，以及胎膜早破、早产及低出生重儿的发生率升高。肾损害主要发生在肾移植术后的患者。因此，妊娠期应用环抱素的过程中应加强对相关不良反应的监测。
