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1、2022男性迟发性性腺功能减退症(全文)摘要迟发性性腺功能减退症(LoH)是一种年龄相关的睾酮缺乏综合征。随着社会老龄化的日益加剧OH已严重影响中老年男性的生活质量。尽管近年来国内外诊疗指南陆续发布，LOH的管理策略逐渐规范，但在诊断标准、睾酮替代治疗(TRT)的利弊以及治疗目标等方面仍存在较多争议。本文将在比较各版指南的基础上，对LOH的年龄界限、特异性症状及体征、睾酮的诊断切点、TRT治疗的获益以及非睾酮治疗等方面进行详细讨论。迟发性性腺功能减退症(Iate-OnSethypogonadism,LOH),亦称为年龄相关的睾酮缺乏综合征，是一种以勃起功能障碍、性欲减退、晨勃次数减少为特征,伴
2、睾酮水平低下的内分泌疾病1。随着社会老龄化进程的加剧，LOH已成为学术界的研究热点。虽然LOH这一概念已逐步为临床医生所知晓，但在临床实践中仍存在五大问题尚待解决。首先，应如何确立LOH的年龄界限。其次，根据哪些疑似症状及体征进行筛查与诊断。再者，睾酮的诊断切点值应怎样界定。第四，LOH的治疗有何获益。最后，与生活方式及其他药物相比,睾酮替代治疗(testosteronereplacementtherapy,TRT)是否仍为LOH的最佳治疗手段。近年来，世界各国愈加重视LOH的规范化诊疗，陆续颁布指南以期为临床实践提供更为合理的指导及建议。本文收录了近十年来关于睾酮缺乏症诊治的9份指南，包括：
3、(1)2018年美国泌尿外科学会(AmeriCanUroIogiCaIASSOCiation,AUA)发布的睾酮缺乏症的评估与管理(简称AUA指南)2;(2)2017年英国性医学学会(BritiShSocietyforSexualMedicinezBSSM)颁发的成人睾酮缺乏症指南(简称BSSM指南)3;2015年加拿大医学会(CanadianMedicalAssociation,CMA)提出的男性睾酮缺乏综合征的诊断与管理:临床实践指南(简称CMA指南)4;2018年美国内分泌学会(EndOCrineSoCiety,ES)编写的男性性腺功能减退症的睾酮治疗：临床实践指南(简称ES指南)5;(
4、5)2016年澳大利亚内分泌学会(EndOCrineSocietyOfAustraIiazESA)颁布的男性性腺功能减退症立场声明(简称ESA指南)6,7;(6)2020年欧洲男科学会(EuropeanAcademyofAndrology,EAA)发布的男性功能性性腺功能减退症的筛查、治疗与监测指南(简称EAA指南)8;2021年欧洲泌尿外科学会(EUroPeanAssociationofUrology,EAU)发表的性与生殖健康指南(简称EAU指南)9,10;2019年国际性医学学会(InternationalConsultationforSexualMediCine,ICSM)颁发的睾酮缺
5、乏症的诊断与治疗最新建议(简称ICSM指南)11;(9)2021年国际老年男性研究学会(InternatiOnalSocietyfortheStudyofAgingMale,ISSAM)编撰的男性睾酮缺乏症的诊断、治疗与监测建议(简称ISSAM指南)12。我们将在总结与比较上述指南的基础上,对LOH的年龄界限、特异性症状及体征、睾酮的诊断切点、TRT治疗的利弊以及非睾酮治疗等方面展开详细讨论。一、LoH的诊断标准1 .LOH的年龄界限：根据性腺功能减退症的年龄可将其分为妊娠早、中期性腺功能减退症，婴幼儿性腺功能减退症及LOHo虽然全球范围内对LOH的定义已经达成共识，但是，对于迟发性的年龄界定
6、仍引发较多争论。2015年，世界卫生组织发布的“老龄化与健康的全球报告”中规定，老年人口的年龄界限为60岁。而在另一项纳入788例性腺功能减退患者的随机双盲对照研究中，其将65岁作为年龄切点进而评估睾酮治疗雄激素缺乏老年男性的疗效13。此外，BSSM指南则提出，LOH应用于描述50岁以上出现雄激素缺乏相关临床症状及睾酮水平低下的功能性性腺功能减退症。同样地，CMA指南亦指出,由于50岁以上男性普遍存在睾酮缺乏,故其同样支持该年龄界值。尽管近期国内研究多以40岁以上男性作为研究对象，但目前仍未确立统一的年龄界限14,15。事实上，若考虑到衰老对男性生殖系统的影响时，自30-35岁起精子质量及生育
7、能力已逐渐呈现下降趋势。尽管年龄界限对于LOH的诊断与评估颇具价值，但需要注意的是，睾酮缺乏的特异性症状及体征可能更具临床意义。2 .睾酮缺乏的特异性症状及体征：众所周知，睾酮缺乏综合征的症状与体征主要取决于发病年龄、病程、严重程度及潜在病因。在一项欧洲老年男性研究中发现，性欲减退、勃起功能障碍和晨勃次数减少与血清睾酮水平低下密切相关16。然而，LOH患者亦可出现诸多非特异性临床表现,例如疲倦乏力、烦躁易怒、情绪低落、注意力不集中、记忆力差、体能下降及睡眠障碍等。由于缺乏特异性指标，所以，仅凭临床症状及体征难以对LOH作出准确诊断。虽然各指南对于LOH的识别症状及体征仍无统一标准，但晨勃次数减
8、少、性欲减退、勃起功能障碍是诊断LOH的关键“三联征”。值得注意的是，“三联征”是否适用于中国人群LOH的诊断仍需要大规模研究验证，而且是否存在更具特异性的临床特征仍未知晓。此外，若出现疑似的非特异性症状时，需要考虑到睾酮缺乏症的可能性。迄今为止，各种评估量表已逐步应用于LOH的筛查与监测，其中，以老年男性症状评分(agingmalesymptomsscale,AMS)及老年男性雄激素缺乏(androgendeficiencyinagingmale,ADAM)问卷表应用最为广泛，但其是否可用于LOH的诊断尚存争议。尽管各种问卷表的敏感性较高，但其诊断特异性较低，因此，目前并不推荐应用相关的量表
9、协助诊断，而是将其作为LOH筛查的辅助工具。需要明确的是，LOH的诊断标准并非单纯依据症状及体征，而是在排除其他病因的基础上，结合临床特征与血清睾酮水平进行评判。3 .诊断LOH的睾酮切点：迄今为止，全球范围内对于睾酮的诊断切点尚未达成统一标准。首先，睾酮的分泌具有时间节律性，而且受到年龄、遗传背景、种族、生活方式因素及合并症的影响。绝大多数指南建议，上午7:0011:00测定血清总睾酮(totaltest。SterOne,TT)水平，而且，应在非同日空腹状态下至少检测两次(表1)。值得注意的是，当血清性激素结合球蛋白(SeXhormone-bindingglobulin,SHBG)水平降低(
10、如肥胖、糖尿病、应用糖皮质激素、肾病综合征、甲状腺功能减退症及肢端肥大症)或SHBG水平升高(如老龄化、甲状腺功能亢进症、艾滋病、肝硬化和肝炎)以及TT水平处于临界值时,应进一步评估游离睾酮(freetestosterone,FT)水平。其次，检测方法对于LOH的诊断亦至关重要，当前最为公认的测定方法为质谱分析法，而免疫分析法则对低水平范围的检测不够灵敏精确。止矽卜，实验室间的系统误差亦不可忽视。尽管如此，各指南在循证医学基础上分别确立了诊断LOH的睾酮切点,而多数指南的血清TT水平以12nmolL(350ngdL)为诊断界值(表2)o然而，由于TT在诊断方面存在局限性，故需要借助FT以更好地
11、反映体内睾酮水平的真实状态。目前，血清FT水平不仅可直接测定，亦可通过同时测定TT及SHBG水平以间接计算FT数值。其中，BSSM、EAU、ICSM、ISSAM指南均罗列出血清FT的诊断切值，多数推荐以225pmolL(65pgmL)作为FT参考范围下限。就中国人群而言，新近大规模多中心临床研究仅将FT的诊断切点界定为210pmolL14z15o尽管如此，国内各界对于TT或FT的诊断界值仍存在不少争议。另外，对于不同年龄及合并症，是否采用相同的切点值进行诊断仍有待确定。虽然LOH的生化诊断仅依赖于TT或FT水平，但测定黄体生成素、催乳素水平有助于鉴别原发性与继发性性腺功能减退症。针对性腺功能减
12、退的潜在病因，在全面评估的基础上制定相应的治疗策略。二、LOH的药物治疗1 .TRT与获益:TRT是LOH治疗的中心环节。对于无生育需求或睾丸存在不可逆损害的患者，应首选TRT方案，但医患共享决策是提高患者依从性及临床获益的关键。目前，睾酮制剂的给药方式包括口服、含服、经皮贴敷、皮下注射、肌内注射、鼻腔吸入等,而国内仅有口服和肌内注射两种剂型。ESA及EAA指南指出，十一酸睾酮长效注射制剂与透皮贴剂不仅经济便捷，且安全有效。虽然长效注射制剂更为理想，但其主要缺点是半衰期长，当出现不良反应时，停药后仍在一定时间内受到影响。据此，EAA和EAU指南均认为，睾酮透皮贴剂是启动TRT方案的首选制剂。若
13、患者临床获益明显，可考虑改用长效睾酮制剂。越来越多研究证实，TRT有助于LOH患者在性功能障碍、骨代谢疾病及代谢性疾病、心血管疾病、认知功能异常等方面获益，但这些证据仍受到不少质疑。近期,睾酮治疗临床试验(TTrialS)全面评估了TRT对788例睾酮缺乏老年男性的影响13。首先，TRT可显著改善患者性生活质量、性欲减退及勃起功能障碍；其次，睾酮治疗对情绪有轻微调节作用，并可减少抑郁症状;再者,贫血患者在补充睾酮后血红蛋白水平明显上升;另外，TRT提升了体积骨密度以及脊椎和能关节强度:最后,睾酮补充治疗可持续提高老年男性的步行速率。与此相反的是，在心血管事件上，TRT反而增加了冠状动脉非钙化斑
14、块的体积。此外，TRT在改善体能与认知方面无明显作用。除了TTriaI系列研究外，Wittert等17开展了一项为期2年的随机双盲对照研究表明，对于糖耐量异常或新诊断2型糖尿病的腹型肥胖者而言，睾酮治疗不仅降低空腹血糖水平及2型糖尿病的发病率，而且显著提升肌肉质量和肌力。与先前研究相似的是，Storer等18亦观察到TRT对于身体机能及肌肉功能的影响，睾酮补充治疗提高了老年男性的爬梯能力、肌肉质量及肌力。在骨代谢方面，一项来自多中心的临床随机对照研究评估了睾酮治疗对50岁以上性腺功能减退患者骨微结构与骨密度的影响，2年后治疗组骨密度显著增加19。在心血管事件方面，Bachmann等20近期观察
15、到，当睾酮受到抑制时，血清中N末端脑钠肽原(N-terminalprohormoneofbrainnatriureticpeptidezNT-proBNP)水平显著升高，而在TRT后，NT-ProBNP较前下降，提示睾酮可能对利钠肽的生成有抑制作用。尽管睾酮缺乏老年男性在TRT后获益良多,但是，仍需要更大规模的研究评估其长期影响。2 .治疗目标与随访：TRT旨在恢复并维持睾酮达到正常生理水平，从而改善雄激素缺乏相关临床症状与体征，并全面提高患者生活质量。然而，目前尚无足够证据确立治疗目标的最佳范围(表3)。多数指南推荐，血清睾酮水平应维持在正常范围中限，但ESA的治疗目标为参考范围下限，而BS
16、SM则认为中上限可能更为适宜。最后，ISSAM特别强调,血清睾酮的最佳范围仍有待于更多的临床数据支持。值得注意的是，治疗目标是否适用于不同年龄阶段仍未知晓。起始治疗的第1年内，患者需在第3个月、第6个月及第12个月进行监测,随后每年进行全面随访。随访的重点在于评估TRT的有效性与安全性。CMA.ES.EAA.EAU及ISSAM指南规定，每次评估时应进行直肠指检以警惕良性前列腺增生症与前列腺癌。除了监测TT水平外，应始终评估前列腺特异性抗原(ProState-SPeCifiCantigenzPSA)与红细胞压积。若在TRT起始后1年内PSA水平升高1.4ng/mL或者任一次随访中PSA4ng/m
17、L时，ES及EAA指南推荐转诊泌尿外科。与此相反的是，为了避免过度诊断与干预，ESA指南不建议在TRT期间常规监测PSA水平。此外，EAU指南提出了评估代谢指标血糖、血脂的必要性。此外，对于TT浓度接近临界水平患者，推荐试验性睾酮补充治疗，CMA指南推荐的治疗周期为3个月，而BSSM指南则更倾向于将疗程延长至6个月。根据性腺功能减退的临床表现及TRT剂型的药代动力学,长达6个月的治疗时长可能更为适宜。若LOH患者临床症状明显改善，应在3个月后进行评估，若症状无显著变化，则立即终止试验性治疗，并需要寻找引起相关症状的潜在病因。3 .LOH的非睾酮治疗：LOH的治疗措施包括生活方式干预及药物治疗。
18、其中，生活方式干预以加强体育锻炼及减重为主。而在药物治疗方面，除了睾酮之外，亦可考虑促性腺激素释放激素、促性腺激素、选择性雌激素受体调节剂(SeIeCtiVeestrogenreceptormodulators,SERMS)与芳香化酶抑制剂(aromataseinhibitors,AIS)等。药物的选择主要取决于LOH的病因以及生育需求。若有生育需求时，应积极考虑促性腺激素释放激素或促性腺激素。此外，积极祛除和(或)控制合并症对LOH的治疗亦至关重要。LOH常与肥胖、代谢综合征及2型糖尿病并存。因此多数指南特别强调，LOH合并肥胖、代谢综合征及2型糖尿病患者应积极改变生活方式，以期提升睾酮水平
19、。但是，BSSM指南却认为，生活方式仅在联合TRT时才可发挥作用，而EAA及ESA指南建议，应先治疗合并症，随后仅在睾酮水平持续低下者采取TRT方案。由于调整生活方式后TT水平轻度升高,EAU指南将减重作为超重及肥胖LOH患者的治疗首选。晚近，Giagulli等21对合并性腺功能减退的肥胖2型糖尿病患者采取生活方式干预与二甲双服治疗后发现，无论是否联合胰升糖素样肽1受体激动剂或钠-葡萄糖共转运体2抑制剂，当体重下降超过10%时，TT及FT浓度显著增加，更为重要的是，TT水平恢复至10.4nmol/L以上的患者占比明显上升。此外，一项为期16周的前瞻性研究显示，利拉鲁肽治疗不仅改善肥胖LOH患者
20、的性功能，而且显著提升了睾酮、LH与FSH水平22。基于上述证据，应对LOH患者的肥胖管理给予高度重视。就LOH的药物治疗策略而言,SERMs及AIs不但可恢复血清TTxFT水平，同时促进或保护睾酮缺乏男性的精子生成。为了评估克罗米芬、人绒毛膜促性腺激素(humanchorionicgonadotropin,hCG)以及克罗米芬联合hCG的疗效,Habous等23通过短期观察282例性腺功能减退男性的临床症状及总睾酮水平发现，克罗米芬、hCG和克罗米芬联合hCG在疗效方面几近相同，而且，克罗米芬更为经济便捷。另一项研究则着重观察克罗米芬的长期疗效及安全性，在疗程长达3年以上的患者中，88%睾酮
21、恢复至正常范围77%临床症状明显改善,且不良事件鲜有发生24。与SERMs相比AIs治疗性腺功能减退症的临床研究少有报道。Colleluori等25对比了单纯减重与AIs联合减重治疗，性腺功能减退肥胖男性的疗效,其研究结果揭示，虽然AIs联合减重组患者总睾酮水平较高，但在症状改善方面二组无明显区别。新近meta分析表明，AIs不仅提高患者睾酮水平及睾酮/雌二醇比值，并且改善精子的浓度、数量与活力26。对于SERMs和AIs的选择,AUAsBSSM及ES指南建议，LOH患者可单用任一药物或将二者联用。相反地，由于证据数量有限且级别较低，EAA指南则反对应用这两类药物。三、总结近年来，国内外权威学术机构针对性腺功能减退和LOH的评估与管理陆续出台一系列指南、立场声明或建议，旨在为临床诊疗提供更为合理的指导条例。虽然诊断与治疗原则相同，但不同指南间仍存在较大差异。在诊断依据方面，年龄界限、特异性症状和体征以及睾酮诊断切点尚无统一标准。此外，LOH的治疗仍存在诸多疑问及挑战。治疗前应权衡潜在利弊以制定个体化方案。尽管各指南均将生活方式干预作为LOH治疗的基石，但在药物选择的侧重上有所差别。鉴于上述问题尚需厘清，今后仍需开展更为深入的研究以规范LOH的临床管理。
