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1、2022结直肠癌的综合治疗(全文)摘要目前，外科手术仍然是结直肠癌患者的主要治疗手段。随着肿瘤外科手术的发展，腹腔镜和经肛全直肠系膜切除等微创技术和侧方淋巴结清扫、联合脏器切除等个体化手术技术的进步，传统手术相关病死率降低。新辅助治疗可降低局部复发和远处转移，改善患者生存。辅助治疗的优化，缩短了治疗周期，降低治疗风险及减少不良反应。新辅助免疫治疗成为错配修复缺陷/微卫星高度不稳定型结直肠癌治疗新标准,但对大部分无错配修复缺陷/微卫星稳定型结直肠癌表现不佳还需突破结直肠癌基因表型的限制。笔者认为：未来研究应筛选出更多能预测治疗反应的生物标志物，研发新的联合治疗方案，使结直肠癌治疗更加个体化和精确
2、化，最终让更多患者获益。结直肠癌是威胁人类健康的常见肿瘤，其发病率在全世界高居第3位，仅次于肺癌和乳腺癌。在过去20多年中，大肠癌发病人数和死亡人数在全世界大多数国家和地区都呈上升趋势。结直肠癌的治疗方法包括手术、化疗、放疗、生物靶向治疗、免疫治疗等，特别强调结直肠癌的综合治疗。这需在多学科协作治疗(multi-disciplinarytreatment,MDT)模式下，采用个体化治疗原则，充分发挥各种治疗手段优势，寻求最大治疗效果。一、手术治疗(一)手术原则对于局部进展期直肠癌患者，手术是重要的治疗方法。全直肠系膜切除术(totalmesorectalexci-sion,TME)和全结肠系膜
3、切除术(completemeso-colicexcision,CME)概念的提出为结直肠癌手术的规范、普及与推广提供了更坚实的理论基础和实践标准。TME目前已经成为直肠癌手术的金标准，并获得广泛应用。TME强调直视下锐性解剖，完整切除盆筋膜脏层包绕的直肠及其周围淋巴结、脂肪和血管。手术过程中不损伤靓前筋膜和脏层筋膜，保证系膜切除的完整性和植物神经的保留。直肠癌TME的理论基础是建立在盆腔脏层和壁层筋膜间有1个外科平面。该平面为直肠癌完整切除设定了切除范围，且直肠癌浸润常局限于该范围内。局部复发率是衡量直肠癌手术效果的重要指标。已有的研究结果显示：规范TME可使低位直肠癌术后局部复发率10%,患
4、者术后生存率80%。为将结肠癌切除术标准化，提高手术质量和疗效,德国HOhenberger等于2009年首次提出CME概念，即在直视下连续锐性分离,将脏层筋膜层从壁层分离，获得被脏层筋膜层完全包被的整个结肠系膜，保证安全暴露并结扎供血动脉起始部。CME联合血管高位结扎可作为最佳肿瘤学清扫技术，尽管这不是一项新技术，但其理论基础是建立在良好胚胎学和解剖学基础、结肠癌淋巴结转移模式及淋巴结获得数量与预后关系上，核心目的是通过标准化手术步骤，最大化清扫肿瘤负载区域淋巴结，通过标准化高质量手术进一步提高结肠癌的手术疗效。其强调手术医师在手术观念和技术的强化，使结肠癌手术标准化。CME清晰定义了结肠癌手
5、术入路的解剖层次和淋巴结清扫范围，降低肿瘤局部复发率，积极推动结肠癌规范化手术进程。腹腔镜辅助结肠癌切除术的安全性和有效性等同于传统开腹手术。因此，2006年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南已明确腹腔镜手术成为结肠癌根治术的标准方案之一。多项直肠癌腹腔镜手术临床研究出现有冲突的研究结果,一直未能被列入NCCN指南推荐的适用治疗方式。直至2012年直肠癌NCCN指南（Vl）才将直肠癌腹腔镜手术列为外科治疗原则，提出腹腔镜手术最好在临床试验中应用，2016年该指南才给出谨慎而客观的推荐，但直肠癌腹腔镜手术的疗效仍亟需RCT证实。（二）经肛全直肠系膜切除术经肛全直肠系膜切除术transanalt
6、otalmeso-rectalexcision,taTME）代表TME技术的革新。大多数医师认为骨盆狭窄、内脏肥大或肿瘤较大的患者适合行taTME。taTME由TME、经肛内镜显微技术、经肛直肠内拖出术、经自然腔道内镜技术和经肛门、微创手术发展创新而成。taTME的优势：（1）在手术开始时直视下完成经肛由远及近游离直肠，方便在狭窄或固定盆腔内行根治性切除术，并能保证远端切缘阴性。（2）与传统腹腔镜或机器人TME相反，经肛技术可经肛门取出标本。经自然腔道取出标本的真正微创手术，可进一步改善患者术后疼痛和降低外科手术部位感染和术后切口疝的风险。已有的研究结果显示：WTME具有与传统开腹和腹腔镜TM
7、E相似的术中并发症和再入院率其具有短期肿瘤学结果优势，且直肠系膜标本质量更高、远端切缘更长和环周切缘阳性率更低，并可提高保肛率。但与开腹和腹腔镜TME比较，taTME有发生罕见并发症（如尿道损伤和膀胱功能障碍）的可能。2018年4月，挪威报道了110例行taTME患者中10例局部复发且WTME术后复发以盆腔和侧壁快速、多灶性生长为特征，与常规手术后复发的典型表现不同。笔者认为：WTME术后肿瘤复发特征可能与术者对该技术的操作不当直接有关。吻合口并发症发生率较高可能也与WTME技术有关。1项英国的RCT通过扩大样本量评估taTME在原发性直肠癌患者中的安全性，其研究结果显示：2年局部复发率为4.
8、8%,2年总生存率和无瘤生存率分别为91.9%和76.6%。此外，taTME联合单孔腹腔镜技术治疗低位直肠癌也显示出不错的短中期结果：在29个月的中位随访时间里，行taTME联合单孔腹腔镜治疗的低位直肠癌患者总生存率和无瘤生存率分别为97.5%和80.5%o但笔者认为：仍需长期随访结果证实taTME肿瘤学安全性。taTME的操作和传统腹腔镜手术不一致,传统手术是自上而下，taTME是由下往上；taTME存在经肛单孔操作。对初学者而言taTME操作困难和需度过学习曲线。因此，需有可供参考的标准方案，且由对微创或经肛内镜手术经验丰富的结直肠外科医师才可施行taTMEo应建立结构化训练和技术标准化机
9、制，以确保恰当、广泛地施行taTMEo笔者认为：尽管taTME安全、可行，但目前仍需更多研究评估其功能学结果、局部复发率和生存率结果。（三）侧方淋巴结清扫侧方淋巴结转移是中低位直肠癌患者的重要转移方式，也是导致术后局部复发的重要原因。目前东西方国家对于侧方淋巴结转移的诊断、临床意义、治疗和预后仍有争议。已有多项研究将CT或MRl检查结果的侧方淋巴结长径10mm作为确诊侧方淋巴结转移的一项重要标准。CT或MRl检查结果示淋巴结边缘毛刺、模糊、不规则）和信号密度（不均质）改变，可预测淋巴结受累及。此外，可根据侧方淋巴结对新辅助放化疗的反应判断其是否转移，以明确施行侧方淋巴结清扫术的指征。多项研究结
10、果显示：新辅助治疗后侧方淋巴结短径仍5mm,是侧方淋巴结清扫术后肿瘤复发的独立危险因素，淋巴结阳性率为47.2%67.7%,总复发率为25.4%47.2%;放疗后侧方淋巴结短径5mm,淋巴结阳性率为0%32.3%,总复发率为20%o因此，对于中低位口、I期直肠癌行TME后，是否施行侧方淋巴结清扫，东西方国家持有不同观点。西方国家研究者多数主张单纯行TME:（1）侧方淋巴结转移率较低。（2）侧方淋巴结转移被认为是“全身转移。（3）新辅助放化疗（neoadjuvantchemoradiotherapy,CRT）可以廓清侧方淋巴结转移（清扫术获益较少1（4）侧方淋巴结清扫术手术时间长、出血量多、术后
11、并发症多等。美国NCCN指南和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南也推荐直肠癌患者单纯行TME而不常规加行侧方淋巴结清扫术，除非侧方淋巴结可疑转移。东方国家尤其是日本对侧方淋巴结清扫术持积极态度，主要基于：（1）侧方淋巴结转移率可达7%14.9%,未行侧方淋巴结清扫术后局部复发可高达27%,如行侧方淋巴结清扫术骨盆内肿瘤复发风险降低50%,五年生存率可提高8%9%。（2）侧方淋巴结转移属于区域淋巴结，可达到手术完整切除。日本大肠癌诊疗规范也推荐中低位n、I期直肠癌（腹膜返折以下）常规行TME联合侧方淋巴结清扫术。1项荟萃分析纳入5502例直肠癌患者，研究结果显示：侧方淋巴结清扫术虽然会增加男性患者
12、泌尿和性功能障碍但不影响患者的5年总生存率、5年无瘤生存率、局部与远处复发率。日本1项RCT（JCoGO212研究，样本量701例）探讨了侧方淋巴结清扫术的短期疗效：行TME联合侧方淋巴结清扫术患者的侧方淋巴结转移率为7%,与单纯行TME患者比较，前者术中出血量大和手术时间长，但两组术后并发症发生率并无明显差异。长期疗效显示：侧方淋巴结清扫术可降低侧盆壁局部复发率，且并不增加性功能和泌尿功能障碍发生率。因此，目前侧方淋巴结转移治疗的有效策略是TME联合放化疗及侧方淋巴结清扫。中国直肠癌侧方淋巴结转移诊疗专家共识（2019版）对于侧方淋巴结的治疗做以下推荐：（1）将侧方淋巴结短径为510mm作为
13、疑诊标准，短径10mm作为确诊标准。（2）未达临床疑诊标准患者，不推荐常规行预防性侧方淋巴结清扫术。（3）对符合临床疑诊标准的中低位直肠癌患者，推荐CRT联合侧方淋巴结清扫。nCRT后淋巴结消失或缩小显著患者，可施行侧方淋巴结清扫术或严密随访策略。（4）对符合临床诊断标准的侧方淋巴结转移患者应常规行nCRT联合侧方淋巴结清扫术。笔者认为：侧方淋巴结转移的诊断与治疗仍是未来研究的热点和难点问题,诊断的不确定性将导致治疗策略的变异性,亟需大样本RCT改进侧方淋巴结诊断和nCRT的选择标准，防止过度治疗和漏诊、漏治。（四）联合脏器切除术手术是结直肠癌的主要治疗方法，但最佳生存获益的手术规模仍存在争议
14、。肿瘤侵犯邻近器官是拓展整体切除术（包括盆腔切除术）的适应证。改善围手术期护理，可更积极开展手术干预，从而提高治愈率。根治性切除术对于结直肠癌获得长期生存至关重要。对于原发性结直肠癌或局部复发癌，10%20%患者会累及邻近器官。联合脏器切除术（multivisceralresection,MVR的整块切除原发肿瘤和邻近受累器官，可达到彻底清除肿瘤的目的。局部进展期结直肠癌行MVR3年无瘤生存率可达到42%70%。然而MVR的决策十分困难:（1）术前很难明确是否需要行MVRo（2）nCRT特别是放疗不能改变手术切除范围。（3）术中确切区分肿瘤受侵犯或炎性粘连常十分困难。（4）MVR将增加手术相关
15、并发症。上述因素导致外科医师对局部进展期结直肠癌行MVR持谨慎态度。美国1项人口学分析结果显示：MVR可以改善患者生存，但大多数进展期结直肠癌患者未行MVRoMVR不适合做RCT,所以许多根治性切除的证据来源于小样本量和回顾性研究。超过TME切除平面的原发性直肠癌（primaryrectalcancerbeyondtotalmesorectalexcision,PRC-bTME）或复发直肠癌，若仅行TME,很难达到根治疗效。因此，2013年超TME协作小组就此问题作以下诊断与治疗共识：（1）病理学活组织检查是理想的诊断方法，但临床实践常难以实现。（2）盆腔MRI检查预测是否需要扩大至TME平面
16、外，以获得病理学RO切除为可切除性原则。（3）需行超TME平面手术时，患者应转诊至MDT。（4）术前准确分期以评估盆腔的可切除性和排除转移性病变。高分辨MRI检查是盆腔最佳影像学检查，多层螺旋增强CT检查可行盆腔外病变分期，是否需行常规PET-CT检查仍需探讨。（5）大多数PRC-bTME和所有复发直肠癌患者，如无禁忌证，应行CRTo（6）应在nCRT后再分期，评估时间为治疗后68周或10-12周。（7）可以选择性探查患者盆腔，以明确可切除性。（8）常行超越直肠系膜平面的个体化盆腔廓清手术。（9）术后应前瞻性记录患者肿瘤学结果和生命质量，包括活动能力、肠道功能、泌尿功能、性功能和术后疼痛等。该
17、共识综合考虑外科手术方法和技术差异,为PRe-bTME和复发直肠癌患者的治疗提供指导。（五）器官保留局部进展期直肠癌基于临床完全缓解的等待观察策略，是近年来关于器官功能保护的热门话题。2004年研究者提出：直肠癌nCRT后采用非手术等待观察策略。笔者认为：通过系统评估、筛选及随访，nCRT后获得临床完全缓解直肠癌患者可以得到安全的监控管理以及取得良好的肿瘤学疗效，且避免立即行TME。已有的研究结果显示：nCRT后获得临床完全缓解行等待观察策略直肠癌患者，可获得与手术治疗相当的预后。受限于上述研究样本量、随访时间、研究类型缺乏对照等原因，等待观察策略的局部复发和远期生存数据，仍需高级别循证医学证
18、据验证。研究者建立了国际等待观察数据库，1009例患者施行nCRT后等待观察策略，其中880例达到临床完全缓解,5年总生存率和无瘤生存率分别为85%和94%。该研究验证了直肠癌等待观察策略的安全性。2021年研究者分析了该数据库中793例患者的随访资料，结果显示：达到临床完全缓解且L3、5年无远处转移患者，未来2年无远处转移的可能性分别为93.8%.97.8%、96.6%o如患者在观察等待策略施行前3年内达到并维持临床完全缓解状态，则可降低其监测强度。尽管直肠癌nCRT后等待观察策略受到较多关注，但应明确根治性手术仍然是目前的标准治疗模式。直肠癌nCRT后治疗方案选择应充分告知患者各方案的相关风险。筛选受益和需求人群、优化nCRT方案、完善精准评估标准和严密随访方案，均需要更加深入研究探讨。(六)转移性结直肠癌肝是结直肠癌远处转移的最主要器官，也是结直肠癌患者死亡的主要原因之一。手术是目前结直肠癌肝转移(colorectallivermetastasis,CRLM)的主要治疗手段。CRLM患者如未切除肝转移病灶生存5年较罕见。CRLM患者完全切除肝转移灶五年生存率50%。
