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1、2023免疫检查点抑制剂用于局部进展期胃癌新辅助治疗研究进展(完整版)摘要免疫检查点抑制剂(ICIS)在胃癌治疗中的应用不断前移，为新辅助治疗带来了新的选择。局部进展期胃癌新辅助免疫治疗效果研究结果显示，新辅助ICIs联合治疗方案展现出较好的效果，可能在现有基础上进一步提升疗效。对于特定人群，免疫治疗联合靶向治疗或新辅助双免治疗可能展现优势。由于免疫相关毒性反应，对ICIs的使用应谨慎,如何筛选免疫治疗的受益人群，挑选最佳治疗方案，仍是面临巨大挑战。期待后续In期临床研究结果能够揭示ICIs在胃癌新辅助治疗中的真正效果，使免疫治疗取得新的突破，进一步改善胃癌病人生存。近年来,免疫检查点抑制剂(
2、immunecheckpointinhibitors,ICIs)在胃癌中的应用研究取得一系列令人鼓舞的结果口-2J9ATTRACTION-02研究结果显示，纳武利尤单抗(nivolumab)在胃癌三线治疗中较化疗显著降低了病人死亡风险3LCheckMate-649研究结果显示,在胃癌一线治疗中，对于程序性细胞死亡配体1(programmeddeathIigandl,PD-L1)联合阳性评分(combinedpositivescore,CPS)5分病人，纳武利尤单抗联合化疗较单纯化疗总体生存更优40KEYNOTE-062研究显示，在微卫星高度不稳定(microsatelliteinstabili
3、ty-high7MSI-H)病人亚组中，与单纯化疗相比，帕博利珠单抗(Pembrolizumab)单药一线应用显著提高了客观缓解率(objectiveresponserate,ORR);对于CPS1分和CPS10分的亚组病人,帕博利珠单抗较化疗有更高的生存获益50国内外多项胃癌新辅助免疫治疗研究结果相继公布，证实了ICIs用于新辅助治疗的有效性和安全性。本文结合国内外文献报道，系统阐述ICIs在局部进展期胃癌新辅助治疗中的现状和未来展望。1ICIs及作用机制几乎所有的肿瘤细胞都具有潜在的免疫原性，可以触发免疫系统识别和清除肿瘤细胞。树突状细胞识别肿瘤特异性抗原和肿瘤相关抗原，通过主要组织相容性
4、复合物(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)将抗原呈递给T淋巴细胞并被细胞毒性T淋巴细胞cytotoxicTlymphocytes,CTLs)识别，通过穿孔素、颗粒酶、FaS配体等直接杀伤肿瘤细胞6-70肿瘤细胞为了逃避免疫攻击，可以通过表达免疫检查点分子，分泌白介素-10(interleukin-10转化生长因子3(transforminggrowthfactor-,TGF-)等多种方式抑制CTLs对肿瘤细胞的杀伤活性。程序性细胞死亡蛋白1(programmeddeathprotein1,PD-1)和PD-L1是重要的免疫检查点分子，肿瘤细胞和基质细胞通过高
5、表达PD-L1,与T细胞上的PD-1结合后,可抑制T细胞活化使杀伤性T细胞转变为耗竭性T细胞，失去对肿瘤细胞的杀伤作用，促进肿瘤逃逸8-9oCTLs相关抗原4(cytotoxicT-lymphocyte-associatedantigen4fCTLA-4)是一种跨膜蛋白，主要在活化的T细胞膜表面表达，CTLA-4与B7分子结合后可向T细胞传递抑制性信号,诱导T细胞耗竭10-11o目前，在胃癌治疗中开展的免疫疗法包括ICIsx嵌合抗原受体T细胞(chimericantigenreceptorT-cellzCAR-T肿瘤疫苗等，其中ICIs的相关临床研究开展最广泛。ICIs主要通过靶向阻断T细胞或
6、肿瘤细胞表面的免疫检查点蛋白或配体，阻断肿瘤逃逸，重新激活宿主免疫系统对肿瘤细胞的杀伤能力，从而抑制肿瘤的进展。2局部进展期胃癌新辅助ICIs联合治疗进展基于既往文献报道ICIs一线治疗胃癌的确切疗效，国内外多个中心陆续开展了多种IeIS联合治疗方案用于胃癌新辅助治疗的相关研究4-5J2-14o20212022年不断有初步研究数据公布。2.1 PD-1抑制剂联合新辅助化疗替雷利珠单抗(tislelizumab)是一种人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体。2022年美国临床肿瘤学会(AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO)年会中，我国学者公布了WUharlUH
7、GlOOl研究数据15o该研究是一项期、单臂试验(NCT04890392),旨在探索替雷利珠单抗联合SOX(替吉奥+奥沙利粕)在局部进展期胃癌或食管胃结合部癌新辅助治疗中的应用。共纳入21例cT34N+M0局部进展期胃癌或食管胃结合部癌病例，主要研究终点为主要病理学缓解(majorpathologyresponsezMPR入组的21例病人均完成新辅助治疗，并施行根治性切除，术后病理学检查结果示，13例(61.9%)病人获得MPR,其中5例(23.8%)达到病理学完全缓解(pathologicalcompleteresponse,pCR),2例(9.5%)疾病进展，疾病控制率(diseaseco
8、ntrolratezDCR)为90.5%,只有1例(4.8%)病人出现IIV级不良反应。显示出替雷利珠单抗联合化疗在胃癌新辅助治疗中的应用潜力，且未增加不良反应发生率。生存数据仍在随访中。信迪利单抗(Sintilimab)是另一种抗PD-1单抗。2018年，信迪利单抗在国内获批复发或难治性霍奇金淋巴瘤的适应证，在胃癌治疗中的应用研究正在进行。2021年发表的2项研究(NCT04341857.NCT04065282)将信迪利单抗分别联合FLOT(氟尿口密咤+奥沙利粕十多西他赛+亚叶酸钙)和XELOX(奥沙利钳+卡培他滨)用于胃癌新辅助治疗,术后pCR率分别为18.8%和23.1%,MPR率为62
9、.5%和53.8%,治疗耐受性良妞16-1702022年ASCO年会中公布了我国开展的期、单臂研究(ChiCTR2100043572)18o该研究探索信迪利单抗联合SOX方案用于局部进展期胃癌或食管胃结合部癌新辅助治疗的效果。共纳入21例病人，所有病例均接受新辅助治疗并行根治性手术。pCR率为33.3%(7/21),MPR率为38.1%(8/21);常见的不良反应为贫血(38.1%淋巴细胞减少(28.6%1中性粒细胞减少(19.0%),IIV级不良反应发生率为9.5%o主要研究终点2年无病生存(diseasefreesurvivalzDFS)仍未达到。期待后续的随机对照临床研究进一步探索信迪利
10、单抗联合化疗在胃癌或食管胃结合部癌新辅助治疗中的效果。卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)是一种人源化高亲和IgG4抗PD-1单抗，既往在食管鳞癌治疗中取得了较好疗效19o2021年ASCo年会公布的NCTO3939962试验中，胃癌或食管胃结合部癌新辅助治疗应用卡瑞利珠单抗联合FOLFOX方案(奥沙利粕+氟尿口密嚏+亚叶酸钙)，术后pCR率为10%,仅1例病人出现免疫治疗相关In级不良反应2002022年ASCO年会中,一项II期单中心、双臂研究ChiCTR2000030610)入组61例cT3-4aNM0胃癌或食管胃结合部癌病人,随机分至新辅助FLOT组、新辅助卡瑞利珠单抗+FLOT组
11、21o两组分别有21例和26例接受手术，RO切除率分别为90.5%(19/21)和100%(26/26),pCR率为4.8%(1/21)和11.5%(3/26)；术后淋巴结阴性率为23.8%(5/21)和46.2%(12/26免疫治疗联合化疗相较于单纯化疗，可获得更高的RO切除率、pCR率、术后淋巴结阴性率，但未报道组间是否存在差异。病人均未出现严重免疫相关不良反应，骨髓抑制耐受性良好。该研究认为卡瑞利珠单抗联合FLOT用于局部进展期胃癌或食管胃结合部癌病人的新辅助治疗显示出良好的疗效，并发症发生率低且毒性可接受。KEYNOTE-585研究是一项In期、多中心临床研究，旨在探索帕博利珠单抗(P
12、embrolizumab)联合化疗对比安慰剂联合化疗在局部进展期胃癌或食管胃结合部癌围手术期应用中的有效性及安全性，目前正在入组中22o同时，另外一项笔者所在中心参与的,探索HLX-10(PD-1抑制剂)联合SOX方案化疗用于PD-L1CPS10分胃癌新辅助治疗的HI期、多中心、随机对照临床研究也正在进行中230其他PD-1抑制剂联合新辅助化疗的研究见表124o2.2 PD-L1抑制剂联合新辅助化疗阿替利珠单披atezolizumab)是一种抗PD-L1的Igd单克隆抗体。2013年，一项I期临床研究首次报道了阿替利珠单抗在胃癌治疗中的有效性25o近年来，PD-L1抑制剂用于胃癌新辅助治疗的研
13、究结果逐步公布。DANTE研究(NCT03421288)是2021年欧洲肿瘤内科学会(EuropeanSocietyforMediCaIOnCology,ESMO)年会中公布的一项双臂、多中心、前瞻性、b期临床试验260共纳入295例cT24N+M0的胃癌或食管胃结合部癌病例，按1：1随机分配至新辅助阿替利珠单抗+FLOT组、新辅助FLOT组，主要研究终点为DFS或无进展生存(PFS1245例接受手术，其中错配修复基因缺陷(mismatchrepairdeficient,dMMR)23例、错配修复基因完整(mismatchrepairproficient,pMMR)222例，阿替利珠单抗+FL
14、OT组、FLOT组中dMMR病例分别为10例和13例。整体PCR率23.7%(58/245),dMMR组和PMMR组PCR率分另!J为47.8%(11/23)和21.2%(47/222对于dMMR病例，阿替利珠单抗+FLOT亚组和FLOT亚组的pCR率分别为60.0%(6/10)和38.5%(5/13X可见,相较于PMMR病例,dMMR病例在新辅助治疗后有更高的病理学缓解率；而对于dMMR亚组，阿替利珠单抗联合化疗有更高的病理学缓解率，但研究未报道组间差异是否有统计学意义。PANDA研究(NCT03448835)是一项期、单臂试验，探索了阿替利珠单抗联合DOC(卡培他滨+奥沙利粕+多西他赛)方
15、案在可切除胃癌或食管胃结合部癌新辅助治疗中的有效性及安全性，其结果发表在2022年ASCO年会270入组20例病人,整体pCR率为45.0%9/20),MPR率为70.0%(14/20);对于15例Lauren分型为肠型的病例，pCR率为60.0%(915)zMPR率为80.0%(12/15)；中位随访时间29个月,DFS为75%(15/20),达到MPR的病例均未出现疾病复发，仅有2例出现IIV级不良反应。该研究中，与历史对照组相比，在新辅助化疗基础上联合阿替利珠单抗可提升病理缓解率，但仍待大样本随机对照研究验证。替雷利珠单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗等国产自主创新药物也逐步应用于胃癌临床治
16、疗。目前的临床研究设计中，在成熟的新辅助化疗方案基础上联合ICIs是审慎稳妥的。从多项已经公布的II期临床研究结果看，无论PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂，联合ICIs均可提高单纯新辅助化疗的病理缓解率，同时保持了良好的治疗耐受。但已有临床研究治疗方案纷繁复杂，如何从众多的方案中进行选择，如何把握新辅助治疗的手术窗口，仍然是ICIS联合新辅助化疗研究探索的方向。2.3 ICIs联合新辅助放化疗Neo-PLANET是一项由我国学者发起的单中心、单臂、II期临床研究(NCTo3631615),其结果发表在2021年ESMO年会28o旨在探索卡瑞利珠单抗联合新辅助同步放化疗(concurrentch
17、emoradiotherapyzcCRT)在局部进展期胃上部腺癌(proximalgastriccancer,PGC)治疗中的有效性及安全性。入组36例cT34N+M0可切除PGC病人，术前序贯接受XELoX、cCRT(卡培他滨，45Gy/25fXELOX,同步进行卡瑞利珠单抗治疗，主要研究终点为pCRo最终33例病人(91.7%)施行手术，全部达到RO切除，pCR率为33.3%(12/36),44.4%(12/36)达到MPR,共77.8%(28/36)的病例术后病理检查淋巴结阴性。病人整体耐受良好，80.6%(29/36)病人出现IIV级不良反应，其中以淋巴细胞减低发生比例最高(75.0%
18、,27/36该研究认为在局部进展期PGC新辅助治疗中，传统放化疗联合ICIs在维持疗效的同时仍可以保证较好的病人耐受，但仍需更高等级研究进一步验证。2021年ASCO年会中发表的SHARED研究(ChiCTRI900024428)纳入了28例胃或食管胃结合部腺癌病人，术前给予信迪利单抗治疗，同期序贯接受诱导化疗(替吉奥+白蛋白结合型紫杉醇)一CCRT(白蛋白结合型紫杉醇，45Gy/25f)一巩固化疗(替吉奥+白蛋白结合型紫杉醇公布数据显示，最终19例病人施行手术，RO切除率为94.7%(18/19),PCR率为42.1%(8/19),MPR率为73.7%(14/19),术后病理检查淋巴结阴性率
19、为42.1%,W/IV级不良反应发生率为39.3%(11/28)29o虽然目前缺乏严谨的大型随机对照研究，并且各胃癌诊疗中心采用的肿瘤退缩分级(tumorregressiongrade,TRG)标准可能存在差异,但仍能从这些研究结果发现一定趋势。相较于联合新辅助化疗，IQs联合cCRT表现出了更高的pCR率和MPR率(表1I放疗后肿瘤表面MHC表达上调，增强了CTLs对肿瘤细胞的识5!J,同时放疗促进多种细胞因子的释放，诱导免疫细胞活化，改变肿瘤免疫特性，从而增强ICIs的敏感性30o放疗与免疫治疗这一协同作用机制可能导致ICIs联合CCRT或化疗临床结果的差异。2.4 新辅助双免治疗纳武利尤
20、单抗(nivolumab)是一种PD-1抑制剂，多项大型I期临床研究已经证实了其在胃癌治疗中的疗效3-4,31L2022年版中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌诊疗指南推荐纳武利尤单抗联合化疗用于一线治疗PD-LlCPS5分的晚期转移性胃癌。依匹木单抗(ipilimumab)是一种靶向CTLA-4的单克隆抗体，阻断CTLA-4可以增强T细胞的活化和增殖，故可与PD-1抑制剂产生协同作用。既往已经批准纳武利尤单抗联合依匹木单抗用于恶性胸膜间皮瘤的治疗中，那么双免治疗能否在胃癌领域获得成功，多项临床研究进行了探索。2021年ESMO年会上发表的纳武利尤单抗联合依匹木单抗队列(checkMate-649
21、)研究的数据显示，相较于单纯化疗双免方案未展现出生存获益，但对于dMMR/MSI-H病人，双免治疗的ORR达70%32遗憾的是，该研究因出现严重不良反应而中止后续入组。法国Neonipiga研究(nct04006262)纳入32例dMMR/MSI-H可切除食管胃结合部腺癌病人，术前给予纳武利尤单抗联合依匹木单抗治疗2例(6.3%病人内镜下提示临床完全缓解J例(3.6%)疾病进展，最终29例(90.7%)施行手术,pCR率达58.6%(17/29),IIV级不良反应发生率为32%;术后中位随访10.9个月，PFS/RFS为93.8%(30例)，双免方案在dMMR/MSI-H病人获得了较高的病理学
22、缓解率33o考虑到新辅助治疗人群本身整体预后较好，对双免治疗的耐受性优于CheckMate-649研究入组的不可切除胃癌病人，因而在NEoNlPIGA研究中未出现因严重不良反应而中止入组的情况。2.5ICIs联合其他方案目前,免疫联合靶向治疗的研究也在进行中。2021年，一项II期研究(NCT03878472)纳入25例cT4abN+M0胃癌病人，术前接受卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+SOX方案治疗，PCR率为16.7%,MPR率为27.8%,RFS为76.5%34o人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER-2)是胃癌重要的治疗靶点之一，I
23、CIs联合抗HER-2治疗也是当前研究热点。2021年,KEYNOTE-811研究公布中期结果，与曲妥珠单抗联合化疗相比，进一步联合帕博利珠单抗(Pembrolizumab)病人ORR显著提高(74.4%vs.51.9%,P0.001)12o该方案于2021年获得美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准，从HER-2阳性不可切除胃癌的后线治疗前移为一线治疗方案，其能否进一步前移仍需探索。同时，由于HER-2阳性病人基数较少，仅约占全部胃癌的15%,故IClS联合抗HER-2方案的新辅助应用研究目前多在进行中，数据待后续公布。2021年ASCO年会上,一项I期临床研究(JaPiCCTl-1838
24、95)纳入31例CTNM分期IID期可切除胃癌病人,接受单药纳武利尤单抗新辅助治疗，MPR率为16.1%(5/31),PCR率为3.2%(1/31)35o该研究中有7例(22.6%)病人术前临床分期为I期,对于此类病人，国内外指南仍然推荐首选手术或内镜下切除，纳武利尤单抗的新辅助应用是否合理有待考证1-31但其结果可为后续研究提供有益参考。尽管目前ICIs新辅助治疗临床研究持续开展，但须注意，多数研究采用RECIST1.1(ResponseEvaluationCriteriainSolidTumorsv1.1)标准评估疗效360而在2009年RECIST1.1标准提出时JCIs在实体瘤治疗中远
25、未普及；同时，由于ICIs治疗后肿瘤可存在假性进展(pseudoprogression)、超进展(hyperprogressive)等特有的缓解模式,故在接受免疫治疗的病例中继续应用RECIST1.1可能会低估其治疗效果37-38o2017年在REeIST1.1基础上推出iRECISRimmuneresponseevaluationcriteriainsolidtumors)标准，提出待证实的疾病进展(unconfirmedprogressivedisease,iUPD)和已证实的疾病进展(confirmedprogressivediseaseziCPD)两个新概念，以界定肿瘤免疫治疗的延迟效
26、应，即按照RECIST1.1标准已经进展的病人在继续接受免疫治疗后出现疾病控制39o此外，国内一项研究对胃癌新辅助ICIs治疗受试者行PET检查，并采用基于18F-脱氧葡萄糖(18F-FDG)摄取变化的实体瘤PET疗效评价标准(PETresponsecriteriainsolidtumors,PERQST)评价肿瘤反应，但研究结果认为需要更长的随访来评估18FDG摄取与病理反应的相关性40O国外也有几项研究认为基于PET的肿瘤反应评价标准可能更适合接受免疫治疗病例的疗效评估41-42o然而，鉴于临床中免疫治疗特殊的缓解模式发生率较低，加之PET较低的普及性及缺乏高水平研究证实，对胃癌新辅助IC
27、Is联合治疗的疗效评估可能仍将以RECIST1.1为主要标准。3 ICIs治疗相关不良事件ICIs在临床应用过程中会产生一系列免疫相关不良事件。其发生机制可能与免疫检查点通路的破坏、免疫微环境的调节相关,即:IClS抑制PD-1/L1或CTLA-4,导致T细胞活性增高，T细胞在攻击肿瘤细胞的同时也可损伤正常组织，细胞因子和体液免疫的异常也可参与免疫相关不良事件的发生43-440ICIs相关毒性可累及所有器官及组织，以甲状腺、肝脏、肺、皮肤、结肠毒性多见,心血管系统和神经系统毒性较罕见。相较于PD-1/L1抑制剂，CTLA-4抑制剂导致的毒性反应发生率更高、发生更早且更加严重，这可能与CTLA-
28、4抑制剂作用于免疫应答的早期阶段有关45-460在一项系统性回顾研究中，CTLA-4抑制剂致死性免疫相关不良事件的发生率达1.08%,而PD-1和PD-L1抑制剂分别为0.36%和0.38%;70%的CTLA-4抑制剂死亡病例由出血性结肠炎导致,而PD-1和PD-L1抑制剂死亡原因多为肺炎（35%肝炎（22%）和神经毒性（15%）47o免疫相关不良事件可在接受治疗后的任何时间发生,但常见于16个月内，其中皮肤毒性和胃肠道反应常最先出现480ICIs在胃癌治疗中从后线不断前移的过程说明其治疗总体安全。从目前期研究结果看，新辅助IClS联合治疗的整体不良反应发生率不高,安全性可控，I期研究正在快速
29、推进中。但须注意，这与能够进行新辅助治疗的病人群体本身基础条件较好相关，而对于一些特殊人群，如病毒性肝炎、自身免疫疾病、高龄病人,仍存在发生非预期IClS相关毒性的风险。一些免疫相关不良事件如甲状腺功能减低或亢进、垂体炎、血小板减低是十分隐匿甚至完全不同于传统化疗不良反应，如果缺乏对毒性的正确认知及适时的监测，可能会造成难以挽回的后果。因此，在临床工作中，应评估病人发生毒性的易感性，进行免疫相关不良事件的病人宣教，审慎地选择ICIs治疗。4 ICIs治疗相关生物标记物从现有在全人群中开展的研究看JCIS对传统化疗方案ORR的提升有限，并非所有病人均可从中获益。探索IClS相关生物标记物，筛选潜
30、在获益人群是一段时间内的研究重点。dMMR/MSI-H是胃癌病人有效的ICIs疗效预测生物标记物49o除CheckMate-649研究外，KEYNOTE-059研究也发现，dMMR/MSI-H胃癌病人应用帕博利珠单抗的ORR显著高于微卫星稳定(microsatellitestable,MSS)病人(57.1%vs.9.0%I500FDA已经批准ICIs用于dMMR/MSI-H实体瘤病人的二或三线治疗。此外，PD-L1CPS评分也可作为ICIs应用标记物之一，CPS评分与ICIs的疗效相关。CheCkMate-649研究发现在PD-LlCPS评分5分的病人队列中，纳武利尤单抗联合化疗相较于单纯化
31、疗，显著改善病人的总体生存(overallSUrViVaI,OS)(14.4个月vs.11.1个月fP0.0001)40KEYNOTE-061研究中不同PD-L1水平亚组分析显示，CPS评分10分的病人接受帕博利珠单抗治疗较化疗有更长的生存优势51o肿瘤突变负荷(tumormutationalburden,TMB)也被认为与ICIS的疗效相关，KEYNOTE-061和NCTo2915432研究中的胃癌亚组分析结果均显示，高TMB病人接受ICIs治疗的ORR及OS均明显优于低TMB者52o除上述生物标记物外，EB病毒(Epstein-Barrvirus,EBV幽门螺旋杆菌(Helicobacte
32、rpylori基因拷贝数变化(copynumberalterations,CNA)均被认为与ICIs治疗相关，但仍需研究验证53-55o5 展望免疫治疗在胃癌领域取得了突破性进展，逐渐成为重要的治疗手段之一，ICIs为胃癌新辅助治疗带来了新的选择。已有局部进展期胃癌新辅助免疫治疗研究显示，新辅助ICIs联合治疗展现出较好的治疗效果，可能在现有基础上进一步提升疗效。另外，随着抗HER-2药物的不断涌现，以及多项ICIs联合抗HER-2治疗研究结果的公布，IQs联合靶向治疗方案有望在HER-2阳性胃癌病人新辅助治疗中取得新的突破。出于安全性及卫生经济学方面考量双免方案在整体胃癌新辅助治疗中的应用仍
33、待验证，但对于dMMRMSl-H胃癌病人可能展现出优势。目前，多数ICIs临床研究仍在全人群中开展，一方面是为了保证入组样本数量，另一方面也体现出ICIs相关生物标记物仍需探索，潜在获益人群仍需进一步界定。在后续研究中，如何筛选免疫治疗的受益人群，在众多的治疗方案中寻找最佳的组合方式，不论对于研究的设计者还是践行方案的临床医生，都是一项巨大挑战。尽管胃癌新辅助免疫治疗取得了一些令人欣喜的结果，但在临床中仍然面临出现严重免疫治疗相关毒性的可能，故对IClS的使用应谨慎。期待后续In期临床研究结果能够证明ICIs在胃癌新辅助治疗中的真正效果，使免疫治疗在胃癌中取得新的突破，进一步改善胃癌病人生存。
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