《2023抗苗勒管激素在儿童及青少年性发育异常疾病诊断中的应用进展（全文）.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2023抗苗勒管激素在儿童及青少年性发育异常疾病诊断中的应用进展（全文）.docx（8页珍藏版）》请在课桌文档上搜索。
1、2023抗苗勒管激素在儿童及青少年性发育异常疾病诊断中的应用进展（全文）摘要抗苗勒管激素是转化生长因子B超家族成员，其测定目前在临床上主要用于评估成年女性卵巢储备功能及预测绝经等领域。抗苗勒管激素在儿童及青少年时期生理变异小、两性差别明显，是评价睾丸及卵巢功能的可靠指标。近年来的研究发现，抗苗勒管激素的测定有助于判别睾丸组织的存在，评估睾丸支持细胞功能，对于性发育异常疾病，特别是隐睾、无睾、副中肾管永存综合征的诊断、TUrner综合征卵巢功能的评估以及体质性青春期发育延迟的辅助诊断具有重要的临床意义。【关键词】抗苗勒管激素；性发育异常疾病；卵巢储备本质性青春期发育延迟*.刖百性发育异常疾病（d
2、isordersofsexdevelopment,DSD）是指染色体、性腺及内外生殖器不完全相符的一类疾病，临床表型多变，诊断面临较大挑战。DSD表型繁多、病因复杂，对临床诊疗团队的要求较高；通常需要完善染色体核型及Y染色体性别决定区（sex-determingregionofYchromosome,SRY）基因检测，血清基础性激素、肾上腺功能以及多种激发试验、超声（性腺、盆腔、腹股沟）甚至外科腹腔镜探查来明确诊断1o抗苗勒管激素（anti-Mullerianhormone,AMH）目前在临床上广泛应用于女性卵巢储备功能评估、绝经预测、辅助生殖时机决策等领域。由于青春期前的儿童体内的AMH主要
3、来源于睾丸临床可通过检测AMH来明确是否存在睾丸组织；评估睾丸支持（Sertoli）细胞功能,对于DSD诊断，特别是隐睾、无睾、副中肾管永存综合征的鉴别具有十分重要的临床意义。本文就AMH在儿童及青少年性发育异常疾病诊断中的应用进行综述。1、AMH的结构及表达调控AMH属于转化生长因子超家族,是由两个相对分子质量为70103的单体通过二硫键连接形成的同源糖蛋白二聚体。人AMH编码基因位于19p13.3,长度约为2.8kb,包含5个外显子，AMH基因的产物是AMH蛋白前体，可水解成可变区N端与成熟区C端，其中第五号外显子的3端编码活性C端,C端作为活性作用端与受体结合。目前已发现两类AMH受体（
4、AMHreceptor,AMHR）:AMH受体I（AMHRI）和AMH受体II（AMHR口），AMH通过与AMHRII结合后与AMHR工形成AMH复合物二聚体，使AMHRl酪氨酸磷酸化，促进Smad蛋白复合体进入细胞核参与基因转录2o胎儿发育早期，Sertoli细胞中AMH主要受到SRY盒转录因子9(SOX9).类固醇生成因子-I(SF1)、GATA结合蛋白4(GATA4)和WTl等转录因子调控3o此后卵泡刺激素(folliclestimulatinghormone,FSH吸睾酮是AMH的主要调控因子。动物实验发现,FSH-鼠血清AMH水平、睾丸容积及Sertoli细胞数量降低,给予FSH或转
5、染FSH质粒后可恢复正常。进一步研究发现,FSH主要是通过非经典的环磷酸腺司cAMP)通路激活AMH转录4o现有研究认为,睾酮是AMH的主要负性调控因子。早在1993年就有研究者观察到，男孩进入青春期后，随着睾酮水平上升，AMH迅速下降。性早熟患者AMH水平降低,雄激素不敏感综合征患者AMH水平升高，睾酮水平与AMH呈负相关3o动物实验也发现，Sertoli细胞特异性雄激素受体基因敲除小鼠的睾酮水平降低，同时，Sertoli细胞中AMH的mRNA及蛋白表达量均上升50雄激素调节AMH基因表达的分子机制目前尚未完全阐明。既往认为AMH启动子区无雄激素结合位点，因此雄激素可能是通过负性调节核因子-
6、kB(NF-kB)间接抑制AMH表达3o然而最新研究利用定点突变和染色质免疫沉淀技术在小鼠青春期前支持(SMAT1)细胞中观察到雄激素对AMH启动子的转录活性有直接的负性调节作用，机制可能是由于雄激素受体配体复合物与SF1的蛋白质相互作用，或是影响SF1与AMH启动子结合6Jo2AMH的来源及生物学效应男性生殖器的分化主要受到睾酮及AMH的共同调节。睾酮主要由睾丸间质（Leydig）细胞分泌，作用是促进中肾管分化为输精管、附睾和精囊及外生殖器男性化。男性胎儿的AMH来源于睾丸未成熟支持细胞,作用是促进副中肾管蜕化。出生时男婴的AMH约为女婴的50倍，生后AMH短暂降低,1个月起逐渐升高，2岁时
7、达峰，随后在整个儿童期维持高水平。青春期随着睾酮合成增加，男孩体内AMH迅速降低，成年后维持在极低水平2-3Jo女性AMH主要由卵巢原始卵泡与小窦卵泡的颗粒细胞分泌，由于女性胎儿胚胎第25周才开始分泌AMH,因此副中肾管得以保留并进一步发育为输卵管、子宫及阴道上段。女性出生时血清内几乎检测不到AMH,儿童期维持较低水平。女孩青春期前AMH水平缓慢增加，青春期晚期达峰,并在整个育龄期维持高水平。此后，随女性年龄增大AMH逐渐下降，绝经后血清AMH无法检出2-3o在育龄期女性中,AMH对成熟卵泡的选择有重要作用，AMH通过旁分泌作用抑制始基卵泡募集，降低窦前卵泡对FSH的敏感性，抑制小窦卵泡的FS
8、H依赖性生长，防止过多的卵泡消耗。3血清AMH检测在儿童及青少年性发育异常疾病诊断中的作用3.1 青春期前性发育异常疾病在儿童期，AMH可以作为反映Sertoli细胞功能的良好指标。女性表型患儿中，如血清AMH水平明显超过同龄女童范围，提示体内存在睾丸组织7o体检未触及性腺的男性表型性发育异常患儿中，如血清AMH水平处于同龄男童范围内，提示存在双侧隐睾2-3;如血清AMH及抑制素B均明显降低,则提示体内无睾丸组织2-3OLee等8报道，对于男性表型且未触及性腺的新生儿而言，AMH降低对无睾丸的诊断灵敏性和特异性分别高达92%和98%o当AMH明显降低,而抑制素B及睾酮正常时，提示AMH基因突变
9、导致的副中肾管永存综合征2-3z9;如AMH水平处于男性儿童参考值范围高限或升高时，提示完全性雄激素不敏感综合征10L对于外生殖器模糊，而染色体性别为46zXY的患儿而言，AMH水平正常，而睾酮水平降低时，提示雄激素合成障碍性疾病,常见于一些罕见的先天性肾上腺皮质增生症类型如胆固醇侧链裂解酶缺乏(P450sccX3B-羟类固醇脱氢酶缺乏(3-HSD)等2-3,1103.2 青春期性发育异常疾病Turner综合征(TUrnersyndrome,TS)又称先天性卵巢发育不全综合征，是女性最常见的染色体疾病，其病因是细胞减数分裂或有丝分裂时全部或者部分体细胞中的一条X染色体完全或者部分缺失。TS患者
10、卵巢组织被条索状纤维组织所取代，雌激素分泌不足导致第二性征不发育和原发性闭经。现有研究表明30%的TS患者可有自发性青春期发育,10%20%可出现自发性月经初潮，而仅有2%8%的TS患者可以自然受孕。如何正确对TS患儿进行卵巢功能评价以及生育能力保护是目前TS诊治中的临床难题12-13oTS儿童的促性腺激素水平与正常儿童相似,均处于被抑制状态，因此促性腺激素并不是反映TS患儿卵巢储备功能的理想指标。与促性腺激素不同，AMH与卵巢窦状卵泡数量显著相关，其血清含量变化早于卵巢功能评价传统指标FSH,因此可能是评价TS卵巢功能的良好依据。有报道指出，出现自发性性发育的TS患儿AMH水平高于使用激素替
11、代治疗诱导性发育者。AMH水平低于正常值2个标准差或低于检测值下限的TS患儿通常不会出现自发性青春期发育，预示其后续可能发生早发性卵巢功能不全140另外有研究报道，核型为45,X/46,XX的TS患儿中，77.3%可检出AMH（中位数为2.26ng/ml而核型为45,X的TS患儿中AMH仅有10.3%可检出AMH（中位数为0.53ng/mlI15o因此，对于有残存卵巢功能的TS患者，动态监测AMH水平对指导最佳生育时机，制定生育力保护策略有一定指导意义。青春期发育是一个连续动态变化的过程，通常情况下，女孩8岁以后，男孩9岁以后出现青春期发育。尽管具体调控机制尚未完全阐明，目前认为营养、遗传及环
12、境因素共同决定了青春期发育启动时间16o青春期发育延迟通常是指超过平均发育年龄2.02.5个标准差(SD)仍无青春期发育表现(临床实践中通常定义为男性14岁未出现睾丸增大,女孩13岁未出现乳房发育)或启动青春期发育后发育停滞。大约2%的青少年会出现青春期延迟17,其主要原因包括体质性青春期发育延迟(constitutionaldelayofgrowthandpuberty,CDGP),原发和继发性性腺功能减退。CDGP是一种良性自限性疾病，也是最常见的导致青春期延迟的原因。目前普遍认为,男性骨龄12岁或生理年龄18岁，尚无第二性征出现和睾丸体积增大，睾酮水平3.47nmol/L,促性腺激素包括
13、FSH和黄体生成素(IUteiniZinghormone,LH)水平低或正常;女性生理年龄14岁尚无第二性征发育和月经来潮，雌二醇(estradiol,E2)水平低且促性腺激素水平低或正常；且无明确病因者，可以拟诊CDGP16o对于青春发育期出现性腺功能不全的患儿，早期准确区分CDGP和低促性腺性性腺功能减退(congenitalKypogonadotropichypogonadism,CHH),对于减轻患儿及家长的心理压力有着重要意义。由于缺乏有效的检查手段，如何准确区分CDGP和CHH仍是目前临床面临的巨大挑战。正常情况下，胎儿下丘脑-垂体-性腺(hypothalamic-pituitar
14、y-gonad,HPG)轴在妊娠中期开始发挥作用，妊娠后期由于胎盘雌激素的抑制作用，HPG轴活性下降。出生后由于胎盘激素迅速下降，下丘脑-垂体-性腺轴短暂激活被称为迷你青春期。男女两性FSH和LH均在生后1周左右激增，生后13个月达到峰值，在促性腺激素作用下男孩的睾丸容积增大，女孩子宫和乳房增大18o而CHH患儿由于HPG受损，早期Sertoli细胞及精原细胞增生受损18o因此,理论上推测血清Sertoli细胞标志物，如AMH,对于区分CDGP和CHH应具有一定价值。Rohayem等19在94例青春期延迟患儿的随访中发现，青春期前的CDGP患儿Sertoli细胞标志物抑制素B(inhibinB
15、,INHB)及AMH水平显著较CHH患儿高。以INHB28.5pg/ml作为CDGP诊断切点，灵敏性为95%,特异性为75%;联合AMH20ng/ml,诊断特异性可达到83%。INHB对于CHH的诊断价值在睾丸容积3ml的患儿最突出20o因此，结合患者的睾丸容积、联合AMH及INHB的测定对鉴别CDGP及CHH具有一定的临床指导意义。4结语与展望于AMH在儿童及青少年时期生理变异小、两性差别明显，是评价睾丸及卵巢功能的可靠指标，有望成为此时期性腺疾病诊断及鉴别诊断的有力武器。AMH在儿童及青少年性发育异常疾病中的具体诊断价值包括：(1)明确是否存在睾丸组织。(2)评估Sertoli细胞功能。(3)鉴别睾丸发育异常疾病及睾酮合成/作用障碍疾病。(4)辅助诊断副中肾管永存综合征。(5)TUmer综合征患者卵巢功能评估。(6)辅助鉴别诊断CHHo由于儿童及青少年性分化、发育过程复杂，其中任何阶段的异常均可能导致性分化发育以及成熟的异常或停滞。随着对AMH在疾病诊断评估中的临床价值的深入研究，作为与儿童性发育密切相关的标志物，AMH在儿童及青少年性发育异常疾病的诊断中将具有广泛的应用前景。
