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1、2023结核病患者肝功能异常的鉴别诊断(全文)摘要肝功能异常是结核病患者抗结核治疗过程中常见的药品不良反应。由于各型肝炎病毒、药物或毒物中毒、自身免疫性疾病、酒精性5干病、非酒精性脂肪性5干病、胆汁淤积等因素均可引起肝功能指标异常,肝功能异常的病因诊断有时会比较困难,往往需结合病史、生化、病原学、影像学,甚至肝脏穿刺活检病理学等检查方能明确诊断。临床上,结核病患者如出现肝功能异常,需快速、科学进行病因甄别并及时处理,对保障抗结核治疗的顺利进行并改善预后有重要作用。关键词：结核;肝功能不全;药物性肝损伤;诊断,鉴别我国是结核病(tubercul。SiS)高负担国家,抗结核治疗是治愈结核病的根本方
2、法。在抗结核治疗过程中,患者可能发生多种不良反应,其中抗结核药物诱发的药物性肝损伤(antituberculosisdrug-inducedliverinjury,ATB-DILI)可导致治疗中断、疗程延长及医疗费用增加,严重者可能会因不规则用药而诱发耐药,对抗结核治疗的顺利进行和预后产生较大的影响是抗结核治疗过程中不容忽视的问题。一项针对我国人群的大规模的药物性肝损伤(DlLI)流行病学调查显示,我国引起肝损伤的最主要药物是抗结核药物,约占21.99%o而结核病患者可能同时合并其他肝脏基础疾病或使用其他可能对肝功能指标有影响的药物,一项对1501例初治住院结核病患者回顾性研究发现,抗结核药物
3、诱发的肝功能损伤占48.3%,非抗结核药物诱发的肝功能损伤占36.9%,基础肝病诱发的肝功能损伤占3.1%,不明原因诱发的肝功能损伤占11.7%。导致DILI前3位的药物是抗结核药物(72.8%)、中草药(15.3%)和抗菌药物(5.1%)。由于引起肝功能异常的原因复杂,肝损伤的病因诊断有时较为困难,因此在临床实践中往往需结合病史、生化指标、病原学、影像学检查甚至肝脏活检组织病理学检查等方能明确诊断。因此,临床上,在结核病患者抗结核治疗中如出现肝功能指标异常,需全面考虑,进行甄别,明确病因,及时处理,实施安全、有效的抗结核治疗,取得治疗的成功。一、抗结核药物引起的肝功能损伤抗结核药物引起的DI
4、LI的发生率各国报道不一,可能与种族、社会经济状况、研究设计、研究对象、诊断标准、病毒性肝炎的流行情况等因素有关。我国ATB-DILI发生率约为9.5%10.6%oATB-DILI主要与药物代谢异常、线粒体损伤、免疫损伤及遗传因素有关。DlLI通常包括直接损伤及对药物的特异质反应。大多数DILI为不可预测的特异质反应,无明显药物-剂量关系。ATB-DILI的临床表现各异且无特异性,可表现为无症状性肝酶增高,也可出现肝炎样表现,食欲下降、恶心、呕吐、腹胀等不适,多发生在抗结核治疗1周至3个月内,高峰期出现在12周或2个月以内,且绝大多数ATB-DILI会在停用抗结核药物后2周内恢复正常。研究表明
5、,抗结核治疗第12周出现ATB-DILI约占总发病率的71.4%oATB-DIU严重者会发展为肝功能衰竭而危及生命,我国一项大规模回顾性研究显示,在25927例DILI患者中,有280例(1.08%)进展为肝功能衰竭。因此,结核病患者在抗结核治疗早期尤其应注意监测肝功能指标变化。有研究统计,当结核病患者发生ATB-DILI时,约69.81%的结核病患者需改变治疗方案,50.94%的患者中断抗结核治疗,最终治疗失败风险是未发生DlLl患者的9.25倍。因此,早期发现并及时处理DILI对保证患者安全、有效抗结核治疗有至关重要的作用。目前尚缺乏特异性诊断DILI的生物标志物,且发生DILI潜伏期个体
6、差异较大,临床表现与用药的关系常不明确,可表现为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、肝血管损伤型及混合型,诊断需要根据用药史、血清学改变的时序特征、生化指标的异常情况及其他肝脏基础病的影响等综合判断,甚至必要时需肝脏穿刺活检方可明确。二、非抗结核药物引起的肝功能损伤肝功能损伤的病因多种多样,可由各型肝炎病毒、药物或毒物中毒、自身免疫性疾病、酒精性肝病、非酒精性脂肪，的干病、胆汁淤积等因素引起。在抗结核治疗过程中出现肝损伤,需要全面考虑才非查其他非抗结核药物引起肝功能损伤的可能性,以期及早明确诊断,给予正确治疗,保障抗结核治疗的顺利进行。(一)非抗结核药物引起的DILI随着药物种类的增加,新药的不断涌现及
7、各类药物的应用增加,DILI的发病率明显增高。结核病患者,尤其是老年结核病患者往往合并多种基础疾病,长期口服多种药物,其中不乏对肝功能有损伤的药物。文献显示,非抗结核药物诱发的肝功能损伤约占结核病患者抗结核治疗中出现肝损伤的36.9%,且有统计,在药物性肝衰竭的病因中,前3位西药为:抗结核药物(29.5%)、非苗体抗炎药物(18.0%)、抗结核药物以外的抗感染药物(14.7%)。另外,中药、肿瘤化疗药物等也是引起DlLl的常见非抗结核药物。因此,结核病患者治疗中出现肝功能损伤一定注意排查有无同时服用其他可能引起肝损伤的药物,从服药时间、出现肝损伤的时间节点等综合判断可能的引起DIU的药物,从安
8、全性考虑,在抗结核治疗期间尽量减少服用其他药物，必要时以对肝损伤较小的药物替代,并密切监测肝功能指标变化。(二)各型病毒性肝炎有基础肝病的患者易发生结核病,并且增加抗结核治疗过程中发生DlLI的风险。据估计,我国一般人群慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者约7000万,慢性乙型病毒性肝炎患者约2000万3000万例,我国一般人群慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染者约560万。有数据统计,20162019年乙型病毒性肝炎患者总体数量呈现逐年下降趋势。HBV感染对ATB-DILI的影响尚存在争议,有研究显示,结核病合并乙型病毒性肝炎患者,临床发生DILI的概率较高。肺结核合并HBV携带者在抗结核治疗中应用
9、恩替卡韦抗病毒治疗能降低肝损伤发生率,同时改善ALT、TBIL等肝功能指标才是高临床治疗效果。结核病合并基础肝病患者在抗结核治疗过程中出现肝功能指标异常时有时很难区分是原有肝病复发、活动,还是由药物引起的损伤。Kim等研究发现,HCV感染或HCV/HBV共感染、老年人及基础肝功能异常是ATB-DILI的独立危险因素,且有研究证实,19%的结核病合并HCV感染患者治疗中会出现轻中度肝损伤,且ATB-DILI发展速度更快。临床中经常有结核病合并各型病毒性肝炎患者,部分住院结核病患者抗结核治疗前既有明确基础肝病所致的肝功能异常,提示这部分患者已有肝脏炎症活动。如果患者已发生乙型病毒性肝炎或丙型病毒性
10、肝炎,甚至肝硬化和肝细胞癌时,为其制定抗结核治疗方案不仅需要充分评估DILI的风险,还需考虑肝炎病毒激活的风险。故对结核病患者需要常规筛查病毒性肝炎并了解病毒载量,依据患者肝功能选择合适的抗结核方案。在抗结核治疗前筛查肝炎病毒表面标记物对于降低DIU的发生率亦非常重要。另外,在引起肝损伤的病毒感染中,除肝炎病毒外,人类疱疹病毒(EB)及巨细胞病毒（CMV）感染也可引起肝功能损伤,在排查感染因素时,需注意完善相关检查。（三）自身免疫性肝病随着乙肝疫苗全面接种,血液制品管理规范化及抗病毒药物的发展,我国乙型病毒性肝炎及HCV感染患者已有所减少,自身免疫性肝病成为了肝病领域突出问题之一。自身免疫性肝
11、病是一组由异常自身免疫介导的肝胆炎症性损伤,主要包括自身免疫，的干炎、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、IgG4相关硬化性胆管炎等,发病机制尚不完全清楚。有数据显示,自身免疫性肝病是肝功能异常的前5位因素之一,合并自身免疫性肝病患者肝功能异常对于结核病患者治疗中出现的DILI的诊疗均会产生干扰。自身免疫性肝病好发于5059岁女性腑床表现多样,可有血清氨基转移酶升高、高免疫球蛋白G（Ig血症、血清自身抗体阳性、肝脏组织学存在中重度界面性肝炎等,常合并肝外免疫损伤,如不规范治疗会发展至肝硬化或肝功能衰竭。因此,如能在疾病早期予以早期识别和规范治疗,可显著延缓疾病进展,改善
12、预后。因此,结核病患者出现肝功能指标异常时需注意排查自身免疫性肝病导致的肝损伤。（四）酒精性肝病、脂肪代谢性肝病随着饮食结构及生活方式的改变,肝损伤病因谱逐渐发生变化,非感染性肝病,如酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病及遗传代谢性肝病导致的肝损伤比例增多。酒精性肝病患者是我国常见的肝脏疾病之一,可表现为脂肪肝、酒精性肝炎、肝纤维化及肝硬化,过量饮酒会增加肝损伤风险,饮酒量越大,发生DILI的风险越高,发生频率可增高24倍。因此,结核病患者抗结核治疗前及抗结核治疗中需关注患者既往饮酒情况,抗结核治疗前需判断有无酒精性肝病的存在。非酒精性脂肪肝是无明显饮酒史及既往肝病史的临床代谢综合征。近年来,其发病
13、率逐年上升,且患病人群逐渐年轻化。非酒精性脂肪肝患者肝细胞脂肪变性,造成肝脏功能异常,在疾病前期缺乏典型临床症状,及时、有效的诊断及早期干预是避免患者发展为肝硬化、肝癌等的关键所在,在临床中应当采取积极措施及时干预治疗。肝功能及氧化应激水平联合检测可以有效提高诊断非酒精性脂肪肝的敏感性和特异性。因此,结核病患者出现肝功能损伤时注意排查酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病等肝病,早期诊断及早期干预。（五）胆道疾病胆源性肝损伤（biliaryliverinjury,BLD十分常见病毒性肝炎、DILI.酒精性肝病、原发性胆汁性肝硬化及其他类型BLl等均可引起获得性胆汁淤积。胆汁淤积标志物碱性磷酸酶(ALP
14、)、谷氨酰转移酶(GGT)升高作为早期最具特征性的血清学表现,是诊断肝内胆汁淤积的重要指标。血清ALP明显升高在排除生理情况及骨骼疾病、肿瘤后,主要提示肝内、外胆汁淤积相关疾病。血清GGT升高常早于其他血清酶,且持续时间长、敏感度高,用于辅助诊断胆汁淤积性肝病及多种类型的肝损伤,如急慢性病毒性肝炎、药物性肝炎、肝硬化、酒精性肝炎等。多种致病因素可引起血清胆红素水平升高,在临床上出现黄疸症状。临床上,结核病患者抗结核治疗中出现ALP、GGT、总胆红素等指标升高,需进一步排除抗结核药物因素以外的其他可能引起胆汁淤积的相关疾病,给予临床早期干预。(六)全身炎症反应所致肝损伤药物超敏反应综合征(又称伴
15、有嗜酸性粒细胞增多及全身症状的药物反应,DRESS综合征)与成人Still病、嗜血细胞综合征为3种常见的免疫介导的全身炎症反应性疾病,均可引起不同程度的肝细胞损伤。全身炎症反应所致的急性肝功能损伤,进展决病情急,临床需精准鉴别感染与非感染所致肝损伤,更需要尽早甄别与诊断,以便及时使用激素或其他免疫抑制剂,避免肝细胞进一步损伤,提高患者生存率。DRESS综合征是严重的、由药物诱发的多系统免疫损伤,一方面与药物代谢酶缺陷有关,另一方面,缓慢的N-乙酰化表型(NAT2)也是DRESS综合征发生的危险因素。另外,其他全身免疫系统疾病如肌炎、皮肌炎等也可出现肝酶指标的升高,因免疫系统疾病往往为多系统受损
16、,可同时有皮疹、肌无力、血肌红蛋白升高,以及肌酸磷酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)等指标升高,肌炎特异性抗体及相关抗体阳性可协助诊断,因此,在结核病患者治疗中出现皮疹及肝酶指标升高,除考虑可能为抗结核药物所致以外,需同时注意患者有无典型皮疹、肌无力及其他肌酶指标、免疫学指标的异常等,结合患者症状、体征、相关实验室检查做出正确判断。(七)心源性肝损伤因为天门冬氨酸氨基转移酶(AST)除分布于肝细胞外，也分布于心肌细胞内,因此心源性疾病也可出现肝酶指标的升高。如在严重急性心脏疾患或心源性休克时,肝脏的循环灌流发生急性改变,肝脏等内脏器官血流量减少,可引起肝细胞受损。当心功能衰竭出现体循环瘀血时
17、,右心房压力增高,肝静脉瘀血导致肝细胞缺氧,可使肝细胞萎缩或坏死出现肝功能损伤。另外,当心排血量减少时,可导致肝脏动脉供血减少,肝细胞可发生缺血缺氧性坏死,也可造成肝酶升高。心源性肝损伤肝酶升高的特点与其他类型肝功能损伤的不同之处在于,其转氨酶可在短期内迅速升高,通常以AST和丙氨酸氨基转移酶(ALT)的骤然升高为特点,且绝大多数可表现为AST明显高于ALT,随着心脏基础疾病的好转,血清ALT、AST可迅速恢复正常,有骤升骤降的特点。心源性肝损伤在临床上虽无特异性表现,但通过基础疾病的症状、体征及肝酶上升的时间、速度、幅度及肝功能恢复速度等特点,不难判断,如患者肝酶的升高以AST升高为主,结合
18、心脏基础疾病、症状、体征及其他心肌酶如CK、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、LDH及心功能指标脑钠肽(BNP)等的检测可协助诊断。因此,结核病患者如出现AST明显升高,需注意其他肌酶,如CKsCK-MB.BNP等指标的变化,需要注意排除有无心源性肝损伤可能。三、其他与肝损伤相关的因素(一)年龄DILI的发生不完全决定于药物,也决定于宿主对药物的易感性。易感因素中首先是年龄,固有型常见于老年人,可能与老年人因患有多种疾病,服用多种药物有关,与年龄相关的线粒体功能下降也可能损害细胞代谢和组织再生的能量供应。特异质型肝损伤,常见于年轻人。肝损伤的类型也随年龄的不同而不同,年轻患者更容易出现肝细胞损伤,
19、老年患者以胆汁淤积/混合损伤较为多见。（二）性别男女在青春期、更年期激素水平不同,以及妊娠等激素水平的变化等,都会影响药物代谢。由于葡萄糖醛酸化率较高,男性对乙酰氨基酚的清除率高于女性,所以女性服用乙酰氨基酚抗体产生更多,促炎性肝细胞因子水平更高,肝功能损伤会更严重。DlLl患者的临床分析中,在给定损伤模式下,女性的细胞凋亡频率增加,所以女性DILl患者急性肝衰竭或需要肝移植的风险更高,表明药物引起的细胞毒理学反应中存在性别偏好。（三）民族与基因差异对肝损伤的影响患者民族是发生肝功能损伤的独立危险因素之一,汉族和藏族人群间的肝损伤发生率差异有统计学意义。中国不同民族居住的环境各不相同,生活习惯
20、差异较大,药物的种类和用药习惯也不同,发生DILI的药物、临床表现也有很大差异。潜在的民族相关基因变异可增强炎症或适应性免疫反应。民族的差异根本在于HLA基因的不同。除此之外,肝脏的药物代谢酶和转运体的基因表达在个体间也存在显著差异,药物代谢酶和转运体的多态性被认为是个体DILI风险的关键因素之一。（四）肠肝轴对肝损伤的影响药物及其代谢产物可以损伤肠黏膜,由于受损的肠黏膜屏障发生改变,可增加肠道通透性,使肠道内的毒素流向肝脏,进而激活枯否细胞和肝脏中促炎细胞因子、花生四烯酸代谢物和活性氧的产生,与药物一起共同引起肝损伤。（五）营养不良对肝损伤的影响血清白蛋白在调节激素及药物代谢方面具有重要作用
21、,营养不良患者血清白蛋白降低,药物与白蛋白结合减少,游离药物浓度增加,导致出现DlLI概率增加。同时营养不良患者谷胱甘肽含量减少,出现DILI风险更高。因此,结核病患者治疗中注意增加营养补充,对减少DILl患者的发生也有积极的作用。四、小结虽然抗结核药物常引起肝功能损伤,临床上,结核病患者出现肝功能异常时需要全面考虑才非查其他可能的肝损伤原因,避免盲目停用抗结核药物治疗。各型病毒性肝炎、非感染性肝病,如酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病及自身免疫性疾病等引起的肝损伤在临床上也不少见,需要注意排查。随着对DILI发病机制等研究的深入、HLA等基因多态性研究,ATB-DILI的诊断正从经验性诊断向精准诊断迈进,结核病患者一旦出现肝功能指标异常,需快速、科学判断可能的病因及严重程度,及时针对病因给予合理干预措施,对抗结核治疗的顺利进行并改善预后有重要作用。
