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1、2023脂肪源性肿瘤（完整版）脂肪源性M瘤是最常见的间叶性肿瘤之一，构成了一个在临床上、生物学上和病理学上多样化的群体。其广泛的组织学谱系和常见的形态学重叠使得分类和诊断具有挑战性，由于形态学的重叠使得肿瘤之间在预后和治疗上存在很大的差异，因此准确的分类至关重要。分子遗传学的不断进步极大地加深了我们对这些肿瘤的理解，分类也在不断演进。该综述总结了良性和恶，的旨肪源性肿瘤的新进展，并讨论了新的实体和遗传学发现,更新了临床和形态学谱系，并探讨了免疫组化和分子标记物在鉴别诊断中的应用。脂肪源性肿瘤是最常见的间叶附中瘤之一，其中脂肪瘤是成人最常见的间叶附中瘤，而脂肪肉瘤（LPSs）是最常见的软组织肉瘤
2、。这些肿瘤表现出广泛的组织学谱系和不同程度的脂肪细胞分化，每种亚型都有形态学重叠，诊断起来可能具有挑战性。分子学进展对脂肪源也中瘤的临床和形态学谱系有了更好理解，并使分类更加精确。世界卫生组织（WHO）（第五版）软组织和骨肿瘤分类中对脂肪源性W瘤新增了两个新的实体。（i）非典型梭形细胞/多形性脂肪瘤，目前被认为是一个单一的实体亚型，具有独特的临床、形态学和遗传学特征的低级别脂肪肿瘤；（ii）黏液样多形性脂肪肉瘤，这是一种罕见的侵袭性肿瘤，儿童和年轻人好发，好发于纵隔。我们以下对良性和恶性旨肪源性肿瘤加以更新，重点对新增的两个实体亚型加以描述。良性脂肪瘤良性a旨肪瘤是成人最常见的间叶性肿瘤,好发
3、于50-70岁，男性好发。儿童罕见，在20岁以前，脂肪源性肿瘤占软组织肿瘤的10%以下，以良性居多，其中以脂肪瘤和脂肪母细胞瘤（LPB）最为常见。多数经典型脂肪瘤的典型特征是12q13-15的核型异常涉及HMGA2,3,4或6p21-23,影响HMGA1,并导致其过度表达。大约15%的患者有13q缺失典型的梭形细胞脂肪瘤（SCL）,不过与SCL不同的是，这些缺失可能发生在视网膜母细胞瘤转录核心抑制因子1基因（RB1）的远端，因此该基因不受影响，RBl的表达得以保留。血管脂肪瘤是一种由成熟的脂肪细胞与小的薄壁血管混合而成的皮下肿瘤，通常含有纤维蛋白血栓。大多数具有正常的核型，少数肿瘤显示13号染
4、色体重排，现在已知大多数肿瘤存在低水平的PRKD2突变。PRKD2与血管生成有关，并被证明在血管脂肪瘤中过度表达,可能是其血管生成的促成因素。细胞不等/发育不良性脂肪瘤（Anisometriccell/dysplasticIipomaACDL）细胞不等/发育不良性脂肪瘤（ACDL）是新近提出的一种脂肪瘤亚型,通常出现在中年男性的皮下组织，具特点是局灶性的、通常是轻度的核不典型性和脂肪细胞大小不一。其镜下特点是明显的脂肪细胞大小不等（anisocytosis单细胞脂肪坏死和斑点状的、通常是轻度的脂肪细胞核不典型性，但ACDLs缺乏MDM2扩增，而与p53过表达和RB1异常有关。关于ACDL是否应
5、该代表一个独立的临床病理亚型，一直存在争议,ACDL在WHO的软组织和骨肿瘤分类中并不是一个公认的术语；因此需要对这些肿瘤的遗传背景进行更深入的了解。ACDLs以男性居多，多位于皮下，好发于后颈部、上背部和肩部（约85%）。其他部位包括手臂、腹股沟和生殖器部位；下肢受累或骨骼肌浅层受累极为罕见。ACDLs通常较小，但也有超过20厘米的肿瘤，约五分之一为多灶性。这些肿瘤境界清楚，呈环状、分叶状，有时被包裹，由成片的脂肪细胞组成，外观为正常脂肪组织，但显示出明显的细胞大小变化（图1A,B1通常有单细胞脂肪坏死,与反应性组织细胞有关。脂肪细胞的不典型性通常是局灶性的和轻度的，其特点是核增大和染色质粗
6、糙，有局灶性双核或多核（图1A,B1可存在少量不伴有非典型细胞，或散在脂肪母细胞样细胞的纤维性或纤维黏液样病灶，没有非典型细胞，或散在的脂母细胞样细胞。免疫组化的作用有限；CD34在散在的梭形细胞成分中是阳性的，S100和CD163分别在脂肪细胞和组织细胞中是阳性。约40%显示MDM2阳性，通常在1%的病变细胞中，细胞周期蛋白依赖性激酶4CDK4通常是阴性的。所有被报道的病例中均表达p53（在2-20%的脂肪细胞核中），通常在非典型细胞中更为显著，约60%的RB1免疫组化几乎完全缺失，其余的部分缺失。少数病例的荧光原位杂交（FISH）显示RB1缺失，而不存在MDM2扩增。ACDL的主要鉴别诊断
7、是脂肪坏死性脂肪瘤、富含脂肪的SCL和ALT/高分化LPS（WDL入继发于外伤的脂肪坏死性脂肪瘤显示出比ACDL的单细胞坏死更大的脂肪坏死区域，以及不同的纤维化区域，有胖梭形和星芒状的肌纤维母细胞。脂肪坏死性脂肪瘤丰富的组织细胞可出现轻度非典型性（图1C）,但缺乏ACDL散在的脂肪细胞的深染核。SCL和ACDL具有相似的解剖学分布，以及RB1缺失。SCL的经典形态学特征，如绳状胶原纤维，在ACDL中缺乏,而ACDL显著的大小不一的脂肪细胞在SCL中较少出现。ACDL的局灶核不典型性和大小不一的脂肪细胞类似于脂肪瘤样的WDLoACDL通常在皮下，与WDL相反。ACDL也缺乏WDL的多量的显著纤维
8、间隔，其不典型性仅限于脂肪细胞；浅层WDL（ALT）罕见。梭形细胞/多形性脂肪瘤（SCPL/PL）梭形细胞/多形性脂肪瘤（SCPL）是一种良性脂肪源性肿瘤，好发于45-60岁男性的后背、颈部和肩部的皮下。梭形细胞脂肪瘤（SCL）和多形性脂肪瘤（PL）代表了一种疾病不同过程的形态谱系，SCL由分布不一的成熟脂肪细胞、梭形细胞和绳状胶原纤维组成，而PL含有多形性和多核巨细胞。SCPLs的特点是13q14染色体区域的杂合性缺失，该区域含有RB1,转化为RB1的表达缺失，可通过免疫组化检测。单核甘酸多态性阵列分析表明许多基因参与SCPL肿瘤的发生，在SCL中发现13q14有两个最小的缺失片段第Y包括R
9、B1、RCBTB2.LPAR6和CYCLTR2;第二个更大的区域跨越34个基因，包括编码miR-15a和miR-16-1的基因，以及C12orf1xTRIM13xKPNA3和DHRS12oSCPL也可能存在16号染色体缺失，或显示12号染色体多态性，特别是在多形性细胞内，这可能导致局灶性的、弱的免疫组化MDM2表达，导致被误诊为WDLf而FISH检测没有MDM2扩增。RB1的缺失与一组形态相似的梭形细胞瘤一致,其中CD34阳性的梭形细胞肿瘤，是由不同数量的成熟脂肪细胞和胶原束纤维穿插入肌肉内，RB1及13q14缺失，表明这些肿瘤存在所谓13qRB1家族肿瘤的遗传和形态学特征中。尽管大约80%发
10、生在中老年男性的“肩背部”，但SCPLs可发生在多种部位，包括四肢远端（包括指头）和躯干以及会阴和腹股沟区，女性和真皮层内少见。很少有骨骼肌受累的情况，特别是在面部。所有这些肿瘤的特点是都有不同数量的（i）无明显异型的梭形细胞，有短的梭形细胞核和稀少的胞浆，呈无序散乱排列；（ii）成熟的脂肪细胞；（iii）厚而粗大的绳状胶原束，位于多量的纤维状或纤维瘤状基质中。血管相对稀少，有中等大小的厚壁血管，有时为透明的血管。此外，PL还含有数量不等的多核和多形性细胞，有一圈周边围绕的深染细胞核。SCPL的组织学谱系很宽，每个梭形细胞、脂肪细胞和（纤维状或肌样）间质成分都有明显差异。形态学上的亚型包括：由
11、成熟的脂肪细胞组成,有极少的梭形细胞或绳状胶原,类似于脂肪瘤；乏脂性SCL,其中成熟的脂肪细胞成分极少或没有。（假性血管瘤型SCL,表现为肿瘤的假乳头状或绒毛状突起，突入扩张的裂隙状或血管空腔（图2B）以及蔓状纤维瘤”，表现为在丰富的肌样间质中具有长树枝状突起的细胞，含有显著的、有时是丛状的血管网。在SCL中还描述了骨或软骨化生以及髓外造血的区域。S100蛋白、Desminx平滑肌肌动蛋白（SMA）和信号转导及转录激活剂6（STAT6）通常为阴性。SCPL的异质性形态表现可导致与各种良性和恶性脂肪源性肿瘤的混淆。SFT通常缺乏绳状胶原蛋白，SCPLs的STAT6免疫组化是阴性的。另外，很少有S
12、CPLs显示类似于黏液样LPS的丛状血管模式，但后者最常发生在四肢深部软组织，特别是大腿，在年轻的成年人群中（在40-50岁达到高峰），存在DNA损伤诱导转录3（DDIT3）基因的重新排列。而SCPL与新出现的以梭形细胞为主的脂肪源性肿瘤（非典型梭形细胞/多形性脂肪瘤）（ASPLT）（下文讨论）（有时被称为非典型梭形细胞脂肪瘤和非典型多形性脂肪瘤）在形态上有明显的重叠，至少在某些病例中被认为是从SCPL发展而来的。非典型梭形细胞/多形性脂肪瘤非典型梭形细胞/多形性脂肪瘤（ASPLTs）是最近新分类的、形态上有异质性的良的旨肪源性肿瘤，形成了一个组织学谱系，其特点是存在浸润性边界，具有不同程度的
13、SCL和PL的特征，以及高分化的（有时是去分化的）LPSo这些肿瘤由不同数量的梭形细胞组成,显示轻度至中度非典型性，多形性（多核）细胞，成熟的脂肪细胞穿插在胶原间质内。这类肿瘤包括一大类具有脂肪细胞分化的肿瘤，其中以梭形细胞为主，具有不典型的LPS特征，包括许多罕见的非典型或低度恶性脂肪源性肿瘤，以前被描述为梭形细胞脂肪肉瘤，非典型SCL和纤维肉瘤样脂肪瘤。ASPLTs主要发生在中年人（在60岁左右达到高峰），年龄范围广（6-87岁），男性略多。它们发生在皮下和深层（筋膜下）部位，前者的发病率略高，好发于四肢，最常见于手、脚和大腿。也可发生于头颈部、躯干和背部，很少发生在胸腹腔（包括纵隔或腹膜
14、后）或内脏。ASPLTs不会转移，但如果不完全切除，可以局部复发，复发率约为10-15%。在遗传学上,ASPLTs缺乏MDM2或CDK4扩增,使其与ALT/WDL和DDL相区别。它们普遍存在13q14的缺失,包括RB1及其侧翼基因RCBTB2xDLEU1和ITM2Bo在ASLT和APLT中经常出现RB1的免疫组化缺失，推测ASLT和APLT分别代表SCL和PL的非典型形态。然而，ASPLTs显示出与SCPL的分子差异，通常是13q区更多和更复杂的缺失，以及RB1侧翼基因的缺失/丢失，但这也可能代表一种疾病的同一谱系。ASPLT目前仍然是一个不断发展的肿瘤实体，具有不同脂肪细胞分化和梭形细胞形态
15、的多种肿瘤目前被归入梭形细胞LPS/ASPLT的总称下，需要进一步了解每种肿瘤的临床、形态和分子遗传学特征。从组织学上看，ASPLT通常境界不清，可在同一肿瘤内常出现几种细胞形态。在从肌层到胶原化间质中，有不同比例的（主要是轻度到中度）不典型梭形细胞、主要是成熟的脂肪细胞、脂母细胞和多核（花蕊状）细胞（图2B-DX脂肪细胞成分从小的单核或双核到较大的多核（多形性）细胞不等。梭形细胞或脂母细胞成分中常有局灶核深染、多形性及多核细胞（图2B,D%可见核分裂，但一般不显著，坏死也不是其特征。形态学谱系包括乏梭形细胞的肿瘤，即细胞稀少的肿瘤，即在广泛间质中具有少量梭形细胞（图2BzC）,类似于SCL,
16、部分具有显著梭形细胞成分（图2DI可见轻度至中度核不典型性、显著的脂肪细胞和更稀疏的间质（描述为具有类似纤维肉瘤的脂肪瘤形态I异源性分化罕见，包括平滑肌、骨和/或软骨成分。ASPLT无显著免疫组化特点，CD34、S100蛋白和Desmin的阳性率不一（分别约为60%、40%和20%WDL和DDL的临床特征与ASPLT截然不同，常常发生在腹膜后,可表现出一系列的形态特征,可能与ASPLT混淆。在ASPLT中没有弥漫性的、显著的CDK4和MDM2表达，也没有MDM2扩增，可用FISH检测，这可与WDL/DDL相区别。APLT显示出与多形性LPS重叠的特征（浸润性边缘、明显的多形性脂肪细胞和RB1缺
17、失），但多形性LPS显示出更丰富的细胞，更大的异型性，以及较高的核分裂指数和多量肿瘤坏死。脂肪母细胞瘤（LPBs）脂肪母细胞瘤（LPBS）是胚胎性白色脂肪的良性肿瘤，其典型的组织学特征是由成熟的脂肪细胞组成的小叶及不同数量的间质构成。它们主要发生出生前三年，是仅次于脂肪瘤的第二常见的儿童脂肪源性肿瘤。脂肪母细胞瘤可以是局部的，也可以是弥漫性的（脂肪母细胞瘤病），最常见于躯干和四肢；也发生在腹部、腹膜后、盆腔、纵膈、头颈部、阴囊和会阴部以及内脏等部位。尽管是良性的，但如果没有完全切除，它们可以在局部复发。在遗传学上，LPBs通常具有简单的假二倍体或超二倍体核型,最常见的是8号染色体的一个或多个额
18、外拷贝，其中包含8q11-13的结构异常（易位、插入、倒置或环状染色体），导致约70%的PLAG1重排（在8q12.1PLAG1重排在细胞遗传学上可能是隐性的，少数人（约8%府HMGA2重排。PLAGl有多种既定的伙伴,包括HAS48q24.13COL1A2（7q21.3COL3A1（2q32.2RAB2A（8q12.1-21RAD51B（14q24.1）和BOC（3q13.2）;新近发现的融合伙伴包括SRSF3、HNRNPC.PCMTD1、YWHAZxCTDSP2xPPP2R2AxDDX6、PLAG1的KLFlO和KANSL1L72z75以及HMGA2的EP400和FGD672,LPB的PL
19、AG1伙伴基因与多形性腺瘤的不同,尽管RAD51B:PLAG1启动子被其融合基因的启动子元件所取代，导致PLAG1的转录上调和随后PLAG1的表达。组织学上，LPBs显示出分叶状的结构（小叶被薄的、相对稀疏的纤维隔膜分割，缺乏非典型性），并由成熟的脂肪细胞、以及不同分化阶段的脂肪细胞构成。间质中有相对原始的间叶细胞,其核呈卵圆形至梭形（从稀少的局灶性到广泛的，有时还带有微囊区），含有小的的丛状小薄壁血管网络（图3A,B1由于每种成分的比例和脂肪细胞的成熟程度可能有很大的变化，LPBs可以不同程度地模拟各种良性和恶性脂肪源性中瘤脂肪瘤、ALT/WDL.MLPS和外阴LPB样肿瘤（LTV）oLPB
20、很少出现在年龄较大的儿童和成人；通常由成熟脂肪组织的组成的小叶与薄的纤维间隔组成（”成熟的LPB1LPB可与ALTWDL（在儿童中罕见）区分开来，因为它有显著的分叶状结构，局灶间质内含有丛状血管网，并且没有核不典型性。p16免疫组化染色仅在少数情况下呈阳性,而在WDL的表达相反。与LPB相反，MLPS很少出现在皮下,而且缺乏小叶结构，LPB的成熟是向小叶的中心发生的，而MLPS则相反，它的成熟更多是在周围。外阴脂肪母细胞瘤样肿瘤（LTV）是一种罕见的良性脂肪细胞肿瘤，通常发生在年轻的成年女性身上（中位发病年龄27岁）在组织学上也是分叶的，并有不同的纤维间隔。由成熟的脂肪细胞与梭形细胞混合组成，
21、在不同数量的间质中，背景是薄壁的、分支状血管,与LPB有明显的形态重叠。LTVS缺乏已知的复发性遗传特征，基因组拷贝分析显示大多数是正常的二倍体,它们缺乏DDIT3或PLAG1的重排，从而与LPB和MLPS相区别，而且大多数缺乏PLAG1和HMGA2表达。粘液样多形性脂肪肉瘤(MPL),是一种新分类的、高度侵袭性的亚型，主要发生在年轻人(约占儿童LPS的13%这一组以DDIT3重排为特征的肿瘤，通常预后良好，高级别的LPS似乎极为罕见。WDL/DDL和MPL仍然罕见,而多形性LPS极为少见(占儿科LPS的2-4%LPS在生物学和形态学上具有高度的异质性，以前曾有过梭形细胞LPS的概念,遗传学和
22、更进一步的临床病理学研究使其中许多能够更精确地定性为WDLDDL或ASPLTo然而,也有少数具有梭形细胞成分的脂肪源性肿瘤不能被归类为任何一种主要的LPS亚型，如最近报道的病例显示TRIO:TERT或CTNND2:TERT融合。黏液样脂肪肉瘤(MLPS)黏液样脂肪肉瘤占LPSs的20-30%,MLPS是继WDL/DDL之后第二个最常见的亚型，主要是t(12;16)(q13;p11)(95%)的平衡易位，罕见的是t(12;22)(q13;q12)导致FUS。DDrr3和EWSR1:DDIT3融合转录物;有多种不同的异构体(FUS:DDIT3至少有11种，EWSR1:DDIT3有4种)，但与组织学
23、或临床预后没有关系。磷酸肌肽3-激酶(PI3K)-AKT途径在MLPS中高度活跃，与PTEN功能或表达缺失有关的占12-14%,激活PIK3CA突变的占14-18%,以及各种受体酪氨酸激酶及其配体的频繁高表达；因此该途径可能成为高级别MLPS的一个治疗靶点。MLPS主要发生在青年至中年成人的四肢深部软组织（最常见的是大腿它有转移到深部软组织部位的倾向，包括胸部/躯干、其他四肢、腹部和腹膜后,并且可以首先转移到骨骼而不是肺部。原发性腹膜后的MLPS罕见，因此对于腹膜后肿瘤经分子学证实有FUS:DDIT3或EWSR1:DDrr3融合，应首先排除来自体表部位（尤其是大腿）的转移。组织学上，MLPS是
24、由均匀的卵圆形细胞和少量的脂肪细胞组成的,在显著的间质内有一个丛状的薄壁小血管网络（图4%高级别的MLPS（以前被称为“圆细胞LPSn）,其中高级别细胞区占肿瘤的5%以上，与明显较差的预后有关（FNCLCC分级系统分化评分为3）,并代表了与形态学上传统型MLPS的连续。高级别细胞区显示细胞重叠，通常是较大的、仍然相对一致的圆形细胞，细胞核深染和稀少的嗜酸性胞浆，有较多的核分裂，血管减少不明显，有时可呈小梁或绳索状结构。MLPS有各种罕见的形态学模式，可以注意到病灶,包括假腺样、条索状（图4A）和巢状结构、脂肪瘤样，或有间质透明变性和软骨化生等（图4B）,这可能导致误诊，特别是在活检中。MLPS
25、（包括高级别MLPS）对放疗高度敏感，对化疗敏感，治疗后的组织显示广泛的透明变性和细胞的减少，有时显示为白色脂肪组织（图4C工MLPSs可以不同程度地模拟良性和恶性脂肪细胞肿瘤,特别是脂肪母细胞瘤和黏液样多形性LPS,也可以类似软组织的血管纤维瘤，以及细胞密度较低的纤维肉瘤。FUS:DDrr3或EWSR1:DDrr3融合的对MLPS具有高度敏感性和特异性。最近，用针对DDIT3的N端单克隆抗体进行的DDIT3免疫组化显示，在所有的MLPSs中都有弥漫性的、中度到强度的核表达性，这在高级别MLPS有96%的敏感性和98%的特异性,这种强且弥漫的表达对组织学类似的MLPS（包括尤文肉瘤、CIC重升
26、杯口BCOR改变相关肉瘤、分化不良的滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、脱髓鞘小圆细胞瘤和神经母细胞瘤）有96%的敏感度和100%的特异性。因此使用DDIT3免疫组化可能会取代分子遗传学检测。黏液样多形性脂肪肉瘤首先由Alaggio等人描述,MPL首次被纳入WHC）软组织和骨肿瘤分类,是一种罕见的、高度侵袭性的脂肪细胞肿瘤，最常出现在儿童、青少年和青年成人（通常30岁），以女性为主，因其组织学上与黏液样LPS和多形性LPS相似而被命名（图5%最初推测它可能是MLPS的变异，但这一理论没有得到支持,因为它始终缺乏DDIT3重排。MPL常发生在纵隔，也可发生在四肢、躯干、腹部和头颈部。MPL是一种高度
27、侵袭性的肿瘤，可局部复发和转移到肺、软组织和骨。它缺乏MLPS的FUS:DDIT3或EWSR1:DDIT3融合,以及WDL和DDL的12q13-15区域（包括MDM2）的扩增。从遗传学上看，具体基因改变尚未确定,但MPL与RB1失活和其他复杂的染色体改变有关包括1、6-8、18-21号染色体上反复出现的多量染色体的增殖和13、16、17号染色体上的损失。在一个病例报道中，50%（4/8）的病例出现了13号染色体缺失，尤其是13q14（包括RB1、RCTB2、DLEUl和ITM2B）,三分之二的病例应用FISH检测到单倍体RB1缺失所有病例都有核RB1表达缺失。此外,DDIT3与多形性LPS形成
28、一个共同的甲基化集群，表明它们存在联系，与MLPS分开。由于MPL和多形性LPS之间有一些共同的组织学和遗传/表观遗传特征WPL因此也被推测为代表传统多形性LPS的变异型。然而，鉴于MPL独特的临床背景，建议目前继续将其单独分类。组织学,MPL是无包膜的浸润怅中瘤，显示出类似MLPS和多形性LPS的混合成分（图5%有不同数量的中度异型细胞，类似MLPS的区域，相对均匀的卵圆形至梭形细胞，含有显著的丛状薄壁血管网和散在的脂肪细胞（图5A-C有时可见明显的高级别区域（图5D）,有更丰富的细胞，中度到明显的不典型卵圆形和梭形细胞，有深染的核，显著的核分裂，多形性脂肪细胞，有时可见坏死，外观类似PLP
29、So中等细胞密度、类似MLPS的区域（A-C）由相对均匀的卵圆形至梭形细胞组成，在显著的肌样间质中含有丛状薄壁血管网，并有散在的脂肪细胞；与MLPS相反，MPL的这些区域含有散在的、非典型的梭形至卵圆形细胞。在其他区域（D）,MPL明显是高级别的,有丰富的细胞，有中度到明显异型的卵圆形和梭形细胞，有深染细胞核和核分裂，有突出的多形性脂肪细胞，并有多形性脂肪肉瘤样形态。多形性脂肪肉瘤（PLPS）多形性脂肪肉瘤是一种高级别多形性肉瘤，含有数量不等的多形性脂肪细胞，没有其他特定的分化。它最常影响到老年患者（在90岁达到高峰），男性略多，好发于四肢深层软组织，尤其是下肢，但也可发生在各种部位，包括躯干
30、和精索，很少发生在纵隔和内脏部位。这些肿瘤具有侵袭性，有远处转移和复发的倾向,转移率在30%和50%之间，5年生存率约为60%o从遗传学上看，PLPS似乎与未分化多形性肉瘤（UPS）密切相关，其特点是核型复杂，有广泛的复杂拷贝数变化。与其他多形性肉瘤一样，PLPSs经常显示TP53缺失（17-60%有缺失或突变），RB1（60%有缺失）和NF1的改变，通过12q11.2的缺失或失活突变。此外z1p21.1q21-22、5p13-15和7q22也经常出现扩增。PLPSs缺乏MDM2扩增，因此与DDL的区别很重要,因为可以针对后者的特征性遗传特征进行靶向治疗，而且PLPSs的预后通常比DDL差。组
31、织学上，PLPS具有UPS的形态（具有异质性的形态范围），存在数量不等的多形性脂肪细胞，具有深染的凹陷核（图6A）.可以出现异源性的骨骼肌、骨质或软骨分化。PLPS的上皮样型含有成片的非典型细胞，有时相对均匀，中等大小的上皮样细胞，有丰富的嗜酸细胞质（类似于癌或黑色素瘤），脂肪细胞分化较少（图6B,CI虽然只有10%的PLPS是纯上皮样形态，但上皮样区域可高达25%（图6JPLPS的SMA和CD34呈局灶性阳性约50%）,而Desmin呈局灶性阳性的有13%。大约三分之一的脂肪细胞中存在不同程度的S100表达。角蛋白的表达在20%左右，在几乎50%的具有上皮细胞形态的PLPSs中被描述。HMG
32、A2也可呈局灶性阳性，而CDK4、MDM2和p16通常为阴性。类似PLPS的腹膜后肿瘤应进行CDK4MDM2p16免疫组化或MDM2扩增状态的FISH检测，因为在这个部位具有同源性脂肪细胞分化的DDL是更可能的诊断而且由于PLPS的总体预后较差，区分亚型很重要。非典型脂肪瘤样肿瘤/高分化脂肪肉瘤非典型脂肪瘤样肿瘤扃分化脂肪肉瘤ALT/WDLI这里统称为WDL）和去分化脂肪肉瘤（DDL）代表了一种疾病的遗传学、组织学和生物学行为的统一谱系，共同构成了最大的LPS亚组，其中WDL约占所有LPS的40-45%o它们最常发生在中年至老年，特别是腹膜后或四肢（WDL较少发生在睾丸旁、纵隔和头颈部），最常
33、发生在50-80岁，但也有少量报道称它们发生在儿童和青少年。ALT一词用于指发生在可手术的软组织部位的WDL,而WDL用于指发生在深层、中心解剖部位的肿瘤，通常需要进行更彻底的切除，并切除器官膜。WDL类似于成熟的脂肪组织，但通常含有不同的纤维间隔，有核不典型性。它是局部侵袭性的，缺乏转移潜力，但有高达10%的人可以转化为DDLzDDL的侵袭性更强,局部复发率明显更高，而且有转移能力。WDL的局部复发率为30-50%,取决于部位，这是预测复发和总体预后的最大因素。WDL可在任可部位发生去分化（发生率高达10%）z深部肿瘤的风险更高（约28%）,特别是在腹膜后。在可手术的部位,WDL在完全切除且
34、境界清楚的情况下不会复发，但在深部位置（如腹膜后、纵隔或精索），它们经常反复复发；这可能导致局部侵袭性引起的死亡。DDL最常出现在腹膜后(原发性DDL约占LPS的60%190%是新发的，其余为复发的WDLoDDL是一种高级别肉瘤，局部生长迅速，局部复发和死亡的倾向增加，尽管它的行为往往上他多形性肉瘤(如UPS和LMS)更温和，局部复发和转移的可能性较低。DDL可以在腹膜后转移，可转移到内脏、骨骼和软组织部位，死亡率也是由于无法控制的局部复发而不是转移。据报道，发生于腹膜后是最重要的不良预后因素，大体肿瘤切除率的提高与局部复发率降低和生存率提高有明显关系。在遗传学上,WDL和DDL者B与12q1
35、3-15区域的高水平扩增有关,特别是细胞周期致癌基因MDM2(被认为是12q扩增区域内的主要驱动基因)和CDK4的高水平扩增。该区域的其他基因包括HMGA2(12q14.3)、146CPM(12q15)、SASTSPAN31(12q14.1)和YEATS4(12q15WDL的特点是有异常的超常染色体，有染色体外环，含有扩增的12号染色体序列。MDM2持续扩增和过度表达，这被认为是WDL/DDL最早的致瘤事件之一，FISH检测MDM2扩增是区分WDL和脂肪瘤的诊断金标准也有助于区分DDL与其他多形性和梭形细胞肉瘤。MDM2扩增可以调控p53的凋亡活性，导致肿瘤增殖。MDM2扩增在内膜肉瘤和分化良
36、好的(骨内和骨旁)骨肉瘤中反复出现,并在高达40%的其他肉瘤中被发现,包括40%的UPS、约三分之一的纤维肉瘤，25%的恶性周围神经鞘瘤(MPNSTs)z以及其他肉瘤，包括结节外滤泡树突状组织细胞肉瘤和上皮样肉瘤中也被发现。DDL中MDM2特征性的扩增可能有助于与其他多形性肉瘤鉴别诊断中，如MPNST中HMGA2与MDM2共同扩增，表明其在WDL/DDL中的核心作用，尽管也参与脂肪瘤的肿瘤发生。CDK4(12q14.1)存在于与MDM2(12q15)不同的扩增子上,也可能包括DDIT3的基因座，在WDL/DDL中也经常被扩增，其过表达引起RB1失活，导致几个基因的转录增加，包括MDM2o大多数
37、DDL被认为具有中度的基因组复杂性，但在少数情况下，它们与多形性肉瘤(如UPS或LMS)的复杂核型相联系。JUN和编码其激活激酶的基因ASK1(6q23.3)的扩增被认为在DDL中是相互排斥的，大约四分之一有1p32.2(JUN)扩增。川N扩增和过表达已被证明能阻止肉瘤向脂肪细胞分化,并有可能找出引起导致WDL向DDL进展的策略。最近DDL的综合外显子组和RNA测序显示了融合基因CTDSP1:DNM30S和CTDSP2:DNM3OS.CTDSP1和CTDSP2编码C端主要磷酸酶1和2,而DNM30S在1q24.3编码miR-199a-214的微RNA簇。有CTDSPl/2:DNM30S融合的D
38、DL显示出明显的DNM30S上调，1q24.3的上调与无进展生存期差有关，并提示DNM30S上调是DDL进展的一个因素。由于手术切除仍然是WDL/DDL的主要治疗方法，对于侵袭性复发疾病或转移性肿瘤的选择性治疗仍然有限，各种新型药物,包括MDM2和CDK4的抑制剂,正在接受评估,包括阻断MDM2和p53相互作用以恢复p53活性的方法。组织学上，WDL分为脂肪瘤样、硬化性和炎症性亚型，其中脂肪瘤样WDL占多数，由成熟的脂肪细胞组成的小叶，由不规则的纤维间隔交错而成，通常具有低至中等的细胞成分(图7在脂肪细胞或间质中，至少有局灶性的核不典型性、增大和核深染，通常在低倍镜下可辨认。脂肪细胞虽然经常出
39、现细胞大小的变化，但在诊断上并无意义，因为这可以在脂肪瘤和脂肪坏死中看到。脂母细胞在WDL中一般是罕见的，但是不是诊断的必要条件(图7A);偶尔，脂肪细胞会呈现冬眠瘤样的形态（图7B1罕见的是，WDL可包含成熟骨组织，或显示平滑肌分化（平滑肌肉瘤），而且往往是多灶性的。硬化性WDL在腹膜后和睾丸旁部位更常见，显示散在的非典型间质细胞在广泛的纤维胶原间质中，以至于在活检标本中看不到肿瘤的脂肪生成区。炎症性LPS较少见，最常发生在腹膜后，表现为密集的、典型的淋巴浆细胞的慢性炎症浸润，脂肪组织内有淋巴滤泡，基质内有稀疏的细胞，含有零星的非典型细胞。炎症成分可以非常密集，以至于掩盖了潜在的肿瘤，并需与
40、淋巴瘤、炎症性肌纤维细胞瘤和Castleman病等鉴别。良性的脂肪源性肿瘤更常出现在表浅部位；真正的腹膜后脂肪瘤是罕见的，只有在通过彻底的取材和检查排除了WDL,并在分子学上排除了MDM2扩增后,才能做出诊断。DDL的特点是典型的非脂肪性肉瘤，要么与WDL并存,要么作为WDL的复发，要么是新发的，其形态范围很广（图8）,通常具有UPS或梭形细胞肉瘤的形态。大多数产生于腹膜后/腹腔的未分化肉瘤没有明显的脂肪细胞成分，如诊断DDL,需显示MDM2扩增，但目前仍不清楚四肢、浅表躯干和头颈部形态相似的肿瘤是否如此。尽管一些作者报告说，四肢的MDM2扩增的UPS在临床/行为和组织学上与传统型DDL相似，
41、但其他作者注意到MDM2扩增而没有CDK4共扩增的一部分纤维肉瘤，其基因谱与其他纤维肉瘤相似，表明仅有MDM2扩增的存在不足以诊断四肢部位的DDLe大多数DDL至少具有中度到高度的细胞密度，细胞呈梭形或卵圆形，有中度到高度的异型性，呈束状或片状分布，并具有UPS样形态和不同的肿瘤异质性。在遗传学上，腹膜后LPS的MLPS样区域代表真正的WDL/DDLz有MDM2扩增，缺乏FUS:DDrr3重排。最近在DDL中出现了12q13-15的DDIT3和MDM2的扩增，这些肿瘤显示与MLPS样形态或同源脂肪细胞分化有关。新近发现的一种罕见的横纹肌/神经外胚层肿瘤，通常出现在腹膜后部，与侵袭性行为有关，经
42、常由双核或多核的圆形或卵圆形横纹肌细胞组成，具有突出的核仁，模拟黑色素瘤、未分化的癌、横纹肌肉瘤或淋巴瘤。这些细胞经常表达AE1/AE3,有时弥漫性地表达desmin和myogenin,但SWI/SNF复合体成分（SMARCB1、SMARCA2xSMARCA4xARlDlA和PBRM1）是完整的。DDL具有非特异性的免疫谱系,CD34表达不一，有时还有局灶性SMA和desmin表达,而S100蛋白在非脂肪区是阴性的。大多数WDLs/DDLs显示CDK4、MDM2和p16的弥漫性核高表达。p16是WDL/DDL最敏感和特异的标志物，MDM2最不敏感,这两个标志物在组织细胞/脂肪坏死中都是阳性，这
43、是潜在的诊断陷阱。一部分DDL显示STAT6扩增和由此产生的STAT6表达，这可能导致误诊为SFT（其特点是12q染色体内重排1DDL与SFT在形态上的较易区别，尽管DDL偶尔可以表现出类似SFT的形态，具有血管外皮瘤模式（图8D）,而SFT可以由脂肪形成的（图8E）,甚至部分可以去分化，表现出高级别多形性肉瘤的特征。SFT携带NAB2:STAT6融合转录子,并且通常弥漫性地表达CD34、CD99和bd-2,这种组合与DDL无关。DDL可以表现出“低级别”的去分化模式（图8F）,类似于硬化的WDL、纤维瘤病或低级别纤维肉瘤。组织学上低级别DDL的行为与常规DDL基本相似,包括转移能力，但这种形
44、态学模式不应该与ASLT混淆。DDL的不同组织学类型以前不被认为具有预后意义，但最近显示具有肌源性分化的腹膜后LPSs与较差的结果相关。最近的分子研究帮助完善了它们的分类，有助于确定新的临床病理实体，以及既定亚型的形态学或临床特征。脂肪源性肿瘤的诊断必须与临床症状密切相关，并认识到每种肿瘤的形态谱,并通过辅助分子检测:主要是FISH评估MDM2扩增状态、DD3重排和RB1缺失）得到证实。未来的分子学进展将进一步加深我们对这组肿瘤生物学的理解，包括不同肿瘤实体之间的潜在关系（如梭形细胞脂肪瘤和非典型梭形细胞脂肪瘤,或黏液样多形性LPS和多形性LPS）,鉴于手术切除仍然是许多LPS的主要治疗手段，后续可以开发纳入多种模式的靶向治疗，以治疗侵袭性复发或转移性肿瘤。
