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1、2023结直肠癌肝转移发生机制的研究进展摘要结直肠癌是消化道系统最常见的恶性W瘤之一，随着生活水平的提高呈逐年上升趋势，而结直肠癌肝转移(CRLM)是导致患者死亡的最主要原因之一。目前对于结直肠癌的发生机制尚未完全阐明，因此对CRLM发生机制的深入研究，?各有助于对结直肠癌患者的检查、诊断和治疗。本文通过总结国内外相关文献,介绍CRLM的潜在发生机制。结直肠癌在人类恶性W瘤中占有重要的位置，在全球有着较高的发病率和死亡率，由于发病隐匿，大多数患者被确诊时就已属于中晚期，而在疾病进展过程中约有50%的患者会发生肝转移,成为结直肠癌患者死亡的最重要因素之一10目前对于结直肠癌肝转移(colorec
2、tallivermetastaseszCRLM)最主要的治疗方式是手术切除，术后5年的存活率约50%,还有包括靶向治疗、化疗、消融、转化等治疗方式，但患者的总生存率并未有明显提高2L目前对于CRLM的分子机制尚不清楚，基于CRLM患者的低生存率和高死亡率,进一步研究CRLM的发生机制，寻找与结直肠肝转移可能的相关基因、蛋白和通路等，据此研发更有效的治疗药物显得尤为重要。根据目前的研究结果，认为结直肠癌的肝转移是一个多步骤、多阶段、多种因子等共同参与的一个非常复杂的过程，现就CRLM的潜在发生机制作一综述，以期为CRLM的临床治疗提供新的思路和理论依据。一、基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶(matr
3、ixmetalloproteinases,MMPs)是一个大家族,因其需要Ca、Zrl等金属离子作为辅助因子而得名，MMPs能降解细胞外基质中的多种蛋白成分，破坏肿瘤细胞侵袭的组织学屏障，在肿瘤侵袭转移过程中起关键性作用。目前研究显示3有多种MMPs家族成员在CRLM过程中发挥着重要作用，MMP-2是金属基质蛋白酶家族中的一员,在细胞外基质降解、增加血管通透性、促进肿瘤细胞进入血液循环，以及在靶器官中定植，从而对肿瘤的侵袭和转移起作用。MMP-2在结直肠腺癌组织中高度表达，且肿瘤直径越大，组织分化程度越低,TNM分期越高,有淋巴结转移及浆膜浸润者MMP-2的阳性表达率越高表明MMP-2与结直肠
4、癌的恶性程度有关，可以降解细胞外基质和基膜，从而促进肿瘤转移40研究发现5MMP-7基因-181G等位基因启动子活性强于A等位基因，MMP-7基因-18IG等位基因通过增强MMP-7mRNA转录，使MMP-7蛋白表达增加，且MMP-7基因型与结直肠癌的TNM分期、淋巴结转移有关。此外MMP-9、MMP-Il均与结直肠癌的侵袭和转移密切相关。MMP-9及金属蛋白酶组织抑制因子-1(Msueinhibitorofmetalloproteinase-1zTIMP-1)与结直肠癌TNM分期及肿瘤的侵袭性密切相关，MMP-9与TIMP-I的水平检测可能成为结直肠癌病情评估的重要血清学指标60TIMP-1
5、的主要作用是通过抑制MMPs的蛋白水解活性，减少细胞外基质的降解，从而对肿瘤的增殖、侵袭和转移发挥着调节作用7,因此TIMP-1与MMPs的表达失衡对于结直肠癌的肝转移有着重要意义。而MMP-Il的表达与浸润深度、DUckS分期和肝转移有关(P0.05),MMP-11蛋白的高表达往往提示预后不良，MMP-11与Ataxin-3可以为结直肠癌的发生、侵袭、转移及预后提供帮助8o肿瘤细胞的转移离不开良好的血液供应，结直肠丰富的血管为肿瘤侵袭创造了良好条件，而MMPS主要是通过降解细胞外基质成分，使肿瘤细胞更容易挣脱细胞间的束缚，从而加速肿瘤的转移，因此如何减少MMPs的表达，降低细胞外基质的降解，
6、对于延缓肿瘤细胞的侵袭转移具有重大的现实意义。二、Wnt信号通路在CRLM中的作用近年来从基因水平来探究CRLM的相关信号通路受到了越来越多研究者的关注,不可否认，CRLM的相关信号通路在结直肠癌的侵袭、转移方面起到非常关键的作用。其中相关研究较多的是Wnt信号通路中的Wnt-Catenin信号通路。B-Catenin是Wnt-catenin信号通路中的关键分子，-catenin蛋白主要定位于细胞膜，但在细胞癌变过程中，游离的-catenin蛋白将从细胞质聚集并进入细胞核，与转录因子T细胞因子/淋巴增强因子(Tcellfactor/lymphoidenhancerfactorzTCFLEF)结
7、合，促进下游靶基因的激活和异常转录9o有研究通过免疫荧光实验验证肿瘤抑制基因APC基因突变的结直肠癌细胞SW480处于Wnt通路激活状态，并用Wnt通路抑制剂阻断active-catenin蛋白对胞核内TCF转录因子家族的启动,发现IL-IBmRNA和蛋白表达水平均上调，而处于Wnt通路关闭状态的人正常肠上皮细胞NCM460用氯化锂刺激后IL-1mRNA和蛋白的表达水平均下调,且都和active-catenin蛋白表达量呈负相关，因此猜测Wnt通路激活的结直肠癌可能通过减少IL-邛的表达来阻碍肿瘤微环境中树突状细胞的成熟10,树突状细胞是一种抗原递呈细胞，与肿瘤的发生、发展有着密切的关系，能高
8、效地摄取、加工处理和递呈抗原。Wnt信号转导通路具有传递生长刺激信号的作用，与细胞的发育、分化密切相关，该通路的异常激活，可引起细胞异常增殖及分化而导致肿瘤的发生1L12Wnt-catenin信号通路也参与EMT转化过程，EMT过程主要包括细胞极性改变，细胞骨架蛋白重建，细胞间粘附作用减弱等，是一个涉及多步骤的复杂过程，EMT被认为是癌细胞发生侵袭和转移的主要因素之一，Wnt信号通路可通过调控下游蛋白B-Catenin、APCxAxinxFrzxGSK3等的表达，然后这些Wnt家族分泌蛋白再通过多种复杂途径参与改变细胞外环境，改变细胞极性，最终引起肿瘤细胞的侵袭和转移13L此外Wnt信号通路还
9、包括Wnt/PCP通路、WntCa2+通路，目前对于后两种通路的研究相对较少。Wnt信号通路目前仍是CRCLM机制中研究的热门话题,对该通路的研究使人类在战胜癌症面前有望取得新的突破。三、肿瘤干细胞众所周知，肿瘤的生长、复发、转移离不开血液的供应，肿瘤新生血管的生成是其能够维持生长不可或缺的重要组成部分。肿瘤干细胞具有自我更新和自我分化的能力，这种特性也是驱动肿瘤生长、转移和复发的最根本原因，目前已发现多种肿瘤干细胞表面的特异性标记物，包括CDI33、CD44、CD29、CD166xALDH1xOCT-4、CD26等，其中，CD133是一种五糖跨膜蛋白，它可能与细胞间的相互作用和转导有关，CD
10、133已经在许多肿瘤中被发现，包括脑癌、结肠癌、肝癌等，但作为结肠癌干细胞标记物的探索还在进一步研究中14o肿瘤组织中CD133表达增加会提高期CRCLM的潜在风险，且癌旁组织中CD133表达增高也对肿瘤肝转移具有一定的预测功能。CD133高表达的细胞具有较高的增殖活性，这可能是促进肿瘤进展的一个重要因素。CD133的表达水平也是影响结直肠癌患者预后的独立危险因素，其表达水平越高,预后越差,而检测CD133能更好地判断患者的预后情况15,联合检测CSC可成为结直肠癌患者预后的一项新的检验指标。目前研究也已发现CD133+的结直肠癌细胞能表现出更强的抗常规化疗的能力口6,17,18,因此，通过靶
11、向肿瘤干细胞的表面标记物干扰CRC-CSCs细胞可成为结直肠癌治疗的一个新靶点。四、MicroRNAMicroRNA是在真核生物中发现的一类内源性的大小约为21-25个核苜酸的具有调控功能的非编码RNA,目前已经发现了约2万多个miRNA,广泛存在于人体的血清中，其通过与靶mRNA特异性的碱基配对引起靶mRNA的降解或者抑制其翻译，从而对基因进行转录后表达的调控，来参与一系列的生物学行为。miRNA在细胞的代谢、增殖、分化、凋亡、死亡、脂肪代谢等方面有着非常重要的作用，与肿瘤亦有着很大的关系，包括肿瘤的发生、发展、侵袭和转移等，miRNA的序列、结构和表达方式等具有多样性，使其对基因表达、细胞
12、周期调控乃至个体发育产生重要影响。miRNA通过靶向mRNA改变基因表达，包括那些编码转录因子的RNA,如HMGA2,HMGA2是致癌基因，而miR-330可以下调HMGA2的致癌表达，促进细胞凋亡，减少细胞迁移和生存能力，还可以降低上皮细胞向间质转化的标志物蛋白水平的表达(包括Snail-1.E-cadherin.血管内皮生长因子受体转化生长因子干、磷酸化蛋白激酶B(AKT)和磷酸化-Stat3水平。因此miR-330通过抑制HMGA2的表达，降低细胞存活、增殖和迁移的能力而起到抑制肿瘤的作用19通过研究miRNA-802FOXE1轴在调节结直肠癌细胞行为中的作用时发现miRNA-802在结
13、直肠癌组织和细胞系中显著下调，miRNA-802水平较低的结直肠癌患者淋巴转移率和远处转移率明显较高,而FOXE1在结直肠癌组织和细胞系中的表达明显上调，与miRNA-802呈负相关,表明miRNA-802可通过负向调控FOXEl从而减轻结直肠癌的恶性进展200而对于miRNA-375,其具有抑癌基因的作用，miRNA-375的低表达不仅能促进细胞生长、抑制细胞凋亡，而且能促进细胞内ERK磷酸化水平、增加细胞迁移力和侵袭力21o此外还有包括miRNA-10722、miRNA-22423等对结直肠癌的发生发展有着密切的联系。因此通过对miRNA的深入研究给我们带来了新的思路，我们可以从这个方向来
14、寻找CRCLM的潜在治疗方法。五、血管内皮生长因子肿瘤细胞的增殖及其转移离不开营养物质的供应，肿瘤的血管生成是肿瘤转移的重要基础/血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)能够特异性的促进内皮细胞有丝分裂，进而促进细胞血管生成，其在诱导细胞增殖，增加新生血管通透性，浸润及转移方面具有重要的作用。作为血管生成的关键分子，VEGF在肿瘤细胞中高度表达，且与肿瘤的侵袭性密切相关，VEGF的表达增加往往提示预后不良。因此,以VEGF为靶点达到阻断肿瘤的研究已成为重点，在此基础上以贝伐单抗最具代表性，且已在临床的应用中已取得了一定的疗效。已有研究表明抑制
15、分泌VEGF信号会降低结直肠癌细胞存活率24,VEGF/VEGFR1耗尽的结直肠癌细胞磷酸化粘着斑激酶及其上游调节因子PCMET和pEGFR水平显着降低，其结直肠癌细胞的迁移、侵袭及其运动相关蛋白也显著降低，但对其EMT分子改变并无影响25o因此，对VEGF及其受体的研究可能进一步为我们揭示CRLM的机制。六、总结与展望随着生活水平的提高和饮食结构的改变，结直肠癌的发生率越来越高，而肝转移是导致患者死亡的主要原因，而CRLM的分子机制是一个非常复杂的过程，包括基因的表达、通路的激活、还有各种蛋白调控分子的共同参与。虽然现在关于CRLM的分子机制已经取得了很大的进步，但是我们还有很长的路要走。随着现代分子生物学、生物化学、蛋白质检测等技术的发展，人们终将会阐明结直肠癌肝转移相关分子的作用机制，从而能提高CRLM的治愈率，为广大患者带来福音。
