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1、2023肿瘤转移的主要机制及治疗（全文）大多数癌症相关死亡都是由肿瘤转移引起的，然而，直到现在，我们对肿瘤转移作为一种进化中的、异质性的系统性疾病以及如何有效治疗它，认知仍然是不断加深的。肿瘤转移是一个依赖于可塑性和应激反应以及免疫抑制环境等多因素过程，因此与原发性肿瘤相比，治疗转移性肿瘤的策略更加复杂。在这里，研究者系统回顾了转移的主要原理，并强调了开发更有效治疗转移性癌症的新机会。I夕CeIPressCGllLeadingEdgeReviewMetastasisStefanieGerstberger.1OingwenJiang/andKarunaGanesh1-2*1Departmento
2、fMedctie.MemorialSlOanKotWhngCancorCenter.NwYork.W.USA-MotecUafPhafmaCotoProgram.SloanKettertngInstitute.MemonaiSloanKengCancerCenter.NewYortc.NY,USAaCormpondonc.garwshk9mskcc.orghrtpsdoi.W10.10164.81.2023.03.003肿瘤转移是指肿瘤细胞在远离其原发器官的远端器官中生长的一种现象，是癌症的最终和最致命的表现。绝大多数癌症患者死于转移性疾病，而非原发性肿瘤。肿瘤转移包括一系列生物学事件：原发性
3、肿瘤细胞逐渐获得通过粘膜侵入更深组织的能力；通过血液、淋巴管或通过邻近结构的直接渗透传播；最终在定植在远处器官并恢复增殖能力。这些事件中的每一个都是由肿瘤细胞采用不同表型细胞状态的能力驱动的，并在肿瘤环境中选择其周围的免疫细胞和基质细胞来支持其生长并逃避免疫系统。具体的肿瘤转移的阶段如下。图1,肿瘤转移的阶段肿瘤转移是一个多步骤进程，主要包括三个阶段：（1）侵袭阶段：原位肿瘤细胞通过上皮细胞-间充质转化过程（EMT）增加自身侵袭性，侵袭至周围组织并迁徙至血管或淋巴管附近，穿出血管进入循环系统，成为循环肿瘤细胞（CTCs）;（2）循环阶段：血小板直接黏附于CTCs表面，形成细胞微栓（Micro-
4、thrombi）的结构，该结构能够减少免疫系统的识别和清除；（3）定植阶段：CTCs定植于远端器官的“前转移灶（Pre-metastaticniche）,其是指在原位肿瘤组织分泌的细胞因子或者外泌体的作用下形成的一种有利于肿瘤细胞定植的带有免疫抑制特征的炎性环境。随着二代测序技术的进步，对基础癌症科学和临床肿瘤学都产生了变革。通过对循环肿瘤DNA(CtDNA)和循环肿瘤细胞(CTC)进行测序，追踪疾病进展和对治疗的耐药性模式，并阐明原发性和转移性肿瘤的异质性和克隆性。这些努力促进了新的生物标志物和药物靶点的突破，并迅速推动了对肿瘤细胞转移的潜在生物学理解认知的加深。而要想对于转移性疾病治疗有更
5、好的疗效，必须对肿瘤转移过程中的一些原理进行仔细研究。PlasticityDormancyGeneticseectonmmuneevasionDevelopmentalandregenerativereprogrammingTherapyresistanceDysregulated systemicTransient adoptionoffetal-like multipotentialstatesReversion alongdevelopmentalcontinuumPrinciplesofmetastasisMacro-environmentsystemicreprogrammingZZ
6、ZAltered antigenpresentationDysregulatedcytokinesecretionInnate immunitysuppressionImpaired effector immunecerecruitment andcytotoxicityoftumor and hostSelection of organ-adaptedtranscriptionalstatesTranscriptionalheterogeneityRewinng epigeneticlandscapeMetabolicadaptabilityPermissive mutationalland
7、scapeEvolutionarybottleneckingIncreasinganeuplodySe ecton ofresistancemutationsAdaptive cellularreprogrammingLineage plasticityDynamicequilibriumwithimmunesurveanceReversib ecancercequiescenceinflammationPre-metastaticnichecreationCachexiaOrgan-specificmicroenvironmentadaptationReciprocalreprogrammi
8、ng图2.肿瘤转移的原理转移细胞需要大量的特征来经历转移级联的每一步。其中一些特征起源于原发性肿瘤，是基因突变的结果，这些突变激活癌基因并破坏肿瘤抑制基因，从而实现不受控制的生存和增殖、自我更新的迁移和侵袭。但即使有这些致癌特性，离开原发肿瘤的绝大多数癌症细胞也无法存活并形成远处转移。因此，转移是一个主要的进化瓶颈。转移特异性特征的出现要么是（1）通过从原发性癌症细胞群体中存在的遗传异质性中选择这些克隆，要么是（2）通过离开原发性肿瘤的细胞对不同转移阶段的需求进行非遗传动态适应。CooptionOf developmental and regenrative ProgramS during m
9、etastasisCC Primary tumorMetastasis.z initiating trmdate cell (MIC)PlasticityMetastasisProliferativeDisseminationDormantMICDedifferentiatedstem cell- Mke MICTumorinitiatingcancer stemcell (CSC)Transientfetal/ regenerative progenitors图3.Co-optionofdevelopmentalandregenerativeprogramsduringmetastasis（
10、翻译拿捏不准）转移细胞重新激活正常胚胎发育和伤口愈合再生机制PrimarytumorMetastatictumorGoodrepresentation Good infiltration of of all TME cells CD4 and CD8 T cellsIncreasednumber of T regulatory cellsReducednumber of CD4 and CD8T cells /IncreasingsuppressionImmuno-suppressed TAMs and DCsIncreasednumber of MDSCsIncreasednumber of
11、 NK cellsTumorassociated macrophage (TAM)Mesenchymalstromal cellNeutrophilCD4CD8cellONK cellTregulatoryCancerassociated fibroblast (CAF)DC (Q) BcellExtracellularmatrix (ECM)EndothelialMonocyteMyeloidderivedsuppressorcell(MDSC)图4.转移性肿瘤微环境TME的组成和选择性对肿瘤的生长和进展至关重要。TME的主要成分是先天和适应性免疫系统的成分以及基质细胞：组织固有和骨髓衍生的
12、巨噬细胞，极化为免疫抑制性的TAM、单核细胞、髓源性抑制细胞、T细胞、NK细胞、树突状细胞、血管和淋巴管、癌相关成纤维细胞和ECM的成分。TME中免疫细胞的环境和免疫调节受体的表达在转移性肿瘤中变得更加免疫抑制。现有的治疗策略通常只能针对肿瘤转移的某一阶段迸行干预，对于肿瘤转移的整体过程缺乏有效的治疗策略。例如，原发性肿瘤通常可以通过手术和放射治疗进行治愈治疗，而转移性癌症是一种影响多个器官的全身性疾病，要么通过直接定植器官并损害其功能，要么通过改变分泌体改变其代谢，最终导致死亡。即使是对系统治疗的反应，在同一患者的原发性疾病和转移性疾病的治疗效果，也可能截然不同。由于转移性肿瘤对现有疗法的获
13、得性耐药性，临床上明显的转移在很大程度上仍然无法治愈，只有少数例外。MicrometastaticdiseaseOligometastaticdiseaseMulti-organmetastatic disease1U8EBI二UW n。Systemictherapy: Chmothrapy Targeted therapy ImmunotherapyLocorgionlthrapy: Surgery Radiation Organ-directed therapies (Hpatic artery infusion pump, arterial embolization)Systemicth
14、erapy: Chemotherapy Targeted therapy Immunotherapy Niche targeting (e.g.Sntioangiogenic therapy)Targetpr-nichs and dormant metastatic nichesTargtOrgarVspecific StromAl cells (e.g. Radium 223)Se二EnHOddOacUETargetdormantAllmetastatic stages:Targettumor-niche dendnt PromotaStic plasticity in MICsJO项Ide
15、ntify biomarke8 to distinguish ioneta- Static from WkMy metastatic diseaseTargetimmunosuppressed mylokl and NK cell i 4Targetl alternativeICIs onMICSyT 二 ceilsTarget- CAF signalsLimit dynamic plasticity of MICs (.g. at theepigenetic level with chromatin remoSelingUihbbitors. DNA hypomethylating agen
16、ts!Anticipate and target lmage plasticityEnforce terminal differentiation of regenerative progenitorsDevelopment of stat-spcific immunothhof tumors) Disrupt TME-Specific metabolism Disrupt systemic metabolic and neurohormonal dysfunction (.g. cachxia)ReverseT cell exhaustionTargetendothelial cells,
17、angiogenesisTumorassociated macrophage (TAM)Q CD4CD8 cellOMyeloid derived suppressor cll (MDSC)叫 NeutrophilCancer associated txoblast (CAF)T regulatoryEndotheHaI cellO NK cellDCO B cellMesenchymal stromal cellMonocyteExtracellular matrix (ECM)4. Immuno- suppressed TAMImmunosuppressive MICMICReleased
18、 signalling molcusv9iclsd4k Immuno- suppressed DCMtC undergoing cll deathZ2 Dormant MIC图5.转移性疾病的当前和新兴治疗策略(A)转移性疾病的治疗有三种情况：当转移性疾病在(新)辅助治疗环境中被怀疑为微转移性疾病，无法通过标准成像和筛查技术进行检测。尽管多器官大转移在很大程度上是不可治愈的，但选择性局部治疗寡转移疾病患可以一定程度延长寿命，有时还可以治疗几种癌症。多器官转移性疾病通常采用全身治疗，包括化疗.靶向治疗(如小分子抑制剂、抗体或抗体-药物偶联物)和免疫疗法。(B)强调了以癌症细胞或其TME为靶点的治
19、疗模式的机会，以最大限度地消除转移细胞。在微转移中，MIC与免疫监测处于动态平衡状态。增殖细胞经常被组织驻留或循环免疫细胞清除，而休眠细胞则逃避免疫破坏。在寡转移中，小肿瘤被TME驻留细胞和募集的免疫细胞浸润。在多器官转移中，TME变得越来越具有免疫抑制性。总之，转移依赖于多种步骤和阶段，这些步骤和阶段能够动态适应不断变化的条件、细胞应激、组织生态位外的生存、扩散、免疫逃避以及TME共同选择和最终器官定植。随着单细胞图谱、谱系追踪以及复杂的临床前和离体模型等新技术的不断涌现，现在的挑战是定义转移依赖性，这些依赖性可以安全地针对异质性患者或生物标志物定义的患者队列。总之，转移研究和临床药物开发领域的重大进展有可能改善转移性癌症患者的临床结局。参考文献GerstbergerS,JiangQ,GaneshK.Metastasis.Cell.2023Apr13;186(8):1564-1579.doi:10.1016j.cell.2023.03.003.PMID:37059065.
