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1、2023胆囊癌新辅助治疗的难点与对策（全文）摘要胆囊癌预后不佳，外科手术对于进展期胆囊癌治疗效果不尽理想，新辅助治疗模式能否改善进展期胆囊癌治疗效果成为关注热点。目前，胆囊癌新辅助治疗相关研究存在循证医学证据质量等级不高、概念混淆不清等难点。此外，开展胆囊癌新辅助治疗还应解决3个核心问题:（1）哪些病人需要接受新辅助治疗。（2）新辅助治疗采用何种方式。（3）新辅助治疗的疗效应如何评估。人工智能、类器官、液体活检等新技术的应用有助于为胆囊癌新辅助治疗带来新希望。胆囊癌恶性程度高、预后差，多数病人确诊时即已处于进展期1-2O对于处于进展期的肿瘤，传统诊疗模式可能会采取直接切除的策略，但伴随而来的往
2、往是较高的并发症发生率和短期内的复发。随着综合治疗手段的丰富，新辅助治疗模式出现，外科医生对肿瘤治疗的认识和观点已在逐渐发生改变3L新辅助治疗被认为是有助于实现肿瘤退缩和降级降期，提高RO切除成功率的有效手段，先后应用于结直肠癌、胃癌、胰腺癌、肝细胞癌等4-5o近年来，胆道肿瘤的新辅助治疗理念也在不断发展，肝内胆管癌新辅助治疗研究成果屡见报道6-7;但是对于胆囊癌而言，新辅助治疗的效果和地位并不像其他肿瘤一样有清晰的论证结果。本文回顾现有的循证医学依据，分析胆囊癌新辅助治疗的热点和难点，并展望通过结合人工智能（artificialintelligence,AII类器官、液体活检等新技术在该领域
3、的应用，进一步优化胆囊癌的新辅助治疗策略，提高胆囊癌的治疗效果。1 回顾现状：目前是否有足够的循证医学证据截至2022-12-31,笔者共检索到11篇关于胆囊癌新辅助治疗的研究发表8-18（表I）O从研究类型看，11项研究均为单中心回顾性研究，样本量普遍较小。样本量最大的研究来自印度塔塔纪念医院16,共纳入了160例胆囊癌病人，使用吉西他滨联合粕类方案进行新辅助治疗。16例（10.0%）达到完全缓解（completeresponse,CR）,68例（42.5%）达到获得部分缓解（partialresponse,PR）,最终63例（39.4%）实现了Ro切除；获得根治手术者的中位总生存期（ove
4、rallSUrViVal,OS）达49个月，显著优于未能手术者仅8个月的中位OS。值得一提的是,该项研究虽然提出了局部进展期和临界可切除胆囊癌的初步理念，但并未对何界定二者做出明确的描述，而是笼统地认为这两种情况都需进行新辅助治疗。笔者团队曾明确提出了局部进展期和临界可切除胆囊癌的界定标准,并指出新辅助治疗的适用对象应为临界可切除者19-20o从研究设计看，研究者更多地是在对比新辅助治疗后手术者与未手术者的生存差异，而鲜有人关注新辅助治疗后手术者与直接手术者之间的生存差异。另外，在入组标准这方面，部分研究纳入的病例为不可切除性胆囊癌，且观察到的RO切除率并不高,这似乎并不支持新辅助治疗可以提升
5、RO切除率的观点。因此，这些不可切除性胆囊癌病人是否应属于新辅助治疗范畴值得推敲，笔者在下文也将对新辅助治疗和转化治疗的区别进行详述。从研究结果上看，这些研究得出的结论并不完全一致。对于局部进展期胆囊癌,Sirohi等101Creasy等15及Chaudhari等16的研究结果均表明新辅助治疗后完成根治手术者与未手术者相比，生存时间明显延长。但Fareed等17对于可切除性胆囊癌和Kunte等18对于T2期胆囊癌的研究结果则显示，新辅助治疗并未显著延长病人的生存时间。总体而言，开展胆囊癌新辅助治疗仍缺乏高质量证据支持，但研究者们普遍赞同新辅助治疗模式至少可为部分胆囊癌病人带来获益。值得关注的是
6、，目前已有几项设计良好的前瞻性随机对照试验（randomizedcontrolledtrialzRCT）正在进行中。德国于2019年起开展了1项名为GAIN的研究21,这项多中心In期试验预计纳入333例意外胆囊癌病人和可切除/临界可切除胆管癌病人,试验组采取新辅助化疗+手术+辅助化疗模式，术前术后分别接受3周期吉西他滨联合顺粕方案治疗，对照组则采取手术+辅助治疗模式，主要研究终点为OS,次要研究终点包括无进展生存期（progressfreesurvivallPFSRO切除率、毒副反应、围手术期并发症、生存质量等。美国也启动了1项类似的名为OPT-IN的研究21,计划纳入186例意外胆囊癌病人
7、，随机分为两组,分别给予根治手术+辅助化疗（8周期1新辅助化疗（4周期）+根治手术+辅助化疗（4周期）模式，化疗方案均为吉西他滨联合顺粕，比较两组的OS、PFSxRo切除率、残留病灶等。印度则于2016年启动过1项名为POLCAGB的研究22,期望对比新辅助化疗和新辅助放化疗治疗局部进展期胆囊癌的优劣，该研究对局部进展期胆囊癌的标准做出了较为详细的界定。未来，这些研究结果将有助于推动胆囊癌新辅助治疗的规范化开展。2 厘清概念：如何规范开展胆囊癌新辅助治疗研究除了胆囊癌本身发病率较低、关注胆囊癌研究者较少等因素，胆囊癌新辅助治疗的概念混淆不清也是该领域进展缓慢的巨大阻碍之一。胆囊癌新辅助治疗的概
8、念其实包含了两种临床场景（图1）：第一种，是对于术前未能明确诊断而于术中或术后病理明确的胆囊癌病人（即所谓的意外胆囊癌）,在补救性的根治手术以前先接受综合治疗，以期减少残余病灶、提升补救性根治性手术的RO切除率；第二种，则是对于初诊即临床诊断为胆囊癌的病人，经肿瘤多学科综合治疗协作组（MDT）评估认为技术上可实施切除但肿瘤学获益不高，可以尝试术前综合治疗使肿瘤缩小或者降级降期,以期提升后续手术的RO切除率和生存获益。可以看出这两种场景其实在肿瘤分期、肿瘤负荷等方面存在明显的差别，前者面向的T殳是T1b期、T2期、T3期的病人，原发灶已切除；而后者面向的通常是T3期、T4期的病人，即通常所称的进
9、展期（advanced）胆囊癌。胆囊癌新辅助治疗的研究首先应明确是应用于哪种情况或提前设置亚组，否则治疗结局优劣无从谈起。例如上文提到的GAIN研究21IOPT-IN研究23,均是针对所谓意外胆囊癌术后新辅助治疗的RCT研究；而POLCAGb研究22的纳入标准则是局部进展期胆囊癌。此外，新辅助治疗通常也与转化治疗混淆在一起。从广义上讲,这二者的出发点并无根本不同，最终目的都是为了提升外科手术的根治效果，使病人得到生存获益。在日常的中文语境中，也普遍存在转化治疗二新辅助治疗+转化手术的理解。但从学术研究的角度思考,只要深刻理解这两个名词的产生背景，就会立马认识到两者的不同。新辅助来源于英文词ne
10、oadjuvant新就在于将传统根治手术后进行的辅助（adjuvant）治疗提前到术前进行，所以其实施对象是原本就可以手术的病人。而转化治疗的英文用词是ConVerSion,其实施对象是原本不可手术的病人，这些病人通过综合治疗重新获得了根治手术机会。虽然最终从整体看上去,两者都是术前综合治疗加手术的模式，但明显接受转化治疗的病人分期更晚。新辅助治疗的研究关注点侧重于：对于可切除的肿瘤，是直接手术后辅助治疗还是先辅助治疗后手术，哪种模式更能带来生存获益。上述概念的混淆就有可能造成入组的偏倚，把一些本是接受转化治疗的晚期病人纳入到新辅助治疗组，或者把意外胆囊癌的新辅助治疗与进展期胆囊癌的新辅助治疗
11、混为一谈，影响研究结果的准确性。例如表1中列举的11项研究中，有5项纳入的病例均是不可切除的胆囊癌病人，以此得出的结论其实是在论证转化治疗的作用。所以胆囊癌新辅助治疗的研究设计，尤其是回顾性研究，入组标准不能笼统地把所有手术前有化疗的病人都算作是新辅助治疗，而应该以最初启动治疗决策时的情况判断。只有厘清了概念，才能帮助外科医生更好地设计临床研究，得出更高级别的证据。3 展望未来：新技术能否带来曙光目前已有不少成功的个案展示了胆囊癌新辅助治疗的可行性20l24,当前除了需要严谨设计的前瞻性随机对照研究来提供高级别证据外,开展胆囊癌新辅助治疗还应解决3个核心问题：第一、哪些病人需要接受新辅助治疗。
12、第二、新辅助治疗采用何种方式。第三、新辅助治疗的疗效应如何评估。一些新技术的应用或许能够帮助回答这些问题。3.1 AI将潜在获益人群筛选出来是新辅助治疗的首要任务。基于影像学的AI技术正在成为新的突破方向。研究者们通过特点时间点的影像资料提取肿瘤特征，利用AI建立模型，可以较为准确地预测病人对特定治疗的响应程度,帮助医生制定新辅助治疗决策。这种模式在直肠癌251乳腺癌26等领域已取得一定的进展。Feng等25利用303例直肠癌病人的历史临床影像资料建立了AI新辅助疗效预测模型，并设计前瞻性观察队列对该模型有效性进行验证,曲线下面积(areaunderthecurve,AUC)可达81.2%,显
13、示出良好的可行性。目前关于胆囊癌的影像学AI研究领域，主要集中在良恶性鉴别27L生存预测28等方向,对于疗效预测的研究较为匮乏，值得进一步探索。除影像学外，结合组织病理学、基因组学、转录组学乃至微生物组学的多组学疗效预测模型也正在逐步被开发29-30,可能为目标人群筛选带来新思路。3.2 类器官(Organoid)为每例病人选择最佳治疗效果的个体化用药方案是新辅助治疗最理想的状态。Al技术可以帮助预测并筛选到一些可能有效的药物，但更理想的情况是能够同时有真实的模型进行快速、灵敏的验证。类器官是一种由干细胞有限分化而来的具有三维结构的体外培养模型。相较于传统的细胞系模型，类器官可以更好地保留原始
14、肿瘤特征,真实地反映肿瘤的异质性和药物敏感度；而相较于人源性肿瘤异种移植(patient-derivedxenograftzPDX)模型，类器官又具有简便、快捷的优势，可用于药物高通量筛选。因此，类器官近来成为肿瘤模型的研究热点，被广泛用于肿瘤药物敏感度验证等领域，也被证实可用于新辅助治疗决策310Yuan等32成功利用胆囊癌切除标本建立了5例胆囊癌类器官，并通过高通量测序和药物筛选找到了抑制胆囊癌增殖的药物CDC-907oTan等33则报告了1例利用类器官模型辅助胆囊癌治疗决策的成功案例，显示了这一技术的应用前景。但当前胆囊癌类器官的建立成功率并不算高，仍需要进一步提升建模可靠性。3.3 液
15、体活检(liquidbiopsy)现有的胆囊癌疗效评估依靠影像学检查为主、CA19-9等肿瘤标记物为辅的体系，广泛采用的实体瘤反应评估标准(responseevaluationcriteriainsolidtumors,RECIST)在胆囊癌治疗方面具有较大的局限性。一是因为RECIST标准只能评估可测量的病灶，临床上往往会碰到以囊壁弥漫浸润为主要表现的胆囊癌，难以测量；二是对于新辅助治疗而言，应更加强调对RO切除的追求，尤其对于血管侵犯、淋巴结转移等情况，单纯按照RECIST标准可能难以做出及时准确的评估。液体活检指通过检测肿瘤病人外周血液中的循环肿瘤细胞(circulatingtumorc
16、ells,CTCs游离细胞外DNA(cellfreeDNA,cfDNA1循环肿瘤DNA(CirculatingTumorDNA,CtDNA)或外泌体等,实现对微小残留病灶(minimalresidualdisease,MRD)检测，可以更加灵敏地评估治疗效果,指导新辅助治疗的开展34OMRD检测已被用于结直肠癌、食管癌、肺癌等肿瘤的辅助治疗决策35o在胆道肿瘤领域，也有研究表明胆管癌病人的CtDNA动态变化与临床病情进展是相对应的360需要指出的是，胆囊癌MRD检测目前仍处于早期研究阶段，尚未建立统一的检测标准，利用MRD指导胆囊癌新辅助治疗还有很长的路要走。对于胆囊癌而言，新辅助治疗是一种更
17、加系统的治疗理念，值得更多地研究和讨论。未来的研究应明确新辅助治疗的适用人群，重点关注新辅助治疗相比直接手术是否能够带来生存获益，充分利用新兴技术提升新辅助治疗的有效性。作为外科医生，21世纪的外科技术能够保障临床实现大范围的器官切除、高难度的血管重建、亦或是长时间的器官移植，但只有站在更系统的角度看待肿瘤，才有可能实现从外科学的RO到肿瘤学的R0,使病人实现长期生存。参考文献1杨自逸，刘诗蕾，蔡晨，等.胆囊癌临床诊疗的新进展J.中华外科杂志，2022,60(8):784-791.2孙旭恒，王一钧，张薇，等.中国胆囊癌流行病学特征与诊治及预后分析(附6159例报告)J.中华消化外科杂志,202
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