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1、NCCN临床实践指南解读：胰腺癌有着癌王之称的胰腺癌，一直是临床治疗的难点。晚期胰腺癌系统治疗，还是以化疗为主。近年来进展迅速的免疫治疗，尚未在胰腺癌获得适应症批准。靶向治疗药物，PARP抑制剂、KRASG12C抑制剂治疗效果显著，但限于突变频率较低，受益患者较少。BRAFV600E突变阳性.RET基因融合阳性患者，在2022.V2版NCCN指南中都有相应治疗药物的推荐。本文在指南更新解读的同时进行胰腺癌系统治疗药物梳理。胰腺癌特征及流行病学胰腺癌亚洲发病率远高于全球的发病率，有机构预测，从2018年到2040年，胰腺癌的新发和死亡增长比例将达到88.8%2022年中国预计新发/死亡超12万人
2、。发病率占整体肿瘤发病率排行榜第8位，死亡率占第6位。是较为凶险的癌种，有癌王之称。疾病特点I胰腺癌的免疫抑制微环境导致药物治疗进展缓慢SUS癌的免疫抑制特性腺癌的BuS癌研究中免疫治疗策BS92。的WWBU有KRAS突变，与多种下游免疫拉涮的效应途径相关：MDSCPD-LI；治疗BwleL目葡已出现多种免疫治疗策略，包括将异PDACffl跑通过自虚依SB性机制选择性3MHC1分子,从而实现溶Bl体降帐及非特异性免疫治疗、肿疮疫苗、过继性免疫细胞疗法PDACffl胞含有高比例的CIX7,可Ie止吞噬作用以及ApC的抗原呈送：以及蝴B因子治疗等；PDACIUHB促结缔组班型的Mt环境.并触岫促进
3、肿发生ID免阍1删特性.正在进行的免疫IK床试给，霎为组合疗法.胰腺癌本身的固有免疫抑制特性，阻碍了相关药物的研究进展。免疫药物及靶向药物突破性进展较少，但从一些试验结果中也可以看见阴云中有曙光绽现。一胰腺癌基因突变研究几项大规模的基因组研究已经对PDAC中的潜在驱动突变进行了梳理，从而实现了基因组指导的临床决策和治疗开发。对切除的PDAC肿瘤的早期二代测用NGS研究表明，KRASJP53.CDKN2A和SMAD4显示出最高的突变频率，90%以上的个体具有致癌KRAS突变。国际癌症基因组联合会（ICGC）证实了这些发现，并描述了几个结构变异。此外，癌症基因组图谱（TCGA）计划报告了20个基因
4、的突变频率低于10%其中包括染色质修饰基因（如ARID1A、KMT2D和KMT2C）、DNA修复基因（如BRCA1、BRCA2和PALB2而其他癌基因（BRAFxMYCxFGFR1和其他）。在所有针对PDAC基因突变位点的研究中，局限性包括BRCA1、BRCA2或MSI-H以外的基因突变频率相对较低，以及对晚期疾病患者和通常表现不佳的患者进行临床试验的可及性。最近出现了针对KRAS野生型和KRAS基因突变的治疗方法,对于KRAS突变的PDAC可能会在不久的将来受益于基因型靶向治疗。2022.V2NCCN胰腺癌指南一一本文以NCCN胰腺癌临床实践指南（2022.V2）及靶向治疗药物进展,细数目前
5、胰腺癌领域已有的研究进展。HNationaIComprehensiveCancerNetworkNCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelinese)PancreaticAdenocarcinomaVersion2.2022December6,2022NCCN.orgNCCNGuidelinesforPatientsavailableatwww.nccn.org/PatientSContinue靶向治疗药物进展BRAFV600E突变.RET基因融合突变NCCN胰腺癌临床实践指南(2022.V2)系统治疗药物更新主要有两点：在转移性胰腺
6、癌一线治疗中推荐BRAFV600E突变阳性患者使用达拉菲尼(dabrafenib)联合曲美替尼(trametinib)治疗方案(GoodPS和PoorPS)在局晚期/转移性胰腺癌的后续治疗和疾病复发的治疗中推荐了RET基因融合阳性患者使用赛普替尼(Selpercatinib)BRAFV600E突变阳性和RET基因融合阳性胰腺癌患者的数量较少,所推荐的药物也是基于篮子试验的研究结果，整体入组的胰腺癌患者数量较少。也凸显出当前胰腺癌靶向治疗药物进展缓慢的尴尬境遇。靶向治疗药物进展一PARP抑制剂NCCNGuidelines Version 2.2022 Pancreatic Adenocarcln
7、oma近年来，随着基于合成致死理论而在临床中得到具体应用的Parp抑制剂在胰腺癌领域也迎来曙光。虽然胰腺癌BRCA突变概率仅为4%7%,但有所突破已实属不易。奥拉帕利(Olaparib)和芦卡帕尼(rucaparib)在最新版的NCCN指南中都有所提及。限于受益人群及疗效有限的困境，PARP抑制剂联合免疫检查点抑制剂近期也迎来了较大样本量的研究探索，整理如下：PARPi联合ICIs研究试验解读试验设计入组的患者为晚期胰腺癌，且接受至少16周的粕类药物治疗后并未进展,即没有粕耐药。按照1:1分组，分别接受尼拉帕利200mgdaycycle,伊匹木单抗3mgkgIV4cycle,cycle=21d
8、ay(N=45);尼拉帕利200mgdaycycle,纳武利尤单抗480mgIV/cycle,cycle=28day(N=45)o治疗直至进展或不可耐受毒性，主要研究终点为安全性和6个月PFS率。次要研究终点为ORR、总生存期、DDR缺陷与联合治疗反应的相关性。FigurelrTriaIproAIe研究设计结果在2018年2月7日至202110月5日期间,91名患者被纳入研究，并被随机分为尼拉帕利加nivolumab组（n=46）或尼拉帕利+ipilimumab组（n=45）。在这些患者中，有84名患者的无进展生存终点是可评估的（尼拉帕利加尼伐单抗二44;尼拉帕利+伊普利单抗=40）o中位随访
9、时间为23.0个月（IQRI5.0-31.5）。尼拉帕利加nivolumab组的6个月无进展生存率为20.6%（95%可信区间为8.3-32.9;p=0.0002,而无效假设为44%）;尼拉帕利加ipilimumab组中,6个月无进展生存率为59.6%（44.3-74.9;p=0.045）。尼拉帕利加nivolumab组，46名患者中有10名（22%）患者、尼拉帕利加ipiimumab组，45名患者中有23名（50%）患者，出现3级或更严重的治疗相关不良事件。尼拉帕利加niv。IUmab组中最常见的3级或更严重的不良事件是高血压（在4例8%患者中）、贫血（2例4%）和血小板减少症（2例4%）,
10、而在尼拉帕利加ipilimumab组：疲劳（6例14%）,贫血（5例11%）,高血压（4例9）。没有治疗相关死亡。MxnbevMrisk(number censorad) MpidbpIcwAxnabTwneMrx. r4M0mMkn (months)3S 19 107 S 30(4 (W) (W) (11) (U) (U)TWneweMndomHMiofiInKn附NvmberMrek(3(IS)(15)(16)F勺UrV2:Kapbn-M4erestimatesofpro9ri0n-fEsuwlandovcnllsurvivalhrogrsoo-freesualObjCetcrespons
11、erate*McdUnpro9rc5sion-freesav4.monthsMedianvefMmonthsMcdunPjWCKfreesurvalmonthsMedianoverallSUfVTvMmonttnNirap*ribplusnolumAbPatrtM4439444437373232OvUome20e%(S32稣p(MK244%77X(11S)19(223)132(81-16)U2(81-167)IS(Is49)12(1-203)NiraparibPlutipiimumabPMn30OvCcome(4474kp-004SW44%1SK(S3O5)S1(51O6)173(12-219
12、)76gll1)V3(U9-222)7-6(2-123)应0(42S7)Dstaann,%(95%MmeMan(95*QLun*esthcwtseStMedDDDeADu9eBepnraPMientswrtthmewrabacaaecelanomaHeadandneckcancerSmall-celllungcancerGUomaProstatecancerSalivaryglandcancerBreastcancerRenalcellcarcinomaBonecancerPeripheralnervoussystemAcutemyeloidleukaemiaMatureBcelllympho
13、maThymictumour肿瘤患者中KRAS、NRAS和HRAS突变率尽管KRAS是实体瘤中最常改变的致癌蛋白，但由于突变亚型中缺乏药理学上可靶向的受体口袋，它在既往历史上被认为是不可成药的而随着KRASp.G12C药物Sotorasib的上市，逐渐敲开了一道门NTRKfusions 一fusmAtKYusionsLRETtuMns1WRGfKitions -BRAFmtXaons -MSIHsUtus 缝。Entroctiglrotrcnt*.9tr9Ctint)PrateetcMbAtetmOEncorafenibAwiimentinbRntxotzumabeCrtzonttmb.crm
14、nib.*ctwMbPDAC中KRAS靶向治疗演变研究背景：KRASp.G12C突变发生在大约1-2%的胰腺癌中；KRASG12C抑制剂索托拉西布在既往经过治疗的KRASp.G12C-突变胰腺癌患者中的安全性和有效性尚不清楚。研究方法：研究者进行了一项单臂I/II期试验(NCT03600883),以评估索托拉西布治疗KRASp.G12C-突变胰腺癌患者的安全性和有效性，这些患者之前接受过至少一次全身治疗。第一阶段的主要目标是评估安全性并确定第二阶段的推荐剂量；在第2阶段，患者每天口服一次剂量为960mg的索托拉西布。第2阶段的主要终点是集中确认的客观反应（定义为完全或部分反应）；在两个阶段的合
15、并人群中评估疗效终点，包括客观反应、反应持续时间、达到客观反应的时间、疾病控制（定义为客观反应或稳定疾病）、无进展生存率和总生存率、安全性。研究结果：第1期和第2期的合并人群由38名患者组成，所有患者在入组时都患有转移性疾病，并且之前接受过化疗；患者之前接受过2线（范围为1至8）的治疗；在试验中，所有38名患者均接受了索托拉西布。共有8名患者有确认的客观反应（21%;95%置信区间CI,10至37）,中位无进展生存期为4.0个月（95%Q,2.8至5.6）期位总生存期为6.9个月（95%CI,5.0至9.1）;Table3.AdverseEvents.*AdverseEventAdverseE
16、ventsReportedduringTreatmentTreatment-RelatedAdverseEventsPhase1Phase2CombinedPhase1-2Phase1Phase2CombinedPhase1-2(N=I2)(N=26)(N=38)(N=I2)(N=26)(N3t)Anyadverseevent12(100)26(1)numbtfofpatiMti(PHE)38(100)5(42)u(42)16(42)Grade212(100)23(89)3S(92)3(25)9(35)12(32)Grade39(75)15()24(63)06(23)6(16)Gfftde47
17、(SS)7(27)14(37)000Seriousadverseevent9(TS)H(58)24(63)03(12)3(8)Adverseeventleadingtodosereduction5(42)90S)14(37)05(19)S(B)orintrrup6ooftherapyAdverseeventledngtodiscontinuationoftherapy1(8)IW2(9000Fataladverseevent7(58)707)U07)000ShOMrnareadverseeventsthatoccurredduringtreatmentandthosethatoccurredw
18、ithin30daysafterthelastdoseofsotorasibortheendofthetnal.whicheveroccurredearlier.Relatednesstotreatmentwasdeterminedbytheinvestigators.AdverseeventsMregradedaccordingtotheNationalCancerInstituteCommonTerminologyCntenaforAdverseEvents,versionS.0.6名患者（16%）出现3级不良事件，没有与治疗相关的不良事件是致命的或导致治疗中断。研究结论：索托拉西布显示出
19、一定的抗肿瘤活性,并且在先前接受过治疗的KRASp.G12C-突变型晚期胰腺癌患者中具有可接受的安全性。延伸阅读：胰腺癌I德昇济KRASG12C抑制剂获美国FDA孤儿药资格一文有提到，基于KRASG12C抑制剂在肺癌和胰腺癌的治疗效果，已经有国内Biotech企业开始布局国产KRASG12C抑制剂，聚焦的适应症正好是胰腺癌。正在进行的PDAC精准治疗方法Table11PrecisionmedicineapproachesforPDACtherapyKRAS-targetingsmall-moleculetherapeuticsinpreclinkaland/orclinkldevelopmen
20、tforthetreatmentofPDACDrugTargetMechanismPhaseoftrialTrialdesignCancertypePrimaryPreclinkalClinicaloutcomereferencereferenceSoorasib(AMG-510)KRASGuCSeJnoteCUte (/Il binding of GDP*bound SUteof KRASaXSequential,dose-finding arms with drug given M a monotherapy and in combination with PO-IBaskettrial
21、with muit,(MRTX849)KRASraSmafnOIeC此llbinding of GDP boUnd SUteof KRASWSequtfitiai.dose-ftndmg arms with drug given as monothenpySequential, dose-finding ams tested m combination with SHP2 ihttor (TNO155)*skettrill with muttle types Ofsobdtumon enrdd (ICRASow mwttonpostive)Ba&ket trial with multiple
22、types of sM tumo enlted(KRASc,x mut*poitive)TrMtmt*related阳 adverse events and early clinical activity signalTreMmentTeIMed XVerse eventsMRTX33fRMC-629rKRASGgSmaimocUe binding of GDP and GTPbound state of KRAScuoKRASGoC Tfcortor -S0S1-KRAS inhibitor ITwo-armtrial: drug k)nc and drug plus trametmbBas
23、kettrial with KRAS-mutated advanced solid tumorsMTD-,ORR in expansion cohortApprovedandexperimentalprecisionmeddneapproachesinPDACDrg(*)TlrgetIndicMionFrequencyofaberrationOASWUtypeormutantResponseinPDAC-ReferefKesRefnbfOI江UfnWMMRdeficient/MSI-HAdvancedMSI-HorMMRdefideMSobdtumors41-2%ofPOACStrongBOC
24、iStionWithKRASAndTPSJWtyPe4/22patnts-withPDACwithobjectiveresponse-13Z1410.211Larotrectinib*,CfitrectinibeNnEgenefusions)AdvancedsolidtumorwithHTVtKgenefusionRsreeventinPDACm)KfUSwvIdtypePR-86.88.89212Encorafenib9,MimttiWBRAFPatientswitAFamutedPOACAHMAraberratiomaccountfor10%ofCAS-wild-typePDACKKASW
25、iIdtyPtTriongoing7430AfatinZenocutuwmab*NaGlfusionsMtGIfuworvpositfvadvancedPDACHighir6dncinMUSwildtypeACRASwMdtypeExcMLdurabUresponses-9t213-215Gwtnib*.CMtiW,lecti田AtKAlKgenerexrjnged0.16%OfMpatenswithPDACad13%ofaHindividu4bddiseasecontrol93EAgCtini廿RoSlApprovedforROSIfusnNSClCbutcasereportevidence
26、inPDACRartvntSPDAC(1%)KRASwOdtypeOneindividualwithPOACwithm*fxresponse*86Tfavtuzumattdruxtecn*HR2HW2ovtfxpresstgadvancedsolidtumor(fon*tistrvnon*brest)AmpMiedm2%OfPDACcaswKMSfiwOneidivkMIWithPDACtested(PR)*216.217PraIsftinitP(81U667)RHTfusionadvancedsolidtumors(thfeMentSWimPDAC)RareeventSPDAC(Respon
27、senaflMaenUwithPOACtested74.91KRAS-targetingsmall-moleculetherapeuticsinpreclinkaland/orclinicaldevelopmentforthetreatmentofPDACDrugTargetMechanismPhaseoftrialTrialdesignCancertypePrimaryoutcomePreclinicalreferenceClinicalreferenceClinicaltalsevaluatingDNAdamageresponse-targetedtherapeuticagentsinPD
28、ACDrug(s)TargetPopulationTrialstatusTrUIdesignPhaseoftrialPrimaryfindingsOrendpointPreclinicalreferenceClinicalreferenceOhpahbPARPPatientswithBRCAI-orMCA2-mutatedmetastaticPDACCompleted(FDAapproved)Tw-armrrandomizedphasecontroltrialIIIPFS:PIaParibsuperiortoplaceboasmaintenance96.9799RucapdfibPARPPat
29、ientswithBRCAl,BRCA20fPALB2mutatedmetastaticPDACCompletedSingle-armstudyIlPFS：rucparibsuperiortoPUCebOaSmaintenance96,97101Cdptin,veiparibPARPandDNA(alkylation)PatientswithBRCAhBRCA2-0fPALB2mut3tedmetastaticPDACCompleted(NCCNrecommendation)Two-arm,randomizedcontroltrialIlPFSandOS:equivalentbetweenpl
30、atinuPARPinhibitorversusplatinumarms,andexcellentresponsewithPldtinUm96,97103OhparibPARPPatientswithBRCAhBRCA2OfPALB2mutatedPOACintheadjuvantsettingRecruitingTwo-armrrandomizedcontrolVialIlPFS96,97105OUparib.PembrolizumabPARPandPD-IPatientswithBRCAhorRCA2-mutatedmetastaticPDACRecruitingTwo-arrandomi
31、zedcontroltrialIlPFS106K)7NirapariUdsUrlim4bPARPandPD-IPatientswithMCAhBKA2Ml2-mutatedmetastaticPDACRecruitingngle-3ffnstudyIlDiseasecontrolrateat12months106K)8BAY1895344cATRMultiplesolidtumorsincludingPDACNotyetrecruitingTw-arm.non*randcapprovalforindicatedtarget9OfMabduseinPDACInveitigationaldrugA
32、TR,a匕X谓teUrgiectasandIUd3*relatedprotein;MMR.mismatchrepair;MTD,maximumtolerateddose;NCcN,NtioalCompreheniiYeCincerNetworkORR,OVef川resoneratePDAC免疫治疗免疫单药、免疫联合靶向效果甚微，免疫联合化疗在晚期胰腺癌领域相较于化疗,效果提升显著；免疫（DT）联合SBRT（立体定向放疗）在转移性胰腺癌患者初步效果显著。KN046联合标准化疗方案在晚期胰腺癌一线已经布局III期研究，II期研究表明，31名可评估患者：ORR为45.2%,DCR为93.5%o因此，
33、免疫联合化疗SBRT的多途径治疗方案，有望成为胰腺癌治疗的新标准。医学机会I胰腺癌免疫治疗进展免疫联合化疗/放疗免疫单药治疗在辰腺癌中疗效并不理想免疫联合化疗，较化疗显著延长患者生存免疫联合放疗I期研究：免疫联合故疗治疗也移IlPDAC具有初步疗效队列Al分别为1.7月,3.3月.M列A2分别为2.5月.9.0月队列Bl分别为0,9月.21月,队列B2分别为2.3月、4 2月鉴于免疫单药治疗效果有限，免疫联合方案或新型免疫治疗药物，有可能成为未来胰腺癌突破的方向。PDAC的免疫治疗方法a、PDAC的两种免疫治疗方法示意图：靶向免疫抑制性髓细胞和重新编程DC和巨噬细胞,这两种策略都集中于提高CD
34、8+淋巴细胞对PDAC癌症细胞的活性。对免疫抑制性髓系细胞粒细胞MDSCs（gMDSCs相m。MDSCS进行治疗干预的特异性受体分另（J为CXCR2和CCR2oFLT3配体（FLT3L）促进从骨髓中募集cDC1,而激动性抗CD40单克隆抗体和CpG促进cDC1和杀瘤巨噬细胞活性。其他三种标记分子（聚肌甘酸-聚胞口密咤酸和聚赖氨酸（聚ICLC）、Toll样受体7（TLR7）激动剂和脂质纳米颗粒疫苗）主要通过增加CDClS的活性发挥潜在的抗PDAC抗体活性。b、PDAC肿瘤微环境的特点是细胞毒性T细胞浸润差以及由大量活化成纤维细胞、细胞外基质蛋白和肿瘤-促进髓细胞组成的促结缔组织增生基质。通过几种
35、研究方法对活化的成纤维细胞进行重新编程可能会减弱促结缔组织增生基质，并改善PDAC对于化疗和ICB治疗的敏感性。IL-1,IL-1;PIN1,肽基脯氨酰顺反异构酶NlMA相互作用1；TH1细胞、1型辅助T细胞。在PDAC中正在进行的疫苗临床试验VacdMolecularMechanismcandidateUrgeUPhaseTrhldesignPopulationOftrUIPrimaryeodpointsNumberofClinkalindividualstrialreferencemRNA5671V941KRASfKRASfICRASfKASwxrrNAncanddrugpluspembr
36、ozurMbBaskettrillwithKMnWtatedNSCLCCoIomcUicancerorPanCrtatVIdenocjrononwiDoe4nrtiftxc002KRASfSdYFUMd2KRASSWnmUnstrnUiatcfydeonucleotkdeplusamixtureoflpld-contgMdtpntgnsThephase2componentWiilincludt90pMntswitPDACrfkMdtovone(XObservabonKRASPeP必vccinepo*rtCLCKRASPePMtVKCineptusRlHClCKRA5%KRAS5.KRASfKR
37、ASRKRASfKRASc42tRrgetPk)ntXptvccnedktsimmuneEPonSeigrntmutntKRASTrtetedlongpeptidevccinedk4simmuneresponseagainslHntKRASvwththeMMibOnoAenhancedcell*mediatedunmunresponsetroghICBSinfle-Mm.SeQUenuelasnmefltofinviduahSlearmstudyomdidugivenvccineCandMateincxrbrutionwhmK*P01andaiCTlAYICeNeoantigenpeptdeP
38、rioritizedvaccineplusneoanlensPoIy-IClCandpersonalizedmesothdinepitopesRO7198457(mRNA-bMedpersonalizedtumorvaccine)TUmorassociatedantigensNeoantigenpep)ecHicCD4andCDS*TcellresponsesAntigen-presentingcellstaieupmRNAbaedvaccineandexpresstumor-associatedantigens,leadingtoCytotcxkandmemoryTcellVnrnUneresponsesagainstthetumor-associatedantigensSyntheticpersonalizedtumor-associatedpe(idevccineIherapyTumof-ssociatedantigensAntigen-presentingCeiSta
