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1、ST段抬高型心肌梗死STEMI再灌注：溶栓药物治疗进展ST段抬高型心肌梗死(STEMI)是常见的心脏急重症，是致死致残的重要原因。早期再灌注可有效挽救生命，改善患者预后。溶栓治疗是一种有效的再灌注手段，近年来在溶栓药物治疗方面取得了哪些进展？在第二十六届全国介入心脏病学论坛暨第十二届中国胸痛中心大会(CCIF&CCPCC2023),来自遵义医科大学附属医院的石禧教授对此进行了讲解。溶栓药物机制及分类1、STEMl的定义STEMI是指急性心肌缺血性坏死，通常多为在冠状动脉不稳定斑块破裂、糜烂、侵蚀及内皮损伤基础上继发血栓形成而导致冠状动脉急性、持续、完全闭塞，血供急剧减少或中断，从而使心肌细胞缺
2、血、损伤及坏死的临床综合征。2、STEMl的病理生理机制A内皮损伤导致内皮下组织直接暴露于血液，激活血小板黏附、活化和聚集；A组织因子释放进入血液，启动外源性凝血系统形成凝血酶，凝血酶将将纤维蛋白原转化为纤维蛋白；A大量血栓形成阻塞血管，致使心肌缺血损失，最终坏死。类型STEMl心电图ST段抬高损伤心肌的全程损伤（心肌细胞死亡）成分红血栓，闭塞性血栓，成分以纤维蛋白为主临床表现血管完全性闭塞，血流持续中断治疗原则尽早、完全、持续开通梗死相关动脉措施溶栓、直接PQ预后亡羊补牢，有一定的不可挽救性，死亡率高3、溶栓药物的作用机制纤溶原图1溶栓药物作用机制A溶栓药又称为纤维蛋白溶解剂，为内源性或外源
3、性纤溶酶原激活剂，直接或间接激活纤溶酶原，使其转化为纤溶酶，纤溶酶则能降解血栓中的纤维蛋白，从而溶解血栓。A纤溶酶原被激活后才能发挥作用。纤溶酶原激活物包括两种类型：组织型纤溶酶原激活物（t-PA）;主要由血管内皮合成，是血液中主要的内源性纤溶酶原激活物。尿激酶型纤溶酶原激活物（U-PA）:主要由肾小管、集合管上皮细胞合成，是次于t-PA的内源性纤溶酶原激活物。PAI-1是纤溶酶原激活物抑制剂，可抑制组织纤溶酶原激活剂的活性,t-PA与PAl-I保持动态平衡。4、溶栓药物的发现和进展图2溶栓药物的发现和进展5、溶栓药物分类（1）按作用机制分为两类：特异性纤溶酶原激活剂A选择性的作用于血栓表面的
4、纤溶酶原，使之激活为纤溶酶；A包括：尿激酶原、阿替普酶、瑞替普酶、替奈普酶。非特异性纤溶酶原激活剂A作用于体循环中的纤溶酶原，使之激活为纤溶酶，降解体循环和血栓中的纤维蛋白/原；A包括：链激酶、尿激酶。(2)按研发时间的先后顺序和药物特点分为三代：第一代：链激酶、尿激酶；第二代：阿替普酶、尿激酶原；第三代：瑞替普酶、替奈普酶。6、溶栓药物评价标准(1)强效的溶栓能力理想的溶栓应能迅速、彻底的溶解血栓，降低血管再栓塞。在抢救患者时药物能否迅速起效尤为重要。(2)纤维蛋白特异性选择性的作用于血栓中的纤维蛋白，对血液中纤维蛋白原无影响，出血风险低。(3)半衰期长不易被清除或降解，其活性不被抑制剂减弱
5、，半衰期较长的药物有助于静脉注射抢救危急患者。(4)副作用小药物不引起低血压，影响机体凝血能力等。各类溶栓药物的作用机制及特点1、第一代溶栓药物：非特异性，出血风险高(1)代表药物：链激酶A链激酶从B溶血性链球菌中获得的。A内源性纤溶酶原结合成SK-纤溶酶原复合物，激活纤溶酶原为纤溶酶，进而溶解血栓。A除了激活血凝块中的纤溶酶原外，还可激活血液循环中的纤溶酶原，导致机体处于系统性溶解状态，增加了出血风险。A有一定的抗原性，在多数健康人群中可检测出链激酶抗体，部分患者输注链激酶时易出现发热、过敏等不良反应，目前临床上已较少将其用于急性心肌梗死(AMI)溶栓治疗。A用法用量：150万IU溶解于5%
6、葡萄糖IOomI,静脉滴注1小时。(2)代表药物：尿激酶A从尿或肾细胞组织培养液中提取的一种丝氨酸蛋白酶。A尿激酶对纤维蛋白没有特异性，可直接将纤溶酶原转变成纤溶酶。由于缺乏特异性，循环中及已结合的纤溶酶原都被转变成纤溶酶。A过量的纤溶酶可不加区别地消化纤维蛋白原，即造成全身性纤溶状态，增加出血风险。A抗PAI-I能力较低。A血管开通率53%A尿激酶在体内半衰期短，一次静脉注射后半衰期为11-16minoA用法用量：30min内静脉滴注150万-200万U0A储存温度：2、第二代溶栓药物：增加了纤维蛋白特异性(1)代表药物：阿替普酶a5个功能区组成：指区（F）、生长因子区（EGG）、主区I（K
7、1）、主区2（K2）和丝氨酸蛋白催化区（P）。A特异性纤溶酶原激活剂，仅激活血栓中已与纤维蛋白结合的纤溶酶原，对血浆中游离的纤溶酶原无激活作用，因此，对纤维蛋白降解具有特异性。A肝脏代谢，半衰期4-5min,需要静脉推注+持续静脉滴注。A抗PAI-I能力有所改善,血管开通率73%-84%0A用法用量：阿替普酶15mg,随后以0.75mg/kg在30min内持续静脉滴注（最大剂量50mg）,继之以0.5mg/kg于60min持续静脉滴注（最大剂量35mg）,总剂量不超过100mgoA患者使用不方便。A储存温度：25oCo（2）代表药物：瑞替普酶A在阿替普酶基础上，瑞替普酶去掉了指区、生长因子区和
8、主区1,保留了主区2之后的结构。A半衰期延长4-5倍,15-18minoA纤维蛋白特异性降低了5倍，消耗更多的纤维蛋白。A血管开通率80%。A用法用量：18mg瑞替普酶溶于5-10ml无菌注射用水,静脉注射时间2min,3Omin后重复上述剂量。A患者使用不方便。A储存温度：2-8C0既往溶栓药物给药复杂、出血风险高、溶栓效果差，限制了溶栓的应用。给药复杂：给药时间较长，一般需要静脉滴注30-90min,不能满足STEMI快速急救需求。溶栓效果：溶栓再通率为50%70%左右,不能满足STEMl高效急救需求。出血风险高：特异性低，出血风险高，尤其是与其他抗血小板、抗凝药物一起应用时，出血风险更高
9、，不能满足STEMl安全急救需求。理想溶栓药物的标准包括：出血风险低，操作简便，给药迅速，易于存储，开通率高，性价比更高。3、第三代溶栓药物：替奈普酶替奈普酶(rhNK-tPA)是t-PA的升级版,完整保留了t-PA的5个结构区域，只在三个特定位点变了6个氨基酸，不仅延长了半衰期，且增强了溶栓特异性。突变效应突变位点T103位点天冬酰胺取代苏氨酸半衰期20mn,可实现5-1OS单次静脉推注,溶栓更快、更方便N117位点谷氨酰胺取代天冬酰胺特异性增强Io-14倍，极少消耗纤维蛋白原，安全性空F=JK296-299位点4个丙氨酸取代赖氨酸、组氨酸和2个精氨酸抗PAi-I能力增强80倍，溶栓活性更强
10、，疗效更强替奈普酶临床应用价值1.替奈普酶特异性机制A替奈普酶通过赖氨酸残基与血栓上的纤维蛋白结合，选择性激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原，使之转变为纤溶酶。A血栓表面的纤溶酶局部浓度升高，溶解纤维蛋白网，血栓崩解。作用完后纤溶酶与应-抗纤溶酶结合，失去活性，极少消耗纤维蛋白原。A替奈普酶对PAI-1抵抗能力高，不容易被降解,溶栓效果增强。A经过基因工程改造后，肝脏对替奈普酶的摄取减少，半衰期延长。2、给药方便，再灌注开通率高，安全性更优给药剂量16mg18mgIOOmg50mg给药方式单次静推两次静推静推+静滴静推+静滴给药时间5-1Os每次2min,30min后二次推注90或18Omin30m
11、in半衰期20-24min18min4-5min7-10min全身纤维蛋白原消耗极少中度轻度极少90min开通率(%)838073-8478.5TlMI3级(%)66605460.8储存温度252-8252-8项目替奈普酶瑞替普酶阿替普酶尿激酶原3、可解决现有溶栓药的不足(1)给药:A单次静脉推注，5-1OS给药完毕;A无需根据体重调节剂量；A常温(25。C)易于保存；A基层及院前也可实现溶栓；(2)出血风险方面：A与纤维蛋白结合增强14倍，特异性更强；A中国人剂量16mg；A剂量更低，出血风险更小。(3)溶栓效果方面：A抗PAI-I增强了80倍；A90min再通率达到83%;A优于进口药阿替
12、普酶。4、替奈普酶具有良好的应用前景(1)口期临床研究证实替奈普酶疗效显著：9Omin梗死相关血管开通率优于阿替普酶，在30天终点事件发生率方面二者无统计学差异。(2)与阿替普酶相比，替奈普酶治疗急性STEMI具有药物经济学优势。(3)替奈普酶+抗凝是最优的溶栓体系：发表在柳叶刀的荟萃分析，分析了40个研究涉及12万多例病例，结果显示，替奈普酶+肠外抗凝是全因死亡率最低、大出血风险最低的溶栓体系。(4)荟萃分析表明，替奈普酶疗效好，有良好的应用前景：一项荟萃分析纳入32个随机对照试验包括3164例患者涉及7种溶栓药物，评价了溶药物治疗在中国STEMI患者中的有效性和安全性。结果显示,替奈普酶能
13、提高血管再通率，在降低病死率、主要心血管不良事件(MACE)发生率方面也有一定优势，与其他溶栓药物相比，未增加出血风险。鉴于替奈普酶疗效较好，且使用方便，可能会是具有良好应用前景的药物。(5)多部指南推荐替奈普酶为STEMl溶栓优选用药。结语A冠状动脉血栓主要以血小板和纤维蛋白组成，溶栓药物又称为纤维蛋白溶解剂，其作用机制为直接或间接激活纤溶酶原，使其转化为纤溶酶，纤溶酶则能降解血栓中的纤维蛋白，从而溶解血栓。A目前常用的溶栓药物分为三代，并在不断改进。既往应用的溶栓药物，仍然存在一些问题，如使用复杂、溶栓效果差、出血风险高等，限制了部分溶栓应用。A第三代溶栓药物替奈普酶使用简单方便、快速强效、安全性高，为STEMI患者缩短了心肌缺血时间，节省了转运时间，具有良好的应用前景。
