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1、【通用名称】【商品名称】 【英文名称】 【汉语拼音】司来帕格片(优拓比)中文说明书司来帕格片优拓比(Uptravi)SelexipagTabletsSilaipagePian【成份】本品活性成份：司来帕格化学名称：24-(5,6-二苯基口比嗪2基)(2-丙基)氨基丁氧基川-(甲磺酰基)乙酰胺化学结构式：分子式：C26H32N4O4S分子量：496.62【性状】0.2mg：圆形、浅黄色薄膜衣片，一面刻有“2”字0.4mg：圆形、红色薄膜衣片，一面刻有“4”字0.6mg：圆形、浅紫色薄膜衣片，一面刻有“6”字0.8mg：圆形、绿色薄膜衣片，一面刻有“8”字1.1 mg：圆形、橙色薄膜衣片，一面刻有
2、“10”字1.2 mg：圆形、深紫色薄膜衣片，一面刻有“12”字1.4 mg：圆形、深黄色薄膜衣片，一面刻有“14”字1.6 mg：圆形、棕色薄膜衣片，一面刻有“16”字【适应症】肺动脉高压本品用于治疗肺动脉高压(PAH,WHO第1组)以延缓疾病进展及降低因PAH而住院的风险。本品的有效性已在一项长期研究中得到证实，该研究是在WHO功能分级Il-IIl级的PAH患者中进行的。患者患有特发性或遗传性PAH(58%),结缔组织病相关的PAH(29%),与修复分流的先天性心脏病相关的PAH(10%)(见【临床试验】)。【规格】(1)0.2mg(2)0.4mg(3)0.6mg(4)0.8mg(5)1.
3、0mg(6)1.2mg(7)1.7 mg(8)1.6mg【用法用量】应由具有肺动脉高压治疗经验的医生给予治疗及监测。剂量个体化剂量滴定每位患者都应该进行剂量滴定至个人的最高耐受剂量，其剂量范围从0.2mg、每日两次，到1.6mg、每日两次(个体化维持剂量)。推荐起始剂量为02mg,每日两次，大约间隔12小时。之后以0.2mg、每日两次的幅度增加剂量，通常每周增加一次。在治疗开始时和每次进行剂量增加时，建议在晚上服用第一剂。在剂量滴定期间可能发生反映本品作用机制的一些不良反应(例如，头痛、腹泻、恶心和呕吐、下颌疼痛、肌痛、肢体疼痛、关节痛和面部潮红)，通常为一过性反应或者需进行对症治疗（见【不良
4、反应】）。然而，如果达到了患者无法耐受的剂量，则应将剂量减少至前一个较低剂量。对于未发生反映本品作用机制的不良反应但剂量递增受限的患者，可以再次尝试继续增加至个人的最高耐受剂量直到最高剂量1.6mg、每日两次。个体化维持剂量应维持剂量滴定期间所达到的最高耐受剂量。如患者对于某个剂量的治疗随着时间逐渐无法耐受，则应考虑对症治疗和/或将剂量降至前一个较低剂量。中断和停止治疗如果漏服，应尽快补服，除非距离下一次服药时间已不足6小时。如果漏服3日或以上，则以较低的剂量重新服用本品并重新剂量滴定。对于PAH患者突然中断本品治疗的经验有限。尚未观察到急性反跳的证据。然而，如果决定停止服用本品，应逐步停用，
5、同时开始替代性治疗。肝功能不全患者重度肝功能不全（Child-PUghC级）患者不得使用本品。对于中度肝功能不全（Child-PUghB级）患者，本品的起始剂量应为0.2mg、每日一次，每隔一周增加0.2mg、每日一次直至出现无法耐受或医疗上无法处理的反映司来帕格作用机制的不良反应为止。轻度肝功能不全（ChildHughA级）患者无需调整给药方案。肾功能不全患者轻度或中度肾功能不全患者无需调整给药方案。重度肾功能不全（估计肾小球滤过率（eGFR）30mLmin1.73m2）患者无需改变起始剂量；对这些患者进行剂量滴定时应谨慎（见【注意事项】）。与CYP2C8中效抑制剂合并给药时的剂量调整当与C
6、YP2C8中效抑制剂（例如氯毗格雷、地拉罗司和特立氟胺）合并给药时，应将本品的剂量减少至每日一次。当与CYP2C8中效抑制剂合并给药停止时，应恢狂本品的给药频率至每日两次。给药方法口服使用。应早、晚服用本品。为提高耐受性，建议随餐服用本品，并在每次剂量增加阶段开始时，在晚间服用第一次增加的剂量。不应将药片掰开、压碎或咀嚼，应用水送服。视力不佳或失明患者在剂量滴定期间服用本品时应有他人的协助。不良反应安全性特征总结最常被报告的不良反应是头痛、腹泻、恶心呕吐、下颌疼痛、肌痛、肢体疼痛、关节痛和面部潮红。这些反应在剂量滴定期间较常发生。这些不良反应中在严重程度上大部分为轻度至中度。不良反应列表在一项
7、纳入了1156名具有症状性PAH患者的长期安慰剂对照3期研究中，对司来帕格的安全性进行了评价。接受司来帕格治疗的患者平均治疗期为76.4周（中位数70.7周），安慰剂组为71.2周（中位数63.7周）司来帕格的暴露的时间最长为4.2年。从关键性临床研究中发现的不良反应如下表所示。在各个发生频率类别中，不良反应均以严重程度降序呈现。系统器官分类十分常见（1/10）常见(1/100且V1/10)偶见(1/1,000且V1/100)血液与淋巴系统疾病贫血血红蛋白下降内分泌系统疾病甲状腺功能亢进症促甲状腺激素减少（见【注意事项】）代谢与营养类疾病食欲不振体重减轻神经系统疾病头痛*心脏疾病实性心动过速（
8、见【注意事项】）血管类疾病面部潮红*低血压（见【注意事项】）呼吸、胸及纵隔疾病鼻咽炎（非感染起因）鼻充血月肠系统疾病腹泻*呕吐*恶心*腹痛消化不良皮肤与皮下组织类疾病皮疹尊麻疹红斑肌肉骨骼与结缔组织疾病下颌疼痛，肌痛，关节痛*肢体疼痛*全身性疾病及给药部位症状疼痛*参见特定不良反应说明章节。特定不良反应说明剂量滴定和维持治疗相关的药理作用经常观察到与司来帕格作用机制相关的不良反应，尤其在个体化剂量滴定阶段，列表如下：类前列环素相关不良反应剂量滴定阶段剂量维持阶段司来帕格安慰剂司来帕格安慰剂头痛64%28%40%20%腹泻36%12%30%13%恶心29%13%20%10%F颌疼痛26%4%21
9、%4%肌痛15%5%9%3%肢体疼痛14%5%13%6%呕吐14%4%8%6%面部潮红11%4%10%3%关节痛7%5%9%5%这些作用通常为一过性，或者可通过对症治疗进行处理。在接受司来帕格的患者中，有7.5%因这些不良反应停药。严重不良反应的发生率，在司来帕格组为2.3%,安慰剂组为0.5%。在临床实践中，胃肠道不良事件已观察到止泻药、止吐药和治疗恶心和/或胃肠功能紊乱药品有效。疼痛相关不良事件常以止痛剂（如对乙酰氨基酚）治疗。血红蛋白降低一项针对PAH患者的蛋白水平相对于基线值, 组为-0.05 至 0.25gdLo 在司来帕格组有8.6%, 甲状腺功能检查一项针对PAH患者的3期安慰剂
10、对照研究，司来帕格组患者在常规访视时的血红平均绝对变化范围为-0.34至0.02gdL之间，相较于安慰剂血红蛋白浓度相对于基线值降低至10gdL以下的报告中，安慰剂组是5.0%o3期安慰剂对照研究，甲状腺功能亢进症的报告，在司来帕格组有1.6%,安慰剂组无病例报告（见【注意事项】）.在司来帕格组大部分访视中观察到促甲状腺激素中位数值降低（自基线中位数值2.5MU/L最多减少0.3ML）O安慰剂组中位数值变化不明显。三碘甲状腺氨酸或甲状腺素在此两组中均无显著变化。心率加快一项针对PAH患者的3期安慰剂对照研究，给药后24小时观察到平均心率一过性增加34bpm。心电图检查显示司来帕格组11.3%患
11、者和安慰剂组8.8%患者表现窦性心动过速（见【注意事项】、【药理毒理】）。上市后数据以下不良反应为上市后报告。由于自发报告这些反应的人群规模不明，故不太可能准确估计不良反应的发生频率或确定其与用药之间的因果关系。血管疾病：症状性低血压免疫系统疾病：超敏反应皮肤及皮下组织类疾病：血管性水肿【禁忌】对本品活性成份或任何辅料成份过敏者。 严重冠状动脉心脏病或不稳定型心绞痛。 最近6个月内曾发生心肌梗塞。 病情未得到控制的失代偿性心力衰竭, 严重心律失常。 最近3个月内曾发生脑血管事件（例如短暂性脑缺血发作、卒中）, 与心肌功能疾病相关的且与肺高压无关的先天性或获得性瓣膜缺损。 合用CYP2C8强效抑
12、制剂（例如吉非罗齐，见【药物相互作用】和【药代动力学【注意事项】低血压本品具有血管舒张特性，可能造成血压降低。在处方本品之前，医生应谨慎考虑患有基础疾病的患者（例如接受降压治疗或存在安静状态低血压、低血容量、严重左心室出口通道阻塞或自主神经功能异常的患者）是否受到血管舒张作用的不良影响。甲状腺功能亢进症使用本品时观察到甲状腺功能亢进。当出现甲状腺功能亢进的征兆或症状时，建议进行甲状腺功能检查。肺静脉闭塞性疾病当血管扩张剂（主要为前列环素）用于肺静脉闭塞性疾病患者时，曾有肺水肿的病例报告。因此，如果PAH患者服用本品时发生肺水肿体征，应考虑肺静脉闭塞性疾病的可能性。如确诊，应停用本品。老年患者（
13、年龄265岁）目前超过75岁患者使用本品的临床经验有限，在此人群中使用本品应谨慎（见【老年用药】）。肝功能不全目前并无重度肝功能不全（ChildHughC级）患者使用司来帕格的临床经验，因此本品不得用于此类患者。司来帕格及其活性代谢产物在中度肝功能不全（Child-PUghB级）受试者中表现出较高的暴露量（见【药代动力学】）。对于中度肝功能不全的患者，应每日给予本品一次（见【用法用量】）。肾功能不全对于重度肾功能不全（eGFR30mLmin1.73m2）的患者，应谨慎进行剂量滴定。目前并无本品用于透析患者的经验（见【药代动力学】），因此本品不得用于此类患者。对驾驶能力与操作机器能力的影响本品对
14、驾驶能力与操作机器能力有轻微影响。在考虑患者驾驶和操作机器的能力时，应留意患者的临床状态和使用司来帕格的不良反应资料（如头痛或低血压）。请置于儿童不易拿到处。【孕妇及哺乳期妇女用药】具有生育能力的女性具有生育能力的女性在服用司来帕格期间应采取有效的避孕措施。妊娠目前并无妊娠女性使用司来帕格的资料。动物研究未显示与生殖毒性相关的直接或间接的有害作用。体外生殖毒性试验表明司来帕格与其主要代谢产物的前列环素（IP）受体效价，在动物较人类低20至80倍。因此，对生育力产生潜在影响方面，由IP受体介导的安全性临界值较非IP相关的低（见【药理毒理】）。妊娠期间以及具有生育能力但未采取避孕措施的女性不建议使
15、用本品。哺乳尚不清楚司来帕格或其代谢产物是否会分泌至人乳中。在大鼠中，司来帕格或其代谢产物会分泌至乳汁中（见【药理毒理】）。目前无法排除对哺乳婴幼儿的风险0哺乳期间不应使用本品。生育力目前尚无可用临床资料。在大鼠研究中，高剂量的司来帕格会一过性干扰动情周期但不影响生育力（见【药理毒理】）。此与人类的相关性尚未明确。【儿童用药】本品在O到18岁以下儿童的安全性和疗效尚未确立，目前无相关资料。不建议在儿科患者中使用司来帕格。动物研究提示肠套叠的风险增加，但目前这些发现与临床相关性未知（见【药理毒理】）。【老年用药】老年患者无需调整给药方案（见【药代动力学】）。年龄超过75岁患者中的临床经验有限，因
16、此在此人群中使用本品应谨慎（见【注意事项】）。药物相互作用其他药物对司来帕格的影响司来帕格通过峻酸酯酶水解成其活性代谢产物（见【药代动力学】）。司来帕格及其活性代谢产物主要通过CYP2C8进行氧化代谢，少部分是通过CYP3A4代谢。UGT1A3和UGT2B7会催化活性代谢产物的葡萄糖醛酸化。司来帕格及其活性代谢产物均为OATPIBl和OATPIB3的底物。司来帕格是P-gp外排泵的弱性底物。其活性代谢产物是乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的一种弱性底物。司来帕格及其活性代谢产物的药代动力学特性并不受华法林影响。CYP2C8抑制剂当与60Omg吉非罗齐（一种强效CYP2C8抑制剂）每日两次合用时，司来
17、帕格的暴露量约为原来的2倍，而其活性代谢产物（主要疗效因子）的暴露量约为原来的11倍。本品不得与强效CYP2C8抑制剂（例如吉非罗齐）合用（见【禁忌】）。司来帕格与CYP2C8中效抑制剂氯毗格雷（负荷剂量30Omg或维持剂量75mg、每日一次）合并给药时，给予氯嗽格雷负荷剂量和维持剂量后，对司来帕格的暴露量无相关影响，而司来帕格活性代谢产物的暴露量分别增加了约2.2和2.7倍。CYP2C8诱导剂在与60Omg利福平（一种CYP2C8（和UGTB）诱导剂）每日一次合并用药时，不会改变司来帕格的暴露量，而其活性代谢产物的暴露量减半。与CYP2C8诱导剂（例如利福平、卡马西平、苯妥英）合用时可能需调
18、整司来帕格剂量。UGT1A3和UGT2B7抑制剂尚未有针对强效UGTlA3和UGT2B7抑制剂（丙戊酸、丙磺舒和氟康嚏）对司来帕格及其活性代谢产物暴露量影响的研究。当本品与这些药品合用时，需谨慎使用。不能排除与强效UGT1A3和UGT2B7抑制剂有潜在药动学相互作用。CYP3A4抑制剂和诱导剂当与400/10Omg洛匹那韦/利托那韦（CYP3A4强效抑制剂）每日两次合用时，司来帕格的暴露量约为原来的2倍，而司来帕格活性代谢产物的暴露量未发生改变。由于活性代谢产物效价较司来帕格高37倍，因此这种影响不具临床相关性。由于CYP3A4强效抑制剂不影响其活性代谢产物的药动学特性，说明CYP3A4路径在
19、其活性代谢产物清除过程中并不重要，估计CYP3A4诱导剂对其活性代谢产物的药动学特性不会有影响。PAH特异性治疗在一项针对PAH患者的3期安慰剂对照试验中，司来帕格与内皮素受体拮抗剂（ERA）和PDE5抑制剂合用时，其活性代谢产物暴露量减少30%o转运蛋白抑制剂（洛匹那韦/利托那韦）当与400/10Omg洛匹那韦/利托那韦（OATP（OATPIBl和OATPlB3）和P-gp强效抑制剂）每日两次合用时，司来帕格的暴露量约为原来的2倍，而其活性代谢产物的暴露量未改变。由于大部分药理作用由其活性代谢产物所产生，这种影响并不具临床相关性。司来帕格对其他药物的影响司来帕格与其活性代谢产物在临床相关浓度
20、下不会抑制或诱导细胞色素P450酶。司来帕格与其活性代谢产物不会抑制转运蛋白。抗凝剂或血小板聚集抑制剂司来帕格在体外是一种血小板聚集抑制剂。在一项针对PAH患者的3期安慰剂对照试验中，包括司来帕格与抗凝剂（例如肝素、香豆素类抗凝剂）或血小板聚集抑制剂联用时，并未检测到司来帕格较安慰剂有增加出血的风险。在一项健康受试者的研究中，给予单剂20mg华法林之后，司来帕格（0.4mg、每日两次）并未改变S华法林（CYP2C9底物）或R-华法林（CYP3A4底物）的暴露量。司来帕格并未影响华法林对国际标准化比率（INR）的药效学作用。咪达嘎仑在司来帕格滴定至L6mg、每日两次的稳态下，并未观察到咪达喋仑（
21、一种敏感的肠道和肝脏CYP3A4底物）或其代谢产物I-羟基咪达噗仑与临床相关的暴露量变化。因此司来帕格与CYP3A4底物合用时无需调整剂量。激素类避孕药与激素类避孕药的特定药物相互作用的研究尚未进行。由于司来帕格并未影响CYP3A4底物咪达嚏仑和R华法林或CYP2C9底物S华法林的暴露量，因此预计不会降低激素类避孕药的疗效。图1和图2中给出了体内药物相互作用研窕的结果。图L其他药物对司来帕格及其活性代谢产物的影响和对一司药化（点计值和90CD*来自于GRlPHON的ERA和PDE-5抑制剂数据图2.司来帕格对其他药物的影响推荐R华法林S华法林无需剂最调整相对于华法林单药的倍数变化（点估计值和9
22、0%CD味达呼仑1羟基咪达陛仑无需剂量调整AUC.*Cnux一相对于咪达畔仑小药的倍数变化（点估it值和90%CD【药物过量】曾报告有用药过量达3.2mg的散发孤立病例，结果仅造成为轻微、暂时性的恶心。如发生药物过量事件，必须采取支持性措施。因为司来帕格及其活性代谢产物的蛋白结合率较高，透析可能无效。【临床试验】肺动脉高压在一项多中心、双盲、安慰剂对照、平行组、事件驱动型研究（GRlPHON）中证实了司来帕格对肺动脉高压疾病进展的影响。1156名症状性PAH患者（分别有0.8%、46%、53%、1%的患者为WHo功能分级I、ILHI、IV级）随机分配至安慰剂组（N=582）或司来帕格组（N=5
23、74）。每周以02mg每日两次的增幅提升剂量，直至达到1.6mg每日两次的最高耐受剂量。主要研究终点为截至治疗结束（EoT）止首次发生下列事件的时间：死亡、或因PAH住院、或因PAH恶化而需要进行肺移植或者球囊房间隔造口、或开始接受注射用前列环素类药物或长期吸氧治疗、或其他疾病进展（6分钟步行距离（6MWD）较基线时减少215%且WHO功能分级恶化、或6分钟步行距离（6MWD）较基线时减少215%且需要额外的PAH特异性治疗）。患者平均年龄为48岁，大多数患者为白种人（65%）和女性（80%）。几乎所有患者在基线时为WHo功能分级Il级和Hl级。研究人群中，特发性或遗传性肺动脉高压是最常见的病
24、因（58%）,其次为结缔组织病相关的肺动脉高压（29%）、与修复分流的先天性心脏病相关的肺动脉高压（10%）、药物和毒素（2%）以及HIV（1%）相关的肺动脉高压。在基线时，大多数入选患者（80%）均己接受稳定剂量的ERA（15%）、PDE-5抑制剂（32%）或者两药合用（33%）O司来帕格组中患者所达到的剂量为：0.20.4mg（23%）、0.6Lomg（31%）和1.21.6mg（43%）O与安慰剂组相比，司来帕格治疗可使主要终点事件的发生率降低40%（99%CI:22%54%；双侧对数秩P值0.0001）（表1；图3）O司来帕格的获益主要在于减少因PAH住院以及其他疾病进展事件（表1）。
25、当患者逐渐增量至其最高耐受剂量时，不管达到何种剂量，所观察到的司来帕格获益均相似（见【用法用量】）.图3.GRIPHON中首次恶化/死亡事件的Kaplan-Meier估计值无事件的患者仃分比(KaP-an;Me-Cr)I0I6I12I18I243036司来帕格患者存在冈层3744陆机分组后月数克I24e17110140安足印tfi案者：433347220149SS2S风险比,0.60H99%Cl(0.46.0.78)?双侧对数秩P值V0.0001表1.GRIPHON中的主要终点及其事件组成司来帕格N=574安慰剂N=582危险比(99%CDP值n%n%至治疗结束时的主要终点事件所有主要终点事件
26、15527.024241.60.600.00010.46,0.78首次事件：因PAH住院7813.610918.7其他疾病进展386.610017.2（6MWD降低且功能分级恶化或需要其他治疗）死亡284.9183.1开始接受注射用前列环素类药物或长101.7132.2期吸氧治疗因MH恶化需要进行肺移植或者球囊房间隔造口术10.220.3尚不明确司来帕格组死亡病例较多的情况是否与药物相关，因为死亡病例很少且在GRIPHON试验中直至18个月后才观察到两组不均衡的情况。图4A、B和C针对至发生首次事件（主要终点组成）时间进行了分析：因PAH住院（A）,其他疾病进展（B）以及死亡（C）。全部删失至
27、任何主要终点事件后7天（因为安慰剂组许多患者在此时间点转为开放标签接受司来帕格治疗）。图4A.因PAH住院作为GRIPHON的主要终点事件司米帕格患# 303620-司来帕格安电剂估竟累计概率(兴一随机分组后月数4B.疾病进展作为GRIPHON的主要终点事件4030估算累计概率171101401498828可米帕格安慰剂06IIF121824Ir3036司来帕格忠后S存在风险574安慰剂组患者：存在风险582图4C.死亡作为的机分组后数455361246433347220GRIPHON的主要终点事件1711494028估.累Il-概率()船机分组后月数月来柏格小.存在只般574A5536124
28、617110140安慰剂殂患,：存在侬5124333472201498S2S司来帕格对“至发生首次主要终点事件时间”的治疗效应是一致的，无论何种PAH背景治疗(即分别与ERA、PDE5抑制剂联合，同时联合两种药物或者无背景治疗)(图5)图5.GRIPHON中主要终点的亚组分析总体沦疗效桓V线时的PAH治疗ERA中药制了(147%)PDES抑制剂小药冷疗(32.4“)ERA和PDES抑制剂(32.5%)上PAH将异性治疗(20.4%)基线时WHo功傕分缓I(46.5%)lTV(53.5%)性别力性(201%)女性(79.8%)人肿前加家人两册才备(746%)亚洲人(21.2%)格选时的年龄=65
29、(17.9%)M坡时的PAH病因IPAH、HPAH、H药就或由床送发的(616%) H一墙纸加病和大(28W4)先人性心脏病相夫(9.5.)地理区收炎但(13.4%)位卜美国之外(86.6%)010206 12EUNUEPNPHR99%CI155 574242 5820.60(04.078)23 9429760.66(032.1.35)M 189S4 185058(0.37.0,91)47 179801970.63(039.1.01)31 11249 1240.57(0.32.1,03)52278742600.63(040.i.00)103 29616&3220.60(0.43,0.83)31
30、 11748 116OW(0.31.1,02)124 457194 4660.61(046.0.82)114 427196 4380.53(0 39,0.72)40 125401200.99(0 56.1.76)124 475190 4740 59(044.0.80)318Sl 1080.65(036.1.17)98 347156 WS0.6)(044.0.86)48 16773 1670.59(037.0.96)9 60!3500.58(019.1,79)16 7422 810.68(029.1.61)139500220 5010 59(045.078)0102012支持司来帕格支持安宛朝注
31、：人种组中的其他未在分析中显示，因为该人群少于30。EU=发生事件的司来帕格治疗患者数量，NU=随机分配至司来帕格组的患者数量，EP=发生事件的安慰剂治疗患者数量，NP=随机分配至安慰剂组的患者数量，HR=危险比，Cl=置信区间，方框的面积代表了亚组中患者的数量。注释：上图体现了各个亚组的治疗效应，所有分析因素均具有基线特征并且均是预先设定的。给出的99%置信区间未考虑对比的次数，可能不会体现对所有其他因素调整后某一个特定因素的作用。不应过度阐述各组间的明显同质性或异质性。6分钟步行距离（6MWD）将运动能力作为一个次要终点进行评价。第26周时在波谷（即大约给药后12小时）所测量的6MWD较基
32、线时的中位绝对变化在司来帕格组和安慰剂组分别为+4米和9米。这使得安慰剂校正的中位治疗效应为12米（99%CI:1,24米；双侧P值=0.005）PAH长期治疗入组关键研究（GRIPHON）的PAH长期治疗患者有资格进入长期开放标签扩展研究。共有574例患者在GRIPHoN研究中接受司来帕格治疗；其中330例患者在开放标签扩展研究中继续司来帕格治疗。GRIPHoN和长期扩展研究中，1年、2年、5年和7年时这些患者生存率的KaPIan-Meier估计值分别为92%、85%、71%和63%（图6）o中位随访持续时间为4.5年，司来帕格的中位暴露时间为3年。大多数患者为WHoFCll级或小级（分别为
33、47.6%和51.2%）；不到1%的患者在基线时为FCl级（0.7%）或IV级（0.5%）。关键研究基线时WHoFClll级患者第1、2、5和7年生存率的KaPlan-Meier估计值分别为97%、91%、81%和70%,基线时WHoFCIMIV级患者分别为88%、80%、61%和56%。图6.司来帕格治疗长期随访中至死亡（全因）时间的KaPIan-Meier估计值时间（月）177397305235139风险受试者人数司来帕格574 558 543 527 500累积事件数司来帕格0 9 21 34 45105119130140147【药理毒理】药理作用司来帕格是一种口服前列环素受体（IP受体
34、）激动剂，其结构有别于前列环素。司来帕格经按酸酯酶1水解为活性代谢产物，活性代谢产物的效力约为司来帕格的37倍。司来帕格及其活性代谢产物可选择性作用于IP受体，而对其他前列腺素受体（EP1-4.DPxFP和TP）无作用。毒理研究遗传毒性：司来帕格及活性代谢产物的Ames试验、CHL细胞体外染色体畸变试验、小鼠体内微核试验和大鼠体内彗星试验结果均为阴性。生殖毒性：大鼠经口给予司来帕格达60mgkg天（活性代谢产物为人治疗暴露量的175倍），未见对生育力的明显影响。妊娠大鼠于器官形成期（妊娠717天）经口给予司来帕格2、6、20mg/kg/天（以AUC计算，约为人最大推荐剂量时暴露量的47倍）时，
35、可见母体及胎仔体重轻微减轻，未见对胎仔发育的不良影响。妊娠兔于器官形成期（妊娠618天）经口给予司来帕格3、10、30mgkg天（以AUC计算，约为人最大推荐剂量时暴露量的50倍）时，未见对胎仔发育的不良影响。大鼠从妊娠第7天到哺乳第20天经口给予司来帕格2、6或20mgkg天，高剂量组母体妊娠期间偶发肌肉松弛，摄食量短暂下降，体重增量轻度下降，未见对幼仔生存力、体重发育或外部分化的不良影响。致癌性：在2年致癌性试验中，大鼠经口给予司来帕格达Ioomgkg天，小鼠经口给予司来帕格达500mgkg天（以AUC计算，为人体暴露量的25倍以上），未见致癌性的证据。【药代动力学】主要在健康受试者中对司
36、来帕格及其活性代谢产物进行了药代动力学研究。在高达0.8mg单剂量及l8mg每日两次的多剂量给药之后，司来帕格及其活性代谢产物的药代动力学与剂量呈线性相关。在健康受试者中，司来帕格及活性代谢产物在稳态时暴露量（给药期间的曲线下面积，AUO的受试者间变异分别为43%和39%。司来帕格及活性代谢产物暴露量的受试者内变异分别为24%和19%。PAH患者与健康受试者之间的司来帕格及活性代谢产物稳态暴露量较为相似。司来帕格及活性代谢产物在PAH患者中的药代动力学并未受到疾病严重程度的影响，不会随着时间的推移而发生变化。在健康受试者和PAH患者中，口服给药后活性代谢产物的稳态暴露量约为司来帕格的34倍。健
37、康受试者口服给药后与相同剂量静脉给药后相比，活性代谢产物暴露量约高30%吸收司来帕格的绝对生物利用度约为49%。观察到司来帕格及活性代谢产物的最高血浆浓度分别在给药13小时和34小时达到。当随餐服用时，司来帕格的吸收有所延迟，导致达峰浓度时间（Tmax）延长且血浆浓度峰值（Cmax）降低约30%o司来帕格及活性代谢产物的暴露量（AUC）并未因食物的存在而发生显著变化。分布司来帕格的稳态分布容积为11.7Lo司来帕格及其活性代谢产物能与血浆蛋白发生高度结合（总体上约为99%,与白蛋白及与酸性糖蛋白的结合程度相同）。代谢司来帕格在肝脏和肠道中经瘦酸酯酶水解为活性代谢产物（游离瘦酸）。主要通过CYP
38、2C8以及少部分通过CYP3A4催化的氧化代谢形成羟基化物和脱烷燃产物。UGT1A3和UGT2B7参与了活性代谢产物的葡醛酸结合反应。除了活性代谢产物之外，人体血浆中的循环代谢产物均未超过总体药物相关物质的3%o在健康受试者和PAH患者中，口服给药后，活性代谢产物稳态时的暴露量约为母体化合物的3-4倍。消除司来帕格主要通过代谢消除，平均终末半衰期为0.82.5小时。活性代谢产物的半衰期为6.213.5小时。司来帕格的机体总清除率为17.9L/h。在健康受试者中，给药后5天时药物完全排泄，主要经粪便排泄（占给药剂量的93%）,相比之下尿液中的排泄量仅占给药剂量的12%o特殊人群在健康受试者或PA
39、H患者中未观察到性别、种族、年龄或体重对司来帕格及其活性代谢产物的药代动力学具有临床相关性影响。年龄成年与老年受试者（年龄达75岁）的药代动力学变量（CmaX和AUC）较为相似。PAH患者的年龄对司来帕格及其活性代谢产物的药代动力学并无影响。肝功能不全在轻度肝功能损伤（Child-PUghA级）或中度肝功能损伤（ChiId-PUghB级）受试者中，司来帕格的暴露量是健康受试者暴露量的2倍和4倍。轻度肝功能损伤受试者中的司来帕格活性代谢产物暴露量几乎没有变化，而中度肝功能损伤受试者中的暴露量增加了1倍。基于肝功能损伤受试者研究数据药代动力学建模结果，预计中度肝损伤（ChiId-PUghB级）受试
40、者在每日一次给药方案后的稳态活性代谢产物暴露量与健康受试者在每日两次给药方案的暴露量相似。这些患者在接受每日一次给药方案时的稳态司来帕格暴露量预计约为健康受试者接受每日两次给药方案时暴露量的2倍。肾功能不全在重度肾功能损伤受试者（15mL/min/1.73nW估算肾小球滤过率30mL/min/1.73m2）中可观察到司来帕格及其活性代谢产物的暴露量（最大血浆浓度和血浆浓度时间曲线下面积）增高40%70%o【贮藏】30C以下保存。【包装】聚酰胺/铝/高密度聚乙烯/聚乙烯加嵌入式干燥剂/以铝箔密封的高密度聚乙烯泡罩包装0.2mg60片/盒，140片/盒0.4mg60片/盒0.6mg60片/盒0.8mg60片/盒1.1 mg60片/盒1.2 mg60片/盒1.4 mg60片/盒1.6 mg60片/盒【有效期】36个月【生产企业】生产厂名称：ExcellaGmbH&Co.KG
