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1、2023儿童不常见病原体感染性肝病肝病病因众多，其中感染性病因包括病毒、寄生虫和原虫、细菌、真菌等，非感染性包括中毒性（药物、化学、酒精、生物）、免疫性（自身免疫性肝病）、代谢性（脂肪肝）和遗传代谢性疾病。儿童肝病同样包括感染性和非感染性病因，嗜肝病毒（HAV-HEV）、非嗜肝病毒（EBVxCMV、单纯疱疹病毒、肠道病毒、细小病毒、腺病毒、风疹病毒等），以及支原体、立克次体、钩端螺旋体、梅毒、弓形体、寄生虫等病原体近年来逐渐被认识。一、单纯疱疹病毒与儿童肝损伤病例分享：许红梅教授首先分享了两例单纯疱疹病毒（herpessimplexvirus,HSV）相关重症肝病病例。BasingerJM等人
2、在2019年报道了1例14天龄小婴儿,因播散性HSV感染，表现为轻度呼吸窘迫、喂养困难后突发无反应，最后尸检提示严重肝损害。另一例来自美国的报道M,患者同样为小婴儿，仅11天龄，出生后4天开始出现皮疹、入院前2天发热、喂养困难，后表现为暴发性肝衰竭、脑炎和呼吸衰竭，皮疹病毒培养显示HSV-2阳性,后予以阿昔洛韦抗病毒等治疗，病情逐渐缓解，肝功能恢复正常。病例解析:据统计，在成年人中，每年约有150万例新发HSV感染病例，约30%有HSV-2抗体。其中，约5%育龄女性报告有HSV-2感染史，2%育龄女性在怀孕期间感染HSV-2高达75%90%的HSV-2感染者未意识到感染的存在。同样，在大多数新
3、生儿单纯疱疹病毒病例中，没有已知的母体外生殖器病变史或报告。许红梅教授指出，产时传播是新生儿最常见的传播途径，但HSV也可以在分娩前或分娩后传染给新生儿。新生儿中约85%的HSV传播是在阴道分娩期间通过受感染的产道传播的，约5%的新生儿单纯疱疹病毒感染是子宫内感染的结果，另外10%为产后感染。二.水痘带状疱疹病毒与儿童肝损伤病例分享：ZhangLN等人报道了一例水痘-带状疱疹病毒(varicella-zostervirus,VZV)致肝衰竭和嗜血综合征的病例。该名16岁健康男童，在4天时间内出现全身皮疹、发热、严重腹痛和肝功能异常，并继发噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH),后予以阿昔洛韦抗
4、病毒治疗、地塞米松和依托泊苗免疫抑制治疗，病情缓解。1975年，FeldmanS等人报道了77例肿瘤感染VZV病例，其中17例暂停原发病治疗，患者均存活且未发生水痘病毒感染播散；60例患者继续抗肿瘤治疗，其中19例（32%）发生播散性感染，4例死亡。2016年一项发展中国家（阿根廷、墨西哥和尼加拉瓜）儿童肿瘤患者合并VZV感染的研究报道显示，VZV病死率约为10%o我国WangY等人报道了32例中国出血性水痘儿童，所有患者均存在出血性皮疹，部分患者出现发烧、咳嗽、腹痛、肝肿大和脾肿大（表1）o值得注意的是，所有患者均存在肝脏功能损伤（32例），此外肺炎（17例）、心肌炎（3例）、血小板减少症（
5、14例）、真菌感染（5例）和脑炎（13例）的发生率也不低。Table1.Clinicaldataof32patientswithhemorrhagicvaricellaClinicalParametern(%)ClinicalParametern(%)Males14(44.75)cCugh6(18.75)Females18(55.25)Abdominalgia4(12.5)Hemorrhagicrash32(100)Hepatomegaly4(12.5)Fever16(50)Splenomegaly2(6.25)Pneumorrhagia6(18.75)Steroid16(50)病例解析：水痘
6、按其临床表现可分为典型水痘和非典型水痘两类，后者又包括轻型水痘、重型水痘（出血性、进行性、弥漫性水痘，图1）、先天性水痘综合征和新生儿水痘。其中，重型水痘患儿病死率高，临床表现为病情危重，来势凶猛，进展迅速；全身中毒症状重；疱疹内有血性渗出物，脏器出血；并发症多。重型水痘可发生于免疫低下的儿童，例如肿瘤患儿，正在使用抗肿瘤药物和正在使用免疫抑制剂（糖皮质激素等）的患儿，营养不良患儿，新生儿，原发性免疫缺陷病（PID）、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染/获得性免疫缺陷综合征（AIDS）者等。图1.重型水痘三、细小病毒B19与儿童肝损伤病例分享：1.eonLAA等人报道了1例细小病毒B19(parv
7、ovirusB19)致急性肝衰竭病例。患者为9岁女童，因发热、黄疸、尿色加深和意识改变入院，诊断为急性肝功能衰竭，入院第3天行肝移植术，但在术后第16天死亡。检测结果显示，血清细小病毒B19IgG抗体阳性,肝脏组织细小病毒B19DNA和mRNA阳性，其他病原和自身免疫性肝病筛查为阴性。此外，Izquierdo-BlascoJ等人网曾报道微小病毒B19致暴发性心肌炎和胆汁淤积性肝炎病例。该2岁患儿死于暴发性心肌炎，尸检显示细小病毒B19感染、缺氧缺血和继发性自身免疫性改变。细小病毒B19引起患儿多器官受累，其肝脏表现为胆汁淤积性肝炎，与缺血和自身免疫性肝炎相关。病例解析：许红梅教授指出，细小病毒
8、B19感染在全球范围内普遍且常见于儿童。在免疫功能正常人群，细小病毒B19感染可以是亚临床的，也可以引起广泛的临床表现，如儿童感染性红斑、成人关节病、溶血性疾病患者的短暂再生障碍危象和妊娠期非免疫性水肿。细小病毒B19感染的肝脏表现可以是短暂的转氨酶升高，也可以导致罕见的急性肝功能衰竭。根据细小病毒B19的DNA和特异性抗体检测结果，发现肝炎患者中的细小病毒B19是急性和慢性肝功能衰竭的病原体。细小病毒B19感染引起的急性肝功能衰竭患儿，免疫功能正常或缺陷均有，可伴有或不伴有溶血性疾病。细小病毒B19感染引起的急性肝功能衰竭少见，但病情严重，需引起重视。四.不明原因儿童严重急性肝炎2022年，
9、不明原因儿童严重急性肝炎在全球引起了广泛关注，因为以往不明原因儿童急性严重肝炎呈散发，但2022年3月31日后全球呈现短期集中发生趋势。2022年4月23日，世界卫生组织(WHO)对此次不明原因儿童急性重症肝炎病例进行了定义(图2)。2022年4月23日WHO最新修订关于本次不明原因儿童急性重症肝炎病例的定义确诊病例Confirmed:目前不适用可能病例Probable:自2021年10月1日起患有急性肝炎(非甲、乙、丙、丁、戊型病毒性肝炎)且血清转氨酶500U/L即丙氨酸转氨酸(ALT)或天冬氨酸转筑酶(AST)的患者，年龄为16岁及以下.流行病学相关病例EPi-Iinked:自2021年1
10、0月1日起与疑似病例密切接触的任何年龄的急性肝炎(非甲、乙、丙、丁、戊型病毒性肝炎)患者.如果等带甲.乙、丙,丁、戊型病毫性肝炎血学糖但符合其他标准.则可以鬣告这些姑果并将其日类为特定分*一(PendingChssifkation)IhorVtrWHton(20324*23)图2.不明原因儿童急性重症肝炎定义许红梅教授表示，回顾这次不明原因儿童严重急性肝炎，其流行病学具有四大特点9木】：患儿均既往健康，年龄为1个月至16岁，英国报道的13例患儿主要集中在15岁；病例地区散发，患儿来自不同国家或同一国家的不同地区，患儿之间缺乏流行病学关联；部分患儿发病时间较集中，发病高峰期为2022年34月，如
11、英国通报的13例病例发病时间主要集中在2022年3月；未发现与疫情发生地相关的旅行史，无特殊药物、食物和饮水暴露史。症状体征主要表现为：转氨酶显著升高，ALT或AST500U/L,伴黄疸，可有肝肿大；大部分具有消化道症状，包括在出现严重急性肝炎之前发生腹痛、腹泻和呕吐；大多数病例没有发热，部分患儿可有上呼吸道感染症状；病情急重，肝移植率约10%（17/169）o腺病毒可能是导致此次不明原因儿童肝炎流行的主要原因。2022年11月25日，欧洲疾病预防和控制中心（ECDC）与世界卫生组织（WHO）联合发布的欧洲儿童不明原因肝炎监测报告12显示，在457名接受腺病毒检测儿童中,236人（51.6%）
12、结果呈阳性。此外，73例SARS-CoV-2血清检测阳性患儿中,21例（28.8%）腺病毒阳性。各病原体检测结果详见表2。止匕外，2022年4月25日发布的英国儿童不明病因急性肝炎调查11引结果显示，腺病毒是检测到的最常见的病原体，检出率高达45%77%,有分型信息的腺病毒毒株均为41亚型。表2.病原体检测结果汇总TestedPosttheNegattVeIndeterminateSARS-CoV-2(n=392)10.2%(n=40)89.5%(n=351)0.3%(n=1)Adenovis(n=457)52%(n=236)48%(n=221)CMV(n=187)5.3%(=10)94.1%
13、(n=176)0.5%(n=1)HHV6(n=182)15.9%(n=29)83.5%(n=152)0.5%(n=1)EBV(n=155)11%(II=IT)86%(n=134)3%(n=4)HSVl(n=136)2%(n=3)98%(n=133)Influenzavirus(n=127)6%(n=8)94%(n=119)Parvovis(n=100)2%(n=2)98%(n=98)RSV(n=98)2%(n=2)98%(n=96)Enterovirus(n=112)21%(n=23)79%(n=89)HIV(n=67)l%(n=67)Mycoplasma(n=67)3%(n=2)96%(n=
14、64)l%(n=1)HHV7(n=70)19%(n=13)81%(n=57)Paaifluenza(n=51)12%(n=6)88%(n=45)Varicella(n=38)3%(n=1)97%(n=37)HPeV(n=36)l%(n=36)Legiouella(n=18)l%(n=18)ASOT(n=17)6%(n=1)94%(n=16)Bocavis(n=12)8%(n=1)92%(n=11)Leptospira(n=7)100%(n=7)人腺病毒(humanadenovirus,HAdV)是一种非包膜双链DNA病毒，目前至少有51个血清型和100多个基因型，分为AG共7个亚群。B、C和E
15、亚群主要与呼吸道感染相关，C和D亚群主要与眼部感染相关，而A、F和G主要与肠道感染相关(HAdV-41型主要感染途径为消化道)。腺病毒是婴幼儿呼吸道感染、咽炎和结膜炎的常见病因，偶尔可引起肝炎、胆囊炎、胰腺炎、出血性膀胱炎、心肌炎、脑膜炎或脑炎等。腺病毒肝炎主要见于恶性肿瘤及组织器官移植等处于免疫功能抑制状态的人群。曾有个案报道，在1例免疫功能正常的2岁幼儿，腺病毒感染引起了急性非胆汁淤积性肝炎(AST889IL,ALT740IU/L),无黄疸，伴全血细胞减少，经对症支持治疗5d后出院。2023年3月，自然上发表的一篇文章口4】，给出了发病时2型腺相关病毒(adeno-associatedvi
16、rus2zAAV2)感染的最直接的证据。研究显示，81%(26/32)患儿的血液或肝组织检测到了高水平的AAV2,而对应的非患病儿童的阳性率仅为7%(5/74);更为关键的是,通过对5例可及的肝组织病理检查在肿胀病变肝细胞中检测到了AAV2o英国伦敦大学学院和格拉斯哥大学研究结果提示，大流行期间的限制(Iockdown)在很大程度上限制了婴幼儿及低龄儿童对腺病毒和关联病毒AAV2早期接触,这可能导致了一些婴幼儿及低龄儿童未能获得对腺病毒和关联病毒AAV2的早期免疫力。封控解禁带来了他们短时间内集中感染上述病毒。五.其他许红梅教授还在报告中介绍了人类疱疹病毒6型、新冠病毒感染、梅毒、立克次体、肠
17、道病毒感染、登革热、肺炎支原体、布鲁菌、黄热病和寄生虫所致儿童肝损伤的典型病例，提醒临床医生注意鉴别，并及时给予有效干预。六小结总体而言，肝病是众多感染的临床表现之一，在儿童感染所致肝病中，随着医学技术的进步，可能越来越多的不常见病原体被认识。病原体在不同地区、不同年代、不同年龄有所不同。目前我国儿童肝损伤中，众多病因不清，需要儿科肝病及感染科医生不断学习、研究，提高感染性肝病的病原诊断能力。参考文献1BasingerJMzFiesterSEzFulcherJW.Mortalityfromneonatalherpessimplexviremiacausingseverehepatitis.Fo
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