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1、2023治愈度分级在早期胃癌内镜黏膜下剥离术预后和随访中的作用研究进展早期胃癌是一种可达到治愈效果的癌症。随着内镜技术的发展，早期胃癌内镜治疗适应证和治愈度指南也在更新，内镜豺膜下剥离术后治愈度评估对预测胃癌复发转移风险、生存率以及制定随访方案意义重大，但不同治愈度分级随访方案及其可靠性尚不明确。本文就早期胃癌内镜黏膜下剥离术后不同治愈度分级的预后及随访情况作一综述。据2020年数据统计，胃癌是全球发病率排名第五、死亡率排名第四的癌症，东亚地区发病率最高（男性32.5/10万，女性13.2/10万）【1】。2020年胃癌世界年龄别标准化发病率为11.1/10万，中国为20.6/10万，2020
2、年中国胃癌新发病例数占全球43.94%;2020年胃癌世界年龄别标准化死亡率为7.7/10万，中国为15.9/10万，位居全球之首12】。内镜治疗是公认的早期胃癌标准治疗方法3,内镜黏膜下剥离术（ESD）已成为处理多数早期胃癌安全、高治愈率的标准微创方法，满足绝对适应证和扩大适应证的早期胃癌患者行内镜治疗后，五年总生存率可达90%以上4。2018年日本胃癌协会（JGCA）第5版胃癌治疗指南提出内镜治愈度（eCura）分级,用于判断早期胃癌患者ESD后治愈度指导预后并为下一步随访和治疗方案提供依据5此篇综述中，我们将根据最新版eCura分级标准，对近年文献中早期胃癌治愈性切除、非治愈性切除后胃癌
3、的复发转移情况以及生存率进行汇总总结不同治愈度分级的早期胃癌患者ESD后的预后情况，为临床制定ESD后随访方案提供一定参考。一、第5版JGCA胃癌治疗指南及变化第5版JGCA胃癌治疗指南(以下简称新版指南)于2018年提出【6】，内容详见图1、2,相较第4版指南(以下简称旧版指南)，早期胃癌内镜治疗的适应证和治愈度分级都有改变。新版指南中，内镜下切除绝对适应证有所扩大。旧版指南扩大适应证中分化型2cm的黏膜内、无溃疡的早期胃癌和分化型3cm的黏膜内、有溃疡的早期胃癌成为了新版指南中ESD的绝对适应证，而旧版指南的外科指征成为了新版指南中的相对适应证。溃疡分化型未分化型Tla(M)(SM)注：M
4、指病灶局限黏膜内；SM指病灶浸润黏膜下层；白色指EMR或ESD绝对适应证；浅灰色指ESD绝对适应证；深灰色指ESD扩大适应证；黑色指ESD相对适应证图1第5版JGCA胃癌治疗指南一一早期胃癌内镜下切除的适应证标准注：M指病灶局限黏膜内；SM1指病灶浸润黏膜下层500m;SM2指病灶浸润黏膜下层500m白色指eCuraA灰色指eCuraB;黑色指eCuraC-2图2第5版JGCA胃癌治疗指南一一早期胃癌内镜下切除的内镜治愈度分级标准新版指南中治愈度分级为：（1）eCuraA:病灶被完整切除（整块切除且水平垂直切缘阴性、无淋巴血管侵犯）；任何大小ULO（无溃疡）病灶，或3cm、UL1（有溃疡）病灶
5、；主要组织学类型为分化型且病灶不存在2cm的未分化型部分，肿瘤分期为pT1ao（2）eCuraB:病灶被完整切除；病灶2cm、未分化型为主、肿瘤分期为Pna,或3cm,分化型为主、SMl（病灶浸润黏膜下层500m）且黏膜下层无未分化型成分。（3）eCuraC-1:分化型早期胃癌中,满足eCuraA或B但未实现整块切除或水平缘阳性。（4）eCuraC-2:其他类型。另黏膜下有未分化成分浸润为eCuraC-215,7。旧版指南中，治愈度分为治愈性切除、扩大治愈性切除和非治愈性切除，分别对应ESD绝对适应证、扩大适应证和外科手术指征。需注意的是，治愈性切除以完整切除为前提。既往研究对治愈性切除描述多
6、为满足扩大适应证（旧版指南）的完整切除【3-4，8-12,即新版指南中的eCuraA和eCuraB。非治愈性切除主要指eCuraC-2【，虽然eCuraC-1手术标本水平缘可能为阳性,但ESD可实现完整切除，故既往研究中eCuraC-1切除的病变常被排除在非治愈性切除之外11O二、eCura分级与eCura评分系统虽然eCura分级和eCura评分系统名称相似，却是不同的概念，临床医师往往容易混淆这两个概念。二者主要鉴别见表3113。淋巴结有无转移是eCuraC-2患者最重要的预后因素,与肿瘤特异死亡率、肿瘤复发之间有良好的相关性。Hatta等13研究提示，未接受额外治疗的eCuraC-2患者
7、中，低风险组、中风险组和高风险组五年肿瘤特异生存率分别为99.6%,96.0%和90.1%o多项研究证实，eCura评分系统可用于ESD后eCuraC-2患者治疗策略的选择，但该系统对未分化型早期胃癌患者应用的可靠性仍不明确a”。表3eCura分级和eCura评分系统区别项目CCUra分级30nm,垂fi切缘附性种脉技犯和黏股卜法海500m各计I分适用对象内摊下治疗的M期胃密患并,.期H癌患存ESD后未能达到治愈性标准的患者（第5版JGCA指南CCUm分级中的cCunC-2）类别VUrU（可忽略的LNMJP）eCuraB（可忽略的INM风险）Hura01（作常低的LNM风险）TUrU（：-2（
8、确切的1.XMHf）推行使用（：Um评分系统评估l.、M风险低风险（M分.23%LNM风险）中风除（27分.6.7%LNMW）高风险（5-7分.22.7/LNM风险）临床意义JllPitVi,W17蟾ESI）后治兔度,债涌ESDGrl复发转移风险.预后情况,并为临床医师制定的i方方案提供参多,j嬷tV片死亡率、与拉复发之间存在丧好相关性,可为Qmc2想#治疗策略提供参考注：eCura指内镜治愈度;LNM指淋巴结转移三、ESD后不同治愈度的早期胃癌患者预后研究进展对于实现治愈性切除（eCuraA、B）的分化型早期胃癌患者，影响预后最重要的不是淋巴结和远处转移，而是肿瘤复发，尤其是异时性肿瘤的发生
9、【16】。早期胃癌复发分为局部复发、同时性复发和异时性复发。局部复发指胃癌内镜治疗后超过6个月，在原切除部位及周围1cm以内发现肿瘤病灶；同时性复发指胃癌内镜治疗后12个月内在内镜下发现新病灶；异时性复发为胃癌内镜治疗后超过12个月发现新病灶，多在原发病灶临近部位，且组织病理类型相同。局部复发常与不完整切除有关，而非肿瘤浸润深度或分化类型181。同时性复发常因病灶太小无法发现而遗漏，它们常在初次ESD时即存在17。对于局部复发、同时性复发、异时性复发或局部淋巴结转移，追加ESD或挽救性外科手术有效，多数可实现治愈性切除，预后极佳W，16】。而对于非治愈性切除的早期胃癌患者（主要指eCuraC-
10、2）,影响预后最重要的因素为淋巴结和远处转移12,淋巴结转移的危险因素包括肿瘤大小、浸润深度、组织类型和淋巴血管浸润。多数非治愈性切除的早期胃癌患者常发生远处转移，挽救性外科手术治疗往往不能达到满意的治疗效果18。因此，对于早期胃癌患者ESD后治愈度分级、复发、淋巴结及远处转移风险的评估尤为重要。1 .治愈性切除患者预后eCuraA、B的早期胃癌患者预后主要受肿瘤异时性复发的影响，五年肿瘤异时性复发率为8.1%-19%（8,10,16,19-20Kato等19研究1258例行治愈性ESD的分化型早期胃癌患者，治愈度分级满足eCuraA、B（未包括未分化型eCuraB）,局部复发率为0.4%,同
11、时性复发率为9%,二年、三年、四年、五年累积异时性复发率分别为3.7%、6.9%、10%、16%,呈线性增加，异时性胃癌年平均发病率为3.5%,三年总生存率和肿瘤特异生存率分别为96.8%和100%。Shichijo等【1。】分析214例行ESD的分化型早期胃癌患者,治愈度分级满足eCuraA、B、C-1（未包括未分化型eCuraB）,无局部或转移复发事件,五年异时性复发率为12.1%（26/214）,五年总生存率和肿瘤特异生存率分别为93.9%和99.5%o异时性复发病例中，共计24例追加ESD,其中23例满足治愈性切除,1例为非治愈性切除并死于胰腺癌。另2例异时性复发患者发展为进展期胃癌，
12、1例ESD后1年发现进展期胃癌伴远处淋巴结转移，虽然该患者行化疗治疗，但仍死于胃癌；1例ESD后17个月发现异时性胃癌,死因不明。Kim等【8】研究提示，满足扩大适应证的早期胃癌患者，86.1%可实现eCuraA、B。随访5年期间，治愈性切除组总复发率为8.9%,局部复发率为0.7%,五年异时性复发率为8.1%,远处转移率为0.2%,远处转移率明显低于非治愈性切除组（0.2%比2.4%）。治愈性切除组五年肿瘤特异生存率为100%,五年总生存率为97.5%,五年总生存率显著高于非治愈性切除组（97.5%比91.1%）。Abe等【16研究在1526例满足eCuraA、B的胃早期黏膜内癌患者中（未包
13、括SM1型eCuraB）,五年、七年和十年累计异时性胃癌发病率为9.5%,13.1%和22.7%o238例患者在随访期间发生异时性胃癌，215例追加ESD,183例（85.1%）实现治愈性切除。异时性复发的患者五年、七年和十年肿瘤特异生存率分别为99.2%,98.6%和92.5%,而1288例无异时性复发患者五年和十年肿瘤特异生存率均为100%,因此满足eCuraA、B的早期胃癌患者长期预后主要受肿瘤异时性复发的影响。以上研究中,满足eCuraA、B的早期胃癌患者局部复发、同时性复发和转移率较低，异时性复发为主要事件，并保持稳定3.5%3.7%的年增长率，五年累积异时性复发率可达16%19%【
14、19-20,因此对于此类患者应当持续随访超过5年。需要特别注意的是，Tanabe等I】研究提示满足旧版指南绝对治愈性切除的早期胃癌患者转移复发率为(X0/6456),扩大治愈性切除的早期胃癌患者转移复发率为0.14%(6/4202),而这6例病例中，3例被归为新版指南中的eCuraA,因此临床医师也应当警惕该类患者转移复发的可能。ESD对未分化型早期胃癌的疗效一直以来备受争议，既往一些研究中并未将未分化型早期胃癌纳入ESD扩大适应证中。对于实现eCuraB的未分化型早期胃癌患者，发生淋巴结转移的风险非常小22,若未分化型早期胃癌实现治愈性切除，可有极佳的长期预后【23-25。分化型早期胃癌治愈
15、性ESD后随访5年以上还可发现更多异时性肿瘤，相比之下,未分化型早期胃癌治愈性ESD后只有3%同时性复发，异时性复发极少2。，25。未分化型早期胃癌患者行ESD治疗的另一优点是相对延长无需胃切除术的生存时间，因为相较分化型早期胃癌患者，该类胃癌患者常为更年轻的人群26,保留全胃的ESD可以提供更好的生活质量。虽然该类患者治愈性切除长期预后较好，但治愈性切除率较低,其长期预后与术后治愈度密切相关。Bang等127研究中，未分化型早期胃癌病灶非治愈性ESD前后治愈度判断差异为36.7%,该差异原因为：水平边缘预测不准确（肿瘤病灶2cm）（71.4%,首要原因）、不准确的浸润深度（黏膜下浸润）（32
16、%,次要原因）、血管淋巴浸润（其他原因）。对于该类患者，可采用病灶周围多点活检的方法准确诊断未分化型早期胃癌范围以减少非治愈性切除28。既往研究提示术前满足扩大适应证的未分化型早期胃癌的治愈性切除率为48.5%85.4%I23-25,Bang等29Meta分析提示未分化型早期胃癌总治愈性切除率为61.4%,进一步限制组织学诊断满足扩大适应证的病灶中，治愈性切除率为79.8%o尽管满足eCuraB的未分化型早期胃癌患者比非治愈性切除患者有更好的预后，但术前准确判断并不容易，预后取决于仔细的组织学检查确定治愈度1。】。2 .非治愈性切除患者预后既往研究中，术前满足扩大适应证的早期胃癌患者ESD后无
17、法全部达到治愈性切除，非治愈性切除比例为14.6%51.5%23-25。Yamada等1”首次提出eCuraC-2患者ESD后癌症复发呈现双峰模式：初峰为ESD后2.5年内，第二峰为ESD后46年，并提出eCuraC-2早期和晚期复发分界点为2年。该研究还首次分析了肿瘤早期和晚期复发的危险因素：淋巴浸润为早期复发唯一的独立危险因素，淋巴和血管浸润与晚期复发相关12。相较于治愈性切除（eCuraA、B）,未追加手术治疗的非治愈性切除（eCuraC-2）常常有更高的远处转移风险【6,8】。Hatta等化研究提示，对未行胃切除术的非治愈性切除患者随访612个月，肿瘤复发率为3.1%（28/905）,
18、CT发现21.4%（6/28）为区域淋巴结转移，78.6%(22/28)为远处淋巴结或脏器转移。近期一项研究提示12,ESD后未行额外手术治疗的eCuraC-2患者二年和五年癌症复发率分别为1.7%和3.2%;33.3%(5/15)早期复发为区域淋巴结，66.7%(10/15)远处淋巴结或器官转移；16.7%(2/12)晚期复发为区域淋巴结,83.3%(10/12)为远处淋巴结或器官转移。该研究同样印证eCuraC-2患者无论是早期复发还是晚期复发，远处转移的比例更高。因eCuraC-2的复发多为远处转移,追加手术治疗效果较差。据报道【3。】，7例eCuraC-2患者发生远处转移后追加挽救性外
19、科手术，只有1例生存超过30个月。临床医师也应当注意，在肿瘤复发早期发现复发病灶是很困难的，因此对eCuraC-2患者淋巴结转移风险的评估以及确定后续治疗方案至关重要。虽然该类患者出现转移复发的预后较差，但由于转移复发率较低，患者长期预后生存数据相对乐观，未追加外科手术eCuraC-2患者五年总生存率和五年肿瘤特异生存率分别为72%84%和97%31-33,可使用eCura评分系统对该类患者淋巴结转移风险进行评估以决定是否推荐追加外科手术口3。近期Shimada等1研究提示，Charlson共病指数(CCI)3分是未追加外科手术的eCuraC-2患者独立短期预后因子。由于多数eCuraC-2患
20、者并非死于胃癌，且五年肿瘤特异生存率较高，所以对于一般情况较差，如严重共病(CCI3)、预期寿命不足3年的患者，仅严密随访或许是可行的选择口。但并非所有老年患者都只能接受保守的内镜随访，对于CCI3分、可耐受手术的老年患者，追加外科手术可延长其生命。四、不同治愈度分级的随访管理推荐的随访方案中6zeCuraA推荐每612个月内镜随访;eCuraB推荐每612个月内镜、CT随访;eCuraC-1推荐追加外科手术，重复ESD,透热疗法或严密随访;eCuraC-2推荐随访（无标准随访间期），追加胃联合淋巴结（D1+D2）切除术，辅助化疗（无标准）。对eCuraC-2患者可进一步使用eCura评分系统进行淋巴结转移风险分级筛选需要追加外科手术的患者【18】。低风险组可能不需要额外的治疗，但应与此类患者共同决定是否行胃切除术和淋巴结清扫，建议高风险组患者追加根治性手术，但对中风险组患者是否需要追加手术尚无定论。目前对每类治愈度分级的患者随访方案是否可靠仍未可知。五、展望早期胃癌ESD后治愈度分级随访标准还需要进一步完善，并需要临床验证和规范运用。临床医师应当按照不同治愈度随访标准，并与患者充分沟通协商后制定随访方案，这不仅可以提高患者随访依从性，还有利于在实践中更好地总结和完善内镜治疗的治愈度分级随访标准，为不同早期胃癌患者制定更个体化的随访方案提供理论基础。
