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1、禽（鸡）抗蠕虫药临床有效性试验技术指导原则一、概述（一）定义与目的本指导原则适用于禽（鸡）蠕虫感染的抗蠕虫药物临床有效性评价。禽（鸡）用抗蠕虫药II期临床有效性试验目的是了解不同剂量的受试药物对靶动物的抗蠕虫效果，确定受试药物的防治作用和剂量。禽（鸡）用抗蠕虫药HI期临床有效性试验目的是进一步验证受试药物对目标适应证的防治作用和给药方案，确定受试药物对目标适应证的临床效果，观察受试药物的不良反应和制定防治措施。对偏离本指导原则的试验研究，申请人应进行解释说明。（二）一般要求抗蠕虫药拟用的所有寄生虫的每种适应证均需进行临床有效性试验。在11期临床有效性试验中，由于自身对照试验法在禽（鸡）中不可靠
2、，故只接受基于寄生虫成虫和/或幼虫计数的空白对照试验法。在In期临床有效性试验中，推荐使用虫卵计数和虫种鉴别的方法对药效进行评价。在II期临床有效性试验中，一般采用人工诱发感染病例，条件不允许时也可选择自然感染病例。幼虫阶段的研究只能使用人工诱发感染动物。对于罕见寄生虫虫种，也只能采取人工诱发感染来进行试验。人工诱发感染一般更倾向于选择最新野外分离的蠕虫株进行诱导感染，因为最新野外分离株更能准确地反映寄生虫的流行和对药物敏感性的实际状况。对于罕见的蠕虫虫种可以使用实验室保存的蠕虫株进行诱导感染。可以同时用几种确定的寄生虫虫种进行混合人工诱发混合感染。在HI期临床有效性试验中，应采用自然感染病例
3、。二、试验设计（一）试验动物1 .动物选择标准试验前制定试验动物的选择标准。从有试验动物资质证明的饲养单位购买。如果没有资质证明，动物应来源清楚，饲养规范。避免使用近期用过相关驱虫药物（距离上次所用抗蠕虫药物的6个半衰期内未再次用过抗蠕虫药物）的动物、患过传染病或可能过敏或中毒的动物。以成年动物为主，若药物拟用于幼龄动物,则需要选择幼龄动物。2 .自然感染病例选用符合受试药物目标适应证的自然感染病例，应与受试药物申请应用的动物种属相同，品种不限，报告中需注明动物品种、体重、性别和年龄。蠕虫感染大致种类可以通过检测粪便中的虫卵形态特征来确定；或者从试验鸡群中剖检58只鸡，分离其体内的蠕虫，进行种
4、属鉴定。蠕虫感染种类的确定需要提供相应的寄生虫照片。3 .人工诱发感染病例应选择临床健康动物，且在与受试药物靶动物的年龄、性别以及种属中具有代表性的蠕虫阴性禽（鸡）。通常情况下，应挑选对蠕虫感染敏感的幼禽用于试验。避免应激（例如饮食不良）因素造成寄生虫感染；禽舍条件应能防止意外感染（即工人诱发感染以外的其它蠕虫感染）。人工诱发感染试验中推荐使用的寄生虫种类与数量：表1所示为不同分离种的虫卵/似囊尾拗的推荐感染虫量。推荐使用能够达到充分感染所需的最低数量感染性阶段虫体。表1.禽（鸡）抗蟠虫药临床有效性研究中达到充分感染所需的虫卵/幼虫/似囊尾蝴数量范围寄生虫种属虫卵/似囊尾物数量范围（条）鸡蛔虫
5、Ascaridiagalli200500鸽毛细线虫CapillariaObsignata100300鸡异刺线虫Heterakisgallinarum200300有轮赖利绦虫RaillietinaCesticillus50100气管比翼线虫Syngatnustrachea200600在最终报告中，应记录人工诱发感染所用的虫卵/幼虫/似囊尾坳的最终数量和照片，说明试验中用于人工诱发感染的寄生虫的历史背景。应说明所用的每一种实验室分离株的特性，如来源、保种方法、药物敏感性、培养方法、传代次数和对宿主的感染速度等。对于野外分离株，同样需要说明来源、日期、分离地点、对已有驱蠕虫药的暴露情况和保存方法等信
6、息。4 .动物数量尽管试验动物的数量需要根据统计学原理来计算获得，但是为了达到协调一致的目的，II期临床有效性试验应确保每项适应证每组不少于（含）6只（位6）,11I期临床有效性试验应确保每项适应证每组不少于（含）30只（n30）O5 .确定禽（鸡）充分感染的虫量因为评价试验用蠕虫的属、种、虫株存在着差异，且不同试验株也可能具有不同的易感性和病原特性，所以充分感染的定义不能用统一的公式表示。因此,在制定研究方案时，尤其是在统计学、寄生虫学、每个对照动物的感染水平与临床表现的相关性、每种感染的对照动物数量时，应对充分感染进行定义。试验方案中，必须根据所试验地区的相关寄生虫病流行情况、流行病史以及
7、现有统计学数据，确定本研究中能产生寄生虫充分感染的感染数量，并在试验前应对感染动物进行检查。试验动物的感染水平及其分布应符合有效性标准，满足统计和生物置信限的要求。也可采用多重感染，但每种蠕虫均需达到最低感染水平。在对照组所有动物均感染的情况下，计算对照组载虫量几何平均值的95%置信下限值。如果该值大于对照组载虫量几何平均值的10%,则认为是充分感染。当对照组中存在未感染动物（计数=0）时，可用中位值替代几何平均值，并根据对照组载虫量中位值计算95%置信限。关于蠕虫充分感染的最小数量，根据统计学、历史数据和文献综述等确定并在最终报告中提交。用于支持标签中所标示的某项适应证成立时，禽（鸡）充分感
8、染的成虫数量，可因虫种不同而不同。一般来讲，鸡充分感染鸡蛔虫成虫的平均数量为20条，充分感染鸡异刺线虫、鸽毛细线虫、有轮赖利绦虫的平均数量可以降低。结合试验动物的病史、寄生虫学检查结果以及统计标准，所有试验禽（鸡）应感染过足量的寄生虫。6 .试验动物管理试验动物的动物设施、饲养及护理需要严格遵照动物福利的要求来进行，包括按照试验场的免疫程序进行疫苗免疫等，并在最终报告中记录相关信息。建议试验动物在抵达试验点后进行最少10天的适应期。试验过程中，应因地提供充足的饲养空间、饲料和饮水。试验期间，需要每天定时观察试验动物，及时发现药物相关的不良反应。每个试验组的每只动物应当加以标记，疗效评价各项指标
9、按每只动物进行测定，并在最终的报告中标明。7 .病例淘汰标准未按推荐疗程给药的动物；因伴发其他疾病或需要联合用药，或中断试验的动物，均应予以淘汰。（二）试验药物1 .受试药物受试药物应与拟上市的制剂完全一致，有完整的产品质量标准，有合乎规定格式的说明书。受试药物应来源于同一批号，由申报单位自行研制并在GMP验收合格的车间生产的样品，并提供中国兽医药品监察所或农业农村部认定的其他兽药检验机构出具的产品检验合格报告。2 .对照药物对照药物应当是已经在我国批准上市，与受试药物作用相似、适应证相同的药物。由申报单位提供，并提供中国兽医药品监察所或农业农村部认定的其他兽药检验机构出具的产品检验合格报告。
10、（三）给药方案应在预试验或相关文献资料的基础上选择有效剂量的剂量范围，并提供剂量选择依据。按照受试药物拟在临床推荐的给药方案给药，包括给药方法、给药剂量、多次给药的给药间隔时间和疗程等。对照药物应严格按照批准的说明书给药。对于混饲给药的，需要进行适口性/采食量研究。加药后的饮水和或混药后的饲料均应采样检测，检测后验证样品中的药物浓度。应记录试验中每只试验禽（鸡）所消耗的药物量，以确定试验治疗剂量是否符合标签所推荐的治疗剂量。（四）试验周期对于人工感染成虫的试验，给药通常不能早于每种蠕虫的潜在（隐）期（prepatentperiod）,一般在感染后28天。在给药前，推荐至少使用6只哨兵动物对寄生
11、虫种类进行鉴别和定量。对于人工感染第四期幼虫的试验，针对大多数虫种，宜在感染后7天给药；针对鸡蛔虫和鸡异刺线虫，应在感染后16天给药。对于自然感染病例，根据蠕虫的生活周期及药物针对的寄生虫生活史阶段，确定抗蠕虫药物的给药时间和试验周期。（五）试验分组试验动物应随机分组。根据试验禽（鸡）的体重、性别、年龄和/或暴露于寄生虫的情况进行随机分组，有助于减少系统误差。也可以通过粪便中虫卵计数对试验动物进行随机分组。各试验组的禽（鸡）在体重、年龄、品种、性别和背景上相同。每组试验动物的年龄、体型大小、体重范围、性别等应尽量一致。1.H期临床有效性试验（1）选用人工诱发感染病例试验要求分成以下六组：不感染
12、不给药组、空白对照组（感染不给药）、受试药物推荐剂量加倍组、受试药物推荐剂量组、受试药物推荐剂量减半组、药物对照组。（2）选用自然感染病例试验要求分成以下五组：空白对照组（不给药）、受试药物推荐剂量加倍组、受试药物推荐剂量减半组、受试药物推荐剂量组、药物对照组。2 .IIl期临床有效性试验选用自然感染病例，一般试验要求分成以下三组：空白对照组（不给药）、受试药物组、药物对照组。若无批准的相同适应证的药物，则不需要药物对照组。（六）观察指标详细观察并记录试验开始前、试验开始后、给药过程中和停药后各个阶段受试动物的生理状态、临床症状，以及症状的发生、发展、消失和转归情况；并按照试验设计，检测必要的
13、血液常规指标和生化指标；检测与抗蠕虫效果有关的指标，并尽量使用定量指标来评估药效。1.临床检查：观察饮水情况、采食情况等，观察给药后临床症状的消失和转归情况。3 .粪便蠕虫成虫和虫卵检查：在试验前后分别检查每只动物粪便中排出的蠕虫数量、每克粪便中虫卵的数量（EPG）等，计算虫卵减少率，提供虫卵照片。4 .体内成虫和幼虫的检查：对11期临床、25%11I期临床的试验动物，应根据蠕虫感染特点，对寄生的组织或脏器在给药后10天内进行剖检，观察体内虫体感染情况，提供虫体照片和虫种鉴定照片。5 .病理剖检：应对11期临床、25%11I期临床和死亡的试验动物进行病理剖检,并进行相关的组织病理学检查，并提供
14、剖检与组织病理学观察的照片，以确定药物的毒副作用以及死亡与药物之间是否存在一定关系。III期临床有效性试验，应保留临床观察结果、生产性能指标和死亡记录，并与购买的饲养单位的历史数据进行比较。（七）统计分析应在数据分析前的方案设计阶段确定所采用的统计分析类型，如参数统计或非参数统计。选择合适的统计分析程序，对数据进行分析。将受试药物组间、受试药物组与对照组（包括空白对照组、药物对照组或感染不给药对照组）进行显著性检验，确定受试药物的治疗效果及其剂量。（八）结果评价治疗组和空白对照组的寄生虫计数结果需要在统计学具有显著性差异（p0.05）o临床有效性可采用一些反映治疗效果的寄生虫参数进行评价，包括
15、粪便中虫卵计数和虫体计数以及体内虫体计数。无论采用几何平均值还是算术平均值，均能表示有效性的差异。由于虫体数或虫卵数经对数转换比未经对数转换的数值更易趋于正态分布，因此几何平均值比算术平均值更适用于集中趋势的评估，以减少误判。本指导原则要求采用几何平均值计算有效百分率。数据转换为几何平均数后，计算药物的临床有效性，必须达到或者高于90%,方可判定该产品有效。几何平均值是基于对照组所有数据进行计算的，如对照组中计数为零的数据可删除，但相应给药组计数为零的数据则不允许删除。药物的临床有效性=（空白对照组虫体数或虫卵数的GM）（给药组动物虫体数或虫卵数的GM）空白对照组虫体数或虫卵数的GMl（GM=
16、几何平均值）100%三、术语充分感染（adequateinfection）：在试验方案中定义的自然感染或人工感染水平，当比较给药动物和空白对照动物的寄生虫参数（如寄生虫数量）时，用以评价药物的治疗有效性。适应证（claim）：标签上所列的对某种驱蠕虫药敏感（90%或更高的有效性）的寄生虫种属（成虫和/或幼虫）。空白对照试验（COmroIIedtest）：采用多个试验组进行药物有效性研究，1个试验动物空白对照组（不给药），至少1个试验动物给药组。各给药组和空白对照组的试验动物均为寄生虫充分感染的动物；给药后经一定的时间，将试验动物剖检，对寄生虫进行鉴定和计数。药物的有效性按下式计算：寄生虫或特定
17、生命期的驱虫率=100（空白对照组虫体数的GM）-（给药组动物虫体数的GM）空白对照组虫体数的GM（GM=几何平均值）。当样本数量相同时通常采用此计算方法。自身对照试验（CritiCaltest）：试验动物给药后排出的寄生虫虫体数，加上尸检时肠道内虫体数作为给药期间动物体内寄生虫的总数。如有效性试验按下式计算：各试验动物的有效性二排出的虫体数引（排出的虫体数）+（残存的虫体数）o有效性（effectiveness）：标签上生产商声称的、己有数据支持的有效程度，即空白对照试验的统计数据按几何平均值计算时，有效性至少达到90%o实验室虫株（IabOratOryStrain）：从田间分离至少10年，已在实验室进行特性鉴定和分离的蠕虫亚群。根据一定生物学特性分离的群体，在研究领域有其独特性，如对某一或某些驱虫药的耐药性。罕见寄生虫（rareparasite）：流行性较低的寄生虫种属，不会大规模的发病和出现临床症状，通常在特定的地理区域发病。潜在（隐）期（prepatentperiod）：在蠕虫，指寄生虫在体内发育为有繁殖能力的成虫所需的时间。一般是指从寄生虫感染到粪便中检出虫卵的天数。
