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1、维生素D与女童性早熟的相关性研究朱晓霞罗军李华马维龙三峡大学附属仁和医院儿科&三峡大学儿童免疫研究所，湖北宜昌443001摘要：目的研究维生素D在性早熟女童不同发展阶段中的临床意义，为临床诊疗提供理论依据；方法收集2019年1月.2020年9月于我院专科门诊诊断为性早熟女童97例，根据诊断标准诊断为特发性中枢性性早熟女童52例为研究组，45例单纯性乳房早发育组女童在此次资料收集观察期间有10例转化为CPP,故未转化为CPP的35例为对照组，转化为CPP的IO例为转化组。检测和分析三组女童的年龄、骨龄(BA)、体重、身高、体重指数(BMI)、骨龄与生活年龄比值(BA/CA)、血清黄体生成素(LH
2、)基础值、卵泡刺激素(FSH)基础值、雌二醇(E2)基础值、以及维生素D的水平。然后比较三组血清维生素D的表达水平。结果1)ICPP组女童维生素D水平(3L1712.43nmolL)低于对照组女童(45.9617.76nmolL),差异有统计学意义(PVOQl)；ICPP组的骨龄(9.751.36岁)、BMI-SDS(1.100.57)均高于对照组骨龄(7.83L47岁)、BMI-SDS(0.520.65),且差异有统计学意义(P0.05)。2)转化组女童维生素D水平(35.579.41nmolL)低于对照组(45.96+17.76nmolL),差异有统计学意义(P0.05);在资料收集期间两
3、组女童平均每日日照接触时间无统计学差异(P0.05).结论I)维生素D在性早熟女童的不同阶段表达水平不同，ICPP患儿的维生素D水平普遍减低；2)低水平的维生素D使单纯性乳房早发育患儿更易向CPP转化。关键词：维生素D；女童；特发性中枢性性早熟；单纯性乳房早发育StudyontherelationshipbetweenvitaminDandprecociouspubertyingirlsZHUXiaoxia,LUOJun,LIHua,MAJilongAffiliatedRenheHospitalofChinaThreeGorgesUniversity,Yichang443001,ChinaAb
4、stract:ObjectiveTostudytheclinicalsignificanceofvitaminDinthedifferentdevelopmentalstagesofprecociouspubertygirls,toprovidetheoreticalbasisforclinicaldiagnosisanddsAcollectionof97girlsdiagnosedasprecociouspubertyinourhospitalsspecialistclinicfromJanuary2019toSeptember2020.Accordingtothediagnosticcri
5、teria,theyweredividedinto52girlswithidiopathiccentralprecociouspubertyasthestudygroupand45withsimpleprecociousbreastdevelopmentgroup.Duringthedatacollectionandobservationperiod,10casesofgirlswereconvertedintoCPP.Therefore,35casesthatdidnotconverttoCPPwereregardedasthecontrolgroup,and10casesthatwerec
6、onvertedintoCPPwereregardedastheconversiongroup.Detectandanalyzetheage,boneage(BA),weight,height,bodymassindex(BMI),ratioofboneagetolifeage(BA/CA),serumluteinizinghormone(LH)basicvalue,folliclestimulatinghormone(FSH)ofthethreegroupsofgirls)Basicvalue,estradiol(E2)basicvalue,andvitaminDlevel.Thencomp
7、arethethreegroupsofserumvitaminDexpressionlevels.Results1)ThevitaminDlevelsofgirlsintheICPPgroup(31.1712.43nmoIL)werelowerthanthoseinthecontrolgroup(45.9617.76nmolL),thedifferencewasstatisticallysignificant(P0.01);theboneageoftheICPPgroupwas(9.751.36years),BMI-SDS(1.100.57)werehigherthanthecontrolgr
8、oupsboneage(7.831.47years),BMI-SDS(0.520.65),andthedifferencewasstatisticallysignificant(P0.05).2)ThelevelsofvitaminDingirlsinthetransformationgroup(35.579.41nmolL)werelowerthanthoseinthe金加瓦一湖北省卫生健康委员会联合基金项目(WJ2019H542)作者简介：朱晓霞(1987)女,硕士，主治医师。E-mail：通讯作者：罗军(1975)男，主任医师。E-mail：controlgroup(45.9617.76
9、nmolL),andthedifferencewasstatisticallysignificant(P0.05);duringthedatacollectionperiod,therewasnosignificantdifferenceintheaveragedailysunshineexposuretimebetweenthetwogroupsofgirls(P0.05).Conclusion1)TheexpressionlevelofvitaminDisdifferentindifferentstagesofprecociouspubertygirls,andthelevelofvita
10、minDinchildrenwithICPPisgenerallyreduced;2)lowlevelsofvitaminDmakeiteasierforchildrenwithsimplebreastdevelopmenttoconverttoCPP.Keywords:vitaminD；girls；idiopathiccentralprecociouspuberty；Simpleearlybreastdevelopment维生素D(VitaminD,VitD)作为一种类固醇激素被众所周知的经典作用是调节钙磷代谢。而如今，有研究表明维生素D也可以作用于生殖系统，与女童初潮年龄相关女童性早熟在我
11、国目前被定义为8岁前出现第二性征。性早熟按下丘脑-垂体-性腺轴(hypothalamic-pituitary-gonadalaxis,HPGA)是否提前启动又分为中枢性性早熟(Centralprecociouspuberty,CPP)外周性性早熟和不完全性性早熟(incompleteprecociouspuberty,IPP)o女童CPP中80%及以上为特发性中枢性性早熟(idiopathiccentralprecociouspuberty,ICPP),而IPP占比较少，但部分IPP患儿随病情进展可转化为CPP,确诊后需长期临床随访以及时预防转化风险因素，而IPP中以单纯性乳房早发育最多见。本
12、研究旨在了解ICPP与IPP患儿维生素D水平及临床特征的相关性，以期为研究CPP的影响因素提供理论依据。1资料和方法1.1 研究对象收集2019年1月-2020年9月于我院儿科内分泌门诊就诊的具有完整病例资料的性早熟女童。选取诊断为】CPP的女童52例为研究组，35例未转化为CPP的单纯性乳房早发育女童为对照组。单纯性乳房早发育女童共45例，在此次资料收集观察期间未给予任何药物治疗，未服用维生素D相关药物，其中有10例女童转化为CPP,设为转化组，未转化为CPP的35例为对照组。所有患者均知情并签署知情同意书。1.2 纳入标准：女童ICPP的诊断标准完全符合中枢性性早熟诊断与治疗共识(2015
13、)；单纯性乳房早发育：女童在8岁前出现乳房发育，未见其他性征的出现，无线性生长加速，体检未见乳晕明显色素沉着，皮肤未见牛奶咖啡斑，无服用含雌激素食品或避孕药病史，骨龄与实际年龄相差1岁以内，促性腺激素释放激素激发试验未达到CPP诊断标准。1.3 排除标准：排除外周性性早熟：如MCCUne-Albrighl综合征、肿瘤性疾病、肾上腺疾病等；伴有先天性甲状腺功能减退的中枢性性早熟；伴有严重的心、肝、肾、造血系统疾病者；近期服用过含有维生素D的相关药物者。1.4 研究方法详细记录每位患儿的身富、体重、年龄、及病史等一般资料，患者骨龄采用左侧手腕部和手掌部正位X线片依据Greulich-Pyle1S标
14、准进行测量，根据图谱法评价骨龄；计算骨龄与生活年龄(boneage/ChrOnOlOgiCa1age,BA/CA)比值。采用免疫化学发光法测定血清卵泡刺激素(folliclestimulatinghormone,FSH)雌二醇(estrogen,E2)、促黄体生成素(luteinizinghormone,LH)、以及25-(0H)VitD的水平。本研究采用25-(OH)VitD来评价血清维生素D的水平。1.5 统计学方法采用SPSS24.0进行统计学分析。所有统计资料均采用3s表示，两组之间均数比较采用I检验、2检验，以P0.05);ICPP组的骨龄(9.751.36岁)、BMI-SDS(I.
15、1OO.57)均高于对照组骨龄(7.831.47岁)、BMI-SDS(0.520.65),且差异有统计学意义(P0.01)；ICPP组女童维生素D水(31.1712.43nmolL)低于对照组女童(45.9617.76nmolL),差异有统计学意义(P0.05);在资料收集期间两组女童平均每日日照接触时间无统计学差异(P0.05);转化组女童25-(0H)VilD水平（35.579.4InmolL）低于对照组女童（45.9617.76nmolL）,差异有统计学意义（PVOQl）,见表2。及IlCPP组与时照组般资料及维生素D水平的比较Tab.1COmPariSOnOfgeneralinform
16、alionandVitaminDIeVeISbetweenICPPgroupandCOntrOlgroup组别例数CA（岁）BA（岁）BA/CABMI-SDSE2(pgml)LH(mIUml)FSH(mIUml)25-(OH)VitD(nmolL)ICP527.62+9.751.421.1035.21.97+0.522.750.3731.17+1.121.360.5710.7912.431.03357.43+7.83+1.170.52+23.161.120.671.290.7245.96+1.241.471.150.6512.3017.76P值0.050.010.010.050.050.050
17、.050.050.050.050.050.050.013讨论3.1 维生素D可能与特发性中枢性性早熟的发生相关维生素D作为一种类固醇激素，有研究表明维生素D也可以作用于生殖系统，参与性早熟W4句。下丘脑_垂体-性腺轴（hypothalamic-pituitary-gonadalaxis,HPGA）的提前活化或启动与性早熟的发生发展密切相美,判断HPGA轴是否启动需要检测血清LH基础值、E2基础值，并行促性腺激素释放激素（gona-dotropin-releasinghormone,GnRH）激发试验，其中GnRH激发试验是金标准。本研究中ICPP组患儿血清LH基础值、E2基础值与单纯性乳房早发
18、育对照组相比较无明显统计学差异，仅维生素D表达水平低于单纯性乳房早发育对照组，且维生素D的表达水平有统计学差异，提示维生素D水平下调可能通过某种途径参与了性早熟的发生机制。KinutaK的动物实验表明维生素D可调节雌激素的合成，也有研究显示ICPP女童维生素D水平明显降低可能因为雌激素水平升高促进生长加速，成骨细胞加速分化，促进破骨细胞的凋亡从而导致维生素D水平降低叫本研究中ICPP组女童与对照组女童雌激素水平无明显统计学差异，也有研究表明维生素D通过调节受体基因及表达来参与性早熟的发生机制伊山，所以维生素D在女童性早熟的发生过程中的具体作用机制尚需要未来进一步研究3.2 维生素D可能与IPP
19、向CPP的转化相关在临床诊断中还有一种不完全性性早熟（incompleteprecociousPUberty,IPP）,这类患儿通常仅可见部分性征提前出现，但不伴随骨龄的超前，可仅仅表现为单纯性乳房发育或阴毛早现等。IPP作为性早熟的类型之一，不同于CPP,其发生机制与HPGA轴的提前部分活化密切相关四，因而IPP的病程发展不同于CPP那般持续性进展，某些患儿的临床特征可不需进行临床治疗自行消退，也有部分IPP患儿随病情进展可转化为CPP,因此确诊IPP后需长期临床跟踪观察以及时预防转化风险因素。在单纯性乳房发育女童是否转化为CPP的观察期中，目前我们主要监测骨龄的进展，性发育的进展、生长速率
20、等，最终是否转化为CPP的判断仍是以GnRH激发试验为金标准。本研究中单纯性乳房发育组女童有10例在观察期间转化为CPP,转化组女童与对照组女童在观察期间的日照时长无统计学差异，排除日照时间对后期维生素D表达水平的影响，结合本研究转化组女童初期维生素D水平表达低于对照组女童，且有统计学意义，提示维生素D的缺乏状态与IPP进展有潜在相关性。此外也有研究显示维生素D在ICPP的进展中也有潜在相关性，并存在阈值效应，但其进展时机与明确的机制尚不确定l,3,41,但也有研究显示快进展CPP患者与慢进展CPP患者维生素D水平无差异性，目前本研究样本数较少，未来我们希望有更大的样本研究来进一步探讨维生素D
21、在IPP向CPP转化过程中是否存在有意义的进行性变化。综上所述，维生素D在性早熟的发生及发展过程中有其独特的生物学意义，其参与性早熟的作用机制，血清中的表达水平等都需要未来进一步探讨和研究。参考文献：1. WangN,HanB,LiQ,etal.VitaminDisassociatedwithtestosteroneandhypogonadisminChinesemen:Resultsfromacross-sectionalSPECILChinaSIUdyJ.ReprodBiolEndocrino1,2015,13:74.2. 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组，中华儿科杂志编辑委员会.中
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