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1、肺癌病理类型分布及TTF-1、P63表达的研究熊云刚I成克伦I顾延会M(1.贵州航天医院病理科，货州遵义，563000；2.遵义医科大学附属医院呼吸一科，贵州遵义，563000)摘要目的探讨肺癌病理类型分布变化趋势及免疫表型的表达，以期为肺癌防治工作及准确分型提供参考.方法回顾性收集2015-2019年我院经病理确诊的肺癌患者，分析肺癌病理类型的变化；免疫组化法检测肺癌中TTFT、P63的阳性表达。结果806例肺癌患者性别以男性为主(73.2%)，年龄以老年人为主(67串)。肺癌病理类型总体以腺癌为主(46.3%),其次是鳞状细胞癌(37.3%)；男性以鳞状细胞癌为主(47.8%、)，其次是腺
2、癌(33.7%),女性以腺癌为主(80.6%)(/Y0.01)。青年组肺癌病理类型以腺癌为主(58.5%)；中年和老年组，男性以鳞状细胞癌为主(48.5%.48.7%),腺癌其次(32.7与、32.9%),女性以腺癌为主(85.2%、79.7%)(0.01).相关免疫表型中，TTFT在肺腺癌和小细胞癌中高阳性表达(88.7乐87.2%),在肺鳞状细胞癌中不表达(0%)(0.01);P63在肺鳞状细胞癌中高阳性表达(95.3%),在肺腺癌和小细胞癌中较少表达(7.5%.14%)(j0.01)结论肺癌病理类型分布受性别构成比的影响：TTF-1/P63联合应用可有效鉴别肺鳞状细胞癌和腺癌。关健词肺癌
3、：病理类型：分布：TTFT;P63ResearchonDistributionofPathologicalTypesandExpressionofTTF-IandP63inLungCancerYungangXiong1KelunChcng1YanhuiGu2-i(1.DepartmentofPathology.GuizhouAerospaceHospital,ZunyiGuizhou,563000.China:2.Departmentofrespiration,AfflliatedHospitalofZunyiMedicalUniversitytZunyiGuizhou563(XX),Chin
4、a)(AbstractObjectiveToinvestigatethedistributionchangetrendofpathologicaltypesand(heexpressionofimmunophcnolypcinlungcancer,soastoprovidereferenceIbrpreventionandtreatmentaswellasaccurateclassicationoflungcancer.MethodsRetrospectivecollectionofkingcancerpatientswhowerediagnosedpathologicallyinourhos
5、pitalfrom2015to2019wascarriedout,andthechangesinpathologicaltypesoflungcancerwereanalyzed.ImmunohistochemicalmethodwasusedtodetectthepositiveexpressionofTTF-IandP63inlungcancer.ResultsAmong806casesoflungcancerpatients,males(73.2%)andtheelderly(67%)accounledibrthemajority.Thepathologicaltypeoflungcan
6、cerwasmainlyadenocarcinoma(46.3%),followedbysquamouscellcarcinoma(37.3%).Amongmalepatients,squamouscellcarcinomaaccountedforthemajority(47.8%).followedbyadenocarcinoma(33.7%);amongfemalepatients,adenocarcinomaaccountedforthemajority(80.6%)(P0.01).Adenocarcinomawasthemainpathologicaltypeoflungcanceri
7、nyounggroup(58.5%).Inthemiddle-agedandelderlygroups,squamouscellcarcinomawaspredominantinmales(48.5%,48.7%),followedbyadenocarcinomawassecond(32.7%,32.9%),andadenocarcinomawas*基金项目：货州省科技计划项目().作者简介：熊云刚(1983-),主治医婶，硕士，主要从事肿描病理研究。“通信作者，E-mail：.predominantinfemales(85.2%,79.7%)(allP0.01).Amongrelatedim
8、munophenotypes,TTF-Iwashighlyexpressedinlungadenocarcinomaandsmallcellcarcinoma(88.7%,87.2%).butnotinlungsquamouscellcarcinoma()%)(P0.01).P63washighlyexpressedinlungsquamouscellcarcinoma(95.3%)andlessexpressedinlungadenocarcinomaandsmallcellcarcinoma(7.5%.14%)(P0.01).Conclusionthepathologicaltypedis
9、tributionoflungcancerisaffectedbygenderratio.CombinedapplicationofTTF-1P63cancflectivclydistinguishlungSqUamOUScarcinomafromadenocarcinoma.keywordslungCanCer;Pathologicaltype;DistributioniTTF-1;P63在全球，肺癌的发病率和死亡率均居第一U闾，中国的肺癌发病率和死亡率亦居恶性肿瘤的首位。据报道，我国在2015年肺癌的发病人数为73.33万，占所有癌症的17.09%：死亡61.02万，占所有恶性肿瘤死亡人数
10、的21.68*，肺癌造成的疾病负担日益增加。当前肺癌的确诊主要还是依靠活检的小标本，但小标本在取材过程中易受挤压且组织较少，有时在镜下很难准确分辨其形态，故借助免疫组化来确诊显得非常垂要。有研究证明，多种抗体联合应用在肺癌准确病理分型中的作用远优于单种抗体。鉴于此，我们对肺癌的病理类型进行分析，并联合应用TTF-I/P63标记其表达，旨在探求肺癌病理类型的变化及为肺癌准确分型提供参考，现将本研究报告如下。1.对象和方法1. 1研究对象选取我院2015-2019年近五年所有肺癌患者,陋入标推为研究对象I通过纤支镜或肺穿刺一-批注毛豆11：所有标木均活检，经我院病理确诊为肺癌，排除原位癌、转移癌和
11、资料不全者，总计806人，本研究经院伦理委员会同意。其中男性590人，构成比73.2%；女性216人，构成比26.8乐年龄26-88岁，中位年龄64岁，I根据世界卫生组织年龄段划分标椎分为三组V45岁为青年组，45-59一T批注毛豆力：注议增加参老文献岁为中年组，260岁为老年组。病理分型根据2015版WHo肺癌分类标椎，本次研究病理分型为鳞状细胞癌(图1)、腺癌(图2)、小细胞癌(图3)和其他类型。1.2 研究方法免疫组化法：标本经固定、脱水、浸蜡、包埋，切成3-4Ilnl的切片，经二甲苯脱蜡，梯度酒精水化，采用链每菌抗生素蛋白-过氧化物酶连结法(S-P法)，3%过氧化氮灭活内源性过氧化物酶
12、，高温高压抗原修豆，一抗4C孵育过夜，滴加生物素标记的二抗37C孵育30min,磷酸缓冲盐溶液(PBS)冲洗，二氨基联苯胺法(DAB)显色，苏木素夏染，酒精脱水，二甲苯透明，中性树胶封片。1.3 结果判读免疫组化结果以2位高年资病理医师诊断及豆核，TTFT和P63以细胞核呈现黄色或棕黄色为阳性表达，在显微镜下根据阳性细胞率和染色强度进行诊断，阳性细胞率V10%,若色较淡者为阴性：阳性细胞率210斩着色明显者为阳性。1.4统计学方法本次研究采用SPSS2L0软件分折，计数资料以构成比表示，组间比较采用Y检验，检验水准0.05o2.结果-批注毛豆卦该数据只能说明本院不同的肺癌分布，估 建议加入本院
13、，以下内容同理2.1 %同年份肺癌患者性别和年龄组的分布I各年份肺癌患者性别和年龄组的分布均无差异。肺癌患者的性别各年份均以男性为主;肺癌患者的年龄段各年份均以老年人为主。(见表1)表1怀同年份肺癌性别和年龄组的分布情况n(%)批注毛豆4：此处的卡方值是比较不同年份之间，年龄年伊分布之间的差异，以及不同性别之间的差异吗？不同年20152016201720182019Xt份之间是否进行了两两比较,K方值为14.64P为另690(712)111117(72.2103(71.6)135(7X4124(7B.5)3.23OlKZ007请作者进一步测算”女216(26.8)4712ft.?)45(27.
14、8)41(28.5)49(26.6M(21.5)小黔/方4541(5.1)12io(e.2)?8u.n4(2514.64OiOTSH59225(27.9)19(31)S(25.6)36(2538(20.T64131.2)K354007)m(6J.4IOIOI(70.1)138100(3.3)ISS162M418415R其 各 (PY-批注毛豆S:分析不同年份之同的肺幅的病理类型分布差异，对本文要说明的问题没有任何意义，只需说明 五年内的总体数据即可,无需分开，估建议全文删除相 关内容2. 2不同性别、年龄组同惮份怖癌病理类型分布的比较男性和女性肺癌病理类型分布有差异(yl),男性以鳞状细胞癌为
15、主(47.8%),次是腺癌(33.7%)；女性以腺癌为主(80.6%)。各年龄组总体肺癌病理类型分布无差异,年龄段均以腺癌为主，其次是鳞状细胞癌。不同年份肺癌病理类型的构成比分布有差异0.01),但各年份肺癌病理类型构成比排序均相同。(见表2)表2不同性别、年龄组和年份肺癌病理类型的分布n(%)例数病理类型蛾状细胞癌腺癌小细胞癌其他x,P值性别男590睨(47.8)199(33.7)71(12)38(6.4)145.230.000女21619(8.8)174(80.6)15(6.98(3.7)年龄组岁60540203(37.6)247(45.7)53(9.8)37(6.9)年份20151586
16、3(39.9)73(46.2)14(8.9)8(5.1)29.630.003201616266(40.7)68(42)19(11.7)9(S.6)201714447(32.6)72(SO)20(13.9)5(3.5)201818454(29.3)86(46.7)23(12.5)21(11.4)201915871(44.9)74(4.8)10(6.33(1.9)总数806301(37.3)373(46.3)86(10.7)46(5.7)2. 3各年龄段男性和女性肺癌病理类型分布的比较45岁青年组中，男性和女性的肺癌病理类型分布无差异，青年肺癌患者中男性和女性病理类型均以腺癌为主(51.9%、71
17、.4%)。45-59岁中年及260岁老年组中，男性和女性肺癌病理类型分布均有差异(均PO.Ql),中老年男性肺癌病理类型均以鳞状细胞癌为主(48.5%,48.7%),其次是腺癌(32.7K32.9%)；中老年女性肺癌病理类型均以腺癌为主(85.2%、79.7%)(见表3)表3不同年龄组男性和女性肺癌病理类型分布的比较nC)年龄蛆，岁性别例数病理类型络状细胞癌腺癌小细胞癌MffeZ1值45男278(29.6)H.9)5(18.5)0(0)4.240.237女142(M.3)10(71.4)I(7-1)I(7-)总数1110(24.4)24(58.5)6(14.6)1(2.4)45-59男1718
18、3(48.5)56(32.7)25(14.6)7(4.1)45.740.000女545(9-3)46(85.2)2(3.7)1(1-9)总数22588(39.1)102(45.3)27(12)8(3.6)会60男392191(48.7)129(32.9)11(10.5)31(7.9)101.570.000女14812(8.1)118(79.7)12(8.1)6(4.1)总数540203(37.6)247(45.7)53(9.8)37(6.9)2.1怖癌组织病理学特征及相关免疫表型I一所有送检组织均为活检小标本，肺穿刺活检为灰白色小条状组织，长度约1cm,粗细VO.1cm：纤支镜活检为灰白色小块
19、状组织，直径约0.1-0.2cm。镜下观察HE形态，典型鳞状细胞癌为异性增生的鳞状细胞团浸润间质（图1）,高分化的可见到角化和细胞间桥，低分化的需借助于免疫组化鉴别；腺癌可见痛细胞呈腺样结构（图2）,或呈小片状，癌细胞胞浆淡染，或有小空泡，有的可见核仁：小细胞癌镜下细胞较小，呈圆形或燕麦形，核深染，呈裸核状，常呈小簇弥散分布（图3）。表4免疫组化显示，P63在鳞状细胞癌细胞核中高阳性表达（95.3%,图4）,在腺癌和小细胞癌中较少表达（7,5%.14%）,差异有统计学意义（P0.01）：TTFT在腺癌和小细胞癌细胞核中高阳性表达（88.7%、87.2%,图5、图6）,在鳞状细胞癌中不表达（0%
20、）,差异有统计学意义（yo.oi）.批注【毛豆6:北实本文有两大中心思想，第一肺疵分病 理类型在不同年静段患者的分布，属于个流行病学研 究，第二就是TTF-I和P63蛋白的联合检测在肺癌穿剌 标本中的诊断意义。这两个中心思想没有太大的联系， 就是把他们放在同一篇文章里去研究没有太大的相关 性，可以分成两个研究.针对第二个研究作者可以集中研究这两个指标联合检 测的特异性和准确性.可以和金标准做一比较.建议作 者阅读相关文献内容,再进一步分析.表4不同病理类型肺癌TTF1、P63表达的比较n（%）类型例敬11F-lz,P63x,P恤阳性IflttRlit阳性修状细胞箫3010(0)301571.7
21、0.000287(95.3)M(4.7)557.80.000加373331(88.7)42(11.3)28345(92.5)小纽!胞趣8675(87.2)Il(12.8)1274(86)图IP63在肺鳞状细胞癌阳性表达（SPxWO）图5TI-在肺腺癌阳性盘达（SP1OO）图6TTFT在肺小细胞癌阳性表达（SPK100）3.讨论肺癌病理类型的变化：本研究显示，近5年来不同年份肺癌患者的性别、年龄段的分布均无差异，不同年份病理类型构成比虽有差异，但排序相同，排序均为腺癌、鳞状细胞癌、小细胞癌、其他。在肺癌的病理类型中，腺癌占比最高（46.3给，其次是鳞状细胞癌（37.7%）、小细胞癌（10.7%）
22、,肺腺癌已经位居病理类型的第一位。有研究显示“，在肺癌的病理类型构成比中，腺癌比例呈上升趋势，鳞状细胞癌呈下降趋势，小细胞癌无显著变化。徐小雄等学者研究结果显示，在肺癌的病理类型构成比中，腺癌已经超过鳞状细胞癌成为最常见的病理类型,从1992年的30.43%升至2011年的48.78%,鳞状细胞癌从57.45%降至32.18%。本研究结果与此种变化趋势相符合。肺癌患者60岁及以上老年人是高发年龄段，其次是45-59岁，这与李靖康11等研究结果相同。肺癌患者以男性为主，这与全国大部分地区致t,02有研究表明，我国男性在年龄20岁之前，吸食烟草很普遍，约四分之一的男性患癌由吸烟引起，吸烟仍然是肺癌
23、的高危因素我国吸烟人数超3亿，且男性人数远远大于女性，这可能是肺癌以男性为主的原因之一。男性和女性病理类型的分布上差异较明显，男性总体以鳞状细胞癌为主，其次是腺癌：女性总体以腺癌为主，且构成比远大于其他类型。此研究结果与徐小雄、杨宏伟Z）及李靖康.等学者研究结果相一致，但与其他学者W的研究结果不同，这可能与肺癌病理类型分布的地区差异性有关。有文献报道，不同地区肺癌患者的中位年龄、男性比例、病理类型和3年生存率都有不同同时木研究还观察到，男性肺癌病理类型分布随着年龄的增大出现了变化，腺膈的构成比下降，鳞状细胞癌的构成比上升。这可能与男性吸烟有关。有研究表明，男性肺癌患者中吸烟比例为8族，女性10
24、.5%,吸烟人群所患肺癌病理类型以鳞状细胞癌常见,非吸烟人群以腺癌最为常见。TTFT/P63在肺癌中的表达：TTFT主要表达于胚胎、甲状腺上皮、成人二型肺泡上皮的特异性转录因子，TTFT在肺腺癌中阳性表达，有助于原发性和转移性肺腺癌的鉴别吗本研究中TTFT在肺腺癌中高表达（88.7%）,在肺鳞状细胞癌中不表达（0%）,有助于肺腺癌和鳞状细胞癌的鉴别。肺小细胞癌亦高表达TTFT（87.2%）,只看免疫表型似乎无法区分肺腺癌与小细胞癌，但小细胞癌HE染色在镜下有其独特的结构，细胞较小，圆形或燕麦状，裸核并染色较深（图3）,与肺鳞状细胞癌和腺癌的区别较明显。且小细胞癌为神经内分泌肿瘤，因此我们在细胞
25、有神经内分泌形态学的基础上，只需加做任何项神经内分泌标志性的抗体（CD56、Syn.CgA）,如阳性表达，即可有效的鉴别小细胞癌。同时我们发现在肺腺癌中亦有TTF-I的阴性表达（11.3%）,因此单纯依匏TTFT亦不能绝对的区别肺腺癌和鳞状，特别是对于低分化的肺鳞状细胞癌和腺癌，其HE染色下的组织细胞形态亦非常难以区分，因此联合应用P63便显得很有必要。P63是抑癌基因P53家族中的一员，广泛并选择性的表达于人皮肤、肺、乳腺和泌尿生殖系统等，其为鳞状细胞癌常用的免疫标记物。本研究中，P63在肺鳞状中高表达（95.3%）,而在肺腺癌中较少表达（7.5%）。因此TTF-1/P63联合应用可有效的鉴
26、别肺腺痛和鳞状细胞癌。参考文献lGouvinhasC,DeMelloRA,OliveiraD,etal.Lungcancer:abriefreviewofepidemiologyandscreening.J.FutureOncol.2018,Vol.14(No.6)：567-575.2MCIntyre,GantiAK.LungCanCer-Aglobalperspective,j.JournalofSurgicalOncology.2017,Vol.115(No.5)：550-554.3陈金东,中国各类癌痕的发病率和死亡率现状及发展趋势J.遵义医学院学报.2018,41(6)：653-662.
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