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1、骨形态发生蛋白2在发育、成骨中的作用及其研究进展郑潇飞程娇)蒋练B(1.遵义医科大学，贵州遵义563000；2.遵义医科大学附属口腔医院，贵州遵义563000)摘要：骨形态发生蛋白(BYPS)是一类多功能的生长因子，属于转化生长因子-B超家族，其在心脏、神经、软骨的发育以及成骨等发育过程中都是必不可少的。而骨形态发生蛋白2作为第一个被发现的BMP,近年来已被广泛研究，其在骨骼发育、成年后骨形成与改建过程中发挥着关键性作用。本文就BMP-2的结构与功能、其激活和调节的信号通路、临床应用和并发症等方面作一综述，旨在为基础研究和临床治疗提供帮助。关键词：信号通路：成骨；发育；骨形态发生蛋白2；酪蛋白
2、激酶2；重组人骨形态发生蛋白-2TheroleofBoneMorphogeneticProtein2indevelopmentandosteogenesisanditsresearchprogressZHENGXiao-fei1,JlANGLian21.SchoolofStomatology,ZunyiMedicalUniversity,Zunyi563099,GuiZhou,CHINA2.DepartmentofOralandMaxillofacialSurgery,AffiIiatedStomatologicalHospital,SchoolofStomatology,ZunyiMedic
3、alUniversity,Zunyi563099,GuiZhou,CHINAAbstract:AsamemberofTransformingGrowthFactor-BetadGF-)superfamily,BoneMorphogeneticProteins(BfPs)aremulti-functionalgrowthfactors.Theseproteinsareessentialtomanydevelopmentalprocesses,includingCardiogonesis,neurogenesis,chondrogenesisandosteogenesis.BoneMorphoge
4、neticProtein_2(BMP-2),asthefirstBMPdiscovered,hasbeenextensivelystudiedinrecentyears.Itplaysakeyroleintheprocessofskeletaldevelopment,boneformationandremodelinginadulthood.ThisarticlereviewsthestructureandfunctionofBMP-2,itsactivationandregulationsignalingpathways,BMP-2clinicalapplicationsandcomplic
5、ations,inordertoprovidehelpforclinicaltreatmentandbasicresearch.Keywords：Signalpathway;osteogenesis;development;BoneMorphogeneticProtein-2;CaseinKinase2;recombinanthumanBoneMorphogeneticProtein_2骨形态发生蛋白(bonemorphogeneticproteins,BMPs)属于转化生长因子-(transforminggrowthfactor-0,TGF-B)超家族，是一类具有多向调节作用的生长因子，它们
6、在机体发育和调节骨稳态过程中扮演着重要角色。根据其序列的同源性和已知的生物学功能大体分为4类：BMP24,BMP5678a8b,BMP910,BMP33bl1/12/13/14/1516t2-41o1965年，MarshallR.Urist在骨骼中发现了第一个BMP,并将其命名为骨形态发生蛋白2(bonemorphogeneticprotein-2,BMP-2)。研究发现，BMPS在心脏、神经系统、软骨的的发育以及骨组织的形成与修熨Iw等过程中起重要的调节作用；其中BMP-2在全身许多细胞中都有表达，如骨细胞和成骨细胞L由此可知，BMP-2在胚胎发育、软骨发育以及成骨修复等过程中发挥着重要作用
7、。本文将主要介绍BMP-2的结构与功能、受体与表达、信号通路、临床应用以及并发症。探讨其治疗骨折缺损及骨骼疾病的未来前景，为临床上应用该类生物制剂提供理论依据。BMP-2的结构与功能1.lBMP-2的结构BMP-2最早发现于1965年，然而直到1999年，BMP-2的结构才被明确。BMP-2经过合成、糖基化、蛋白水解和二聚化等一系列反应后，最终产生了以成熟的二硫键连接的同源二聚体。每个单体是一个单结构域蛋白，由114个残基组成。对二聚体结晶结构进行3D渲染显示，其在生物活性形式下的尺寸为70埃米X35埃米X30埃米，其中单体的中心是10埃米厚。每个单体都包含1个半胱氨酸结，通过6个半胱氨酸残基
8、形成三个链内二硫键。BMP-2的典型特征是由两个分离的反平行B折叠和一个大致垂直于B链的四旋螺旋组成，其中第二个折叠为扭曲交叉构象。B折叠由9条B链组成，这些链不会形成连续的四链折叠，因为它们相距太远，无法参与氢键结合。BMP-2的折叠结构也是其他TGF-B超家族蛋白的关键组成部分“2】。1.2BMP-2在成骨中的作用BMP-2在肌肉骨骼系统发育中有重要的功能。骨骼系统主要由五种类型的骨组成，根据它们的形状分类，包括短骨(腕骨)、扁骨(肋骨)、长骨(股骨)、不规则骨(椎骨)和籽状骨(嵌骨)。骨骼本身是一个非常动态和复杂的器官，不同大小和形状的骨骼发挥着特定的功能。骨主要由四层骨组织构成：骨膜是
9、最外层的保护层；皮质骨或致密骨是位于骨膜下的致密外壳；松质骨或骨小梁，也称为海绵骨，位于皮质壳内侧；最后是骨髓腔，重要的干细胞如间充质干细胞(IneSenChylnaIstemcells,MSCS)和造血干细胞(hematopoieticstemcells,HSCS)就位于骨髓腔内。当需要形成新骨时，MSCS可以分化为成骨细胞，这些成骨细胞可以作为骨细胞嵌入骨骼中，提供额外的骨支持和结构1。MSCS分化为成骨细胞的关键是BMP-2。在破骨细胞驱动的骨吸收过程中，BMP-2在骨基质或血清中释放，为了将USCS分化为成骨细胞，BMP-2与靶细胞上的I型和II型丝氨酸/苏氨酸激酶受体结合，激活Sma
10、d和Non-Smad信号通路，最终激活成骨基因，如矮小相关转录因子2(Runt-RclatedTranscriptionFactor2,RUNX2)和成骨相关转录因子(OSterix,Osx)ull0此外，BMP-2还通过直接将破骨细胞前体细胞分化为破骨细胞来刺激破骨细胞生成，拮抗BMP-2导致这一过程的下调BMPs的生理拮抗剂为Noggin,Chordin,Gremlin等，通过竞争性结合BMPS相关性受体，拮抗BMPS的生物学作用“LBMP-2具有多功能性，并且在骨发育的许多阶段都有突出的作用。1 BMP-2的受体与表达BMP2/4下游有3种特异性相关受体(BMPrelatedrecept
11、or,BMPR),包括BMP受体Ia(BMPRIa)、BMP受体Ib(BMPRIb)和BMP受体II型(BMPRII)CK除了BMPRS,还有与BMPRIa相关的辅助受体，如BMP激活素膜结合抑制物(BMPandactivinmembrane-boundinhibitor,BAMBI)、Dragons内皮糖蛋白(EndOglin)和蛋白聚糖(BetagIyCar),它们可以增强或抑制BMP信号传导”有研究表明BMP信号通路在胚胎发育中至关重要。在基因敲除小鼠模型中，当BMP的基因突变导致其信号改变，其下游效应蛋白和信号通路不能被有效激活，可能会使胎儿畸形甚至死亡出)。为了让BMP-2激发其众多
12、的细胞反应，它必须与特定的受体结合并激活一个信号级联反应。BMP-2与BMPI型和II型丝氨酸/苏氨酸激酶受体结合后，可激活下游几条信号通路，同时上调BMP-2基因的表达。BMP-2优先与预先形成的BMPRII-BMPRIa/b复合物结合，或在其B4B5环特异性结合BMPRIa,然后与BMPRn寡聚22。当BMP-2结合时，BMPRII也可以单独与BMPRIa/b寡聚，这导致I型受体与II型受体寡聚，并激活不同的信号通路出】。此外，BMP-2可以与三种II型受体结合，包括BMPRll、激活素受体IIa(ACtRIla)和激活素受体Ilb(ACtRIlb)，25。BMP-2与BMPRIa结合的亲
13、和力最高，261不同的受体寡聚模式决定了BMP-2激活的下游通路。例如，当BMP-2与预先形成的异构体复合物结合时，Sinad信号被激活；而当BMP-2与BMPRIa结合并在之后招募BMPRII时，Non-Smad信号(如ERK)被激活。研究表明，BMPRs在成骨细胞和破骨细胞上都有表达，这对骨重建和保持骨稳态至关重要。通过在全身大量表达，BMP-2能够有效地发挥功能并激活上述许多信号通路。BMP-2在许多组织中都有表达，包括肝脏和肺，以及骨骼(主要是成骨细胞和骨细胞)加J。BMP-2可以是旁分泌或自分泌的，作为局部或系统因子启动细胞间反应，或通过血清到达靶细胞凶】。此外，在缺乏BMP-4的情
14、况下，BMP-2已被证实可以补偿其功能，特别是在软骨细胞、骨骼和发育过程中342 BMP-2的信号通路3. 1TGF-/Smads通路经典的BMP信号通过激活胞内的Smads分子启动下游的多种生长信号，包括p-Smadl/5/8,NF-B,p38,PI3K,JNK等，进而参与成骨、细胞的存活、凋亡及分化等过程一旦BMP-2与BMPRs结合，它就会激活Smad和Non-Smad信号通路。当BMPRIa和BMPRlb磷酸化下游蛋白，即SmadI/5/8时，Smad通路被激活t26。磷酸化的SnladS招募Smad4,该复合体移位到细胞核中，作为基因的转录因子，如RUNX2和OSX岫此外，在特定情况
15、下，BMP-2还可以通过BMPRIa激活Smad2/3信号。事实上，SnIad2/3在胚胎细胞和转化细胞中被优先激活，这表明BMP-2可以调节发育过程和细胞分裂.”因为SnIad通路调控骨、软骨和脂肪的发育，而BMP-2是激活Smad和NOnTmad通路所需的配体，所以BMP-2是发育过程中正常成骨、软骨生成和脂肪生成所必需的皿,H42104. 2Non-Smads通路在Non-Smad通路中，MAPK信号通路激活细胞外信号调节激酶(extracellularsignal-regulatedkinase,ERK)、磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol3-kinase,P
16、I3K)和TABTAKl通路力。除了TABl/TAKl激活NF-KB和p38外，所有这些信号转导事件都会导致成骨细胞前体向成骨细胞分化。NF-KB已被证实在骨质疏松小鼠模型中抑制成骨细胞功能r小巴但仍需要进一步研究。可被BMP-2激活以将成肌细胞和其他前成骨细胞分化为成骨细胞的其他途径包括EIF2AK3/EIF2A/ATF4和RhOA/Rb1也川。此外，BMP-2己被证实可以激活Wnt信号通路，但所涉及的蛋白以及BMP-2是否诱导Wnt/B-Catenin通路，目前尚不清楚珞53。3.3CK2对BMP-2信号通路的调控最近研究发现酪蛋白激酶2(CaseinKinase2,CK2)不仅是BMP-
17、2通路的关键调控因子，而且还是该通路的抑制剂。如果没有BMP-2配体存在，CK2就会与BMPRIa结合，阻止下游效应蛋白的激活。而当BMP-2被结合时，CK2被释放，并观察到成骨上调WT的。此外，缺乏丝氨酸的BMPRIa突变体(SLKD)过表达会阻止CK2的结合，导致通过ERK/MEK信号通路传导的矿化增加，表明BMP-2信号通路受CK2调控,闻。这表明，如果存在CK2抑制剂，则不需要外源性BMP-2来激活下游通路。4BMP-2的临床应用及局限性5. 1BMP-2临床应用进展因为BUP-2对MSCS的分化、成骨和破骨细胞的生成非常重要，而重组人骨形态发生蛋白-2(recombinanthuma
18、nBoneMorphogeneticProtein_2,rhBMP-2)具有多种功能和强大的成骨潜能，所以在2002年，美国食品和药品监督管理局(FOodandDrUgAdministration,FDA)批准了rhBMP-2的临床使用。虽然到目前为止，FDA只批准其在前路腰椎体间融合术、颅骨成形术和颌面部重建手术中使用。但它仍然是唯一一种可替代骨移植物的商业化治疗药物临床上，rhBMP-2可用作脊柱融合过程中前路腰椎椎间融合术的治疗剂国-57，也已用于颅骨成形术，特别是在颌面部损伤后，以诱导成骨】。由于rhBMP-2具有良好的成骨潜力，因此对于骨质疏松症和骨关节炎患者来说，这可能是一种理想的
19、治疗方法。近年来，随着对BMP-2促进成骨及骨修夏作用的研究的不断深入，BMP-2相关蛋白已被制成生物制剂，应用于骨质缺损、骨折迁延不愈、骨质疏松和脊柱融合术后患者的治疗网。临床实验.证明此类药物可减少脊柱融合术中自体骼骨的需要量，从而降低术后骼骨骨折等并发症的发生率。有学者推测，BMP-2可用于治疗多发性硬化症、心血管疾病、贫血、动脉粥样硬化、肾脏钙化和肾衰竭等疾病-同。6. 2BMP-2的临床并发症及局限性BMPS是一类多功能生长因子，在达到临床所需的治疗作用同时还可能对神经系统等产生额外影响。因此，临床应用BMP-2的安全性存在争议.,虽然BMP-2能够促进骨折愈合，FDA批准其在临床中
20、使用。但在使用rhBMP-2后也发现了一些并发症和不良反应，包括异位骨化、神经根炎、椎体骨溶解、微骨折发生率增加、骨愈合效率低和血肿形成侬)这表明它对骨折和其他疾病可能是不安全的研究表明BMPs本身与肿瘤进展和抑制有关。BMP-2特异性地参与抑制人结直肠癌细胞的肿瘤发展l,2iO然而，它也通过刺激上皮细胞向间充质转化(EPitheIiaITIcsenchymalTransition,EMT)和通过Rb.CD44促进乳腺癌干细胞生长而与肿瘤进展有关事实上，低水平的BMP-2与前列腺癌患者预后不良有关SK由于报道各异，有学者建议在癌症患者的临床中使用BMP-2应慎重考虑切】。最近研究发现，从被诊断
21、为骨质疏松症的患者中提取到的细胞对BMP-2刺激没有反应，而从被诊断为骨关节炎的患者中提取到的细胞仍然对BMP-2刺激有反应这表明，BMP-2不但不能提高骨质疏松症患者的骨密度，还会引起不良反应，增加血肿、骨溶解和微骨折的发生率由。使用rhBMP-2的另一个主要副作用是异位骨化。有报道，70.1%接受rhBMP-2治疗的患者在CT扫描中显示异位骨形成此外，患者注射rhBMP-2后，经常会出现逆行性射精等不良反应/K因此，BMP-2可能对治疗骨质疏松症无效，迫切需要研制出替代疗法。在这种情况下，rhBMP-2可能不适合作为骨治疗的药物。5总结综上所述，BMP-2在所有器官系统中都发挥着强大的作用
22、。在生长发育期，BUP-2促进心脏、软骨、神经系统以及骨的发育；成年后，BMP-2促进成骨、调节骨的形成和改建，维持机体的骨稳态。由于BMP-2具有多种调节功能，发育过程中BMP-2的缺乏可能导致胚胎畸形或者死亡，但BMP-2的过度表达也可导致近视或骨关节炎。因此它的活性在整个生长发育过程中都受到严格的调控。BMPS是TGF-B超家族的成员，是一类多功能的生长因子。而BMP-2是其中一种重要的生长因子，因其功能多样，已被制成生物试剂应用于临床治疗骨折和其他骨疾病。然而目前关于rhBMP-2的不良反应也有不少文献报道。因此，临床应用BMP-2的安全性还存在争议。使用BMP-2及其拮抗剂治疗骨质疏
23、松症、骨关节炎和冠状动脉疾病的方法正在研究当中。假如研制成功，其可用于治疗多种疾病。所以应该进一步探究BMP-2内在的调节机制，为基础研究提供帮助，并为临床上该类生物制剂的安全应用提供理论依据。参考文献1 Sanchez-DuffhuesG,HiepenC,KnausP,etal.BonemorphogeneticproteinsignalinginbonehomeostasisJ.Bone,2015,80:4359.2 DaluiskiA,EngstrandT,BahamondeME,etal.Bonemorphogeneticprotein-3isanegativeregulatorofb
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