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1、黄黄甲昔在肿瘤治疗中的研究进展熊典；何琳莉；张舒婷；向富坤；张欣瑞；闫睿怡；龚旻昊川北医学院四川南充637000摘要：中药近年来在肿瘤治疗方面取得巨大进展。其中黄黄作为热门药物，其主要成分黄英甲昔(ASTV)受到众多学者关注。多项研究表明AS-IV在肿瘤治疗中显现出抑制肿瘤增殖、诱发肿瘤凋亡、加强人体免疫的多方面作用。本文通过总结ASTV在肿瘤治疗中的作用以及机制，为肿瘤的治疗提供新的思路。Abstract:TraditionalChinesemedicinehasmadegreatprogressintumortreatmentinrecentyears.Amongthem,Astragal
2、usmembranaceus(AS-IV),apopulardrug,hasreceivedmuchattentionfromscholarsasitsmaincomponent.SeveralstudieshaveshownthatAS-IVshowsmultifacetedeffectsofinhibitingtumorproliferation,inducingtumorapoptosisandstrengtheninghumanimmunityintumortreatment.Inthispaper,wesummarizetheroleandmechanismofAS-IVintumo
3、rtreatmenttoprovidenewideasfortumortreatment.关键词：黄英甲昔肿瘤治疗作用机制Keywords:AS-IV,tumortherapy,mechanismofaction近年来，恶性肿瘤发病率逐渐升高。2020年最新数据显示我国恶性肿瘤每年新发病例已达392.9万人，致死人数已达233.8万人。平均每天都有6000多人死于癌症，每分钟就有将近5人死于癌症。恶性肿瘤对于人类健康的威胁已经引起人们的高度重视，迫切需要寻找更有效且治疗成本可为患者所接受的新型药物。黄芭(AStragaiUSmembranaceus),豆科黄黄属植物，在中国分布于东北、华北及西
4、北地区。黄黄干根味甘，性微温，具益气固表、健脾补中、降压、抑菌等功效，用于中医草药汤治疗各种疾病。黄英干根的主要成分是多糖、三菇皂昔和类黄酮。皂甘是黄苗抗肿瘤活动的主要成分，ASTV是其主要活性成分，研究发现其对于多种肿瘤的恶性进展具有抑制作用本文侧重于在各种抗肿瘤作用方面取得的进展，分析ASTV在肿瘤治疗中发挥的作用。1.对肿瘤的作用1.1诱导肿瘤细胞凋亡肿瘤细胞发展的原因之一是对细胞凋亡的抑制。了解和研究参与肿瘤细胞凋亡启动的机制对于肿瘤的药物治疗非常重要。长链非编码RNA(LOngnon-codingRNAjnCRNA)是长度大于200个核昔酸的非编码RNAoLi等在肝细胞癌(Hepat
5、ocellularcarcinoma,HCC)的研究中发现IncRNA可参与AS-IV的抗肿瘤作用。ASTV通过下调InCRNA-ATB,阻断白介素TI(InterIeUkinTLIL-Il)/信号转导和转录激活子3(Signaltransducerandactivatoroftranscription3,STAT3)信号通路，诱导HCC细胞凋亡，降低HCC细胞活力。半胱天冬水解酶(Caspase)可以选择性地裂解特定的蛋白质，并通过特异性地裂解目标蛋白质天冬氨酸残基上的肽键诱导细胞凋亡，是细胞凋亡过程中重要的一环。刘阳等研究表明AS-IV可以通过增加Caspase-3的表达，减少P-Akt的
6、表达，来诱导人类HCE-4食道癌肿瘤细胞凋亡。在吴安妮等人的研究中也发现AS-IV处理的人非小细胞肺癌细胞A549和SPJAl实验组中，Ki67和PCNA的表达水平有显著性下降；而caspase-3和caspasse_9的表达水平则是显著性上调，表明AS-IV可以促进A549和SPC-Al细胞凋亡。Bcl-2基因家族在细胞凋亡的效应阶段起决定性作用。BaX属于BCI2家族里有促使细胞凋亡效果的基因。研究表明，过度表达的Bax可以拮抗Bcl-2基因的保护作用而促使细胞凋亡。杨晶源等研究发现AS-IV可以使Bax蛋白在肺癌细胞SPC-A-I内的表达量大大增加，减弱Bcl-2蛋白表达，诱导SPC-A
7、-I凋亡。裴岩岩.等对人乳腺癌MCF-7细胞凋亡的研究中也证实了AS-IV诱导癌细胞凋亡作用与Bcl-2基因家族的联系J1.2抑制肿瘤细胞侵袭和迁移.1.2.1 黄英甲甘可以抑制卵巢癌细胞的迁移和侵袭能力,且NF-kB抑制剂可部分抑制ASTV对A549细胞的作用口汽研究发现，黄黄甲昔通过抑制肺和心脏中LPS诱导的NF-B和AP-IDNA结合活性可抑制小鼠体内急性炎症反应网。1.2.2 多数研究报道均表明Vav3与肿瘤的发生与侵袭有关。其中介导鸟昔酸交换因子Vav3的下调能产生AS-IV的抗肿瘤作用，降低活化的Racl的水平。且ASTV可通过抑制原位乳腺肿瘤的生长及向肺部的转移,而Vav3的异位
8、表达逆转了ASTV对细胞侵袭性、活性、MAPK信号传导和MMP表达的抑制作用。最后证实AS-IV是通过抑制Vav3介导的Racl/MAPK信号通路阻止原发性乳腺癌细胞的侵袭?1.2.3MMP家族能够降解细胞外基质中的多种蛋白成分,从而促进肿瘤侵袭、转移。目前，关于家族中MMP-2和MMP-9的研究颇多。有学者发现在肺癌细胞A549中AS-IV通过蛋白激酶（PKC-Q-pERKD/2-NF-B通路可以将其中MMP-2和MMP-9的表达降低，最后达到转移抑制的作用。在体外研究时，马鹏飞等使用AS-IV处理肝癌细胞MHCC97-H,结果得出MMP-2、MMP-9分子蛋白质和mRNA表达水均显著下降，
9、并且出现肝癌细胞侵袭能力降低的情况。另外，HCIa细胞在经过黄黄甲甘处理后，其中MMP-2和MMP-9的蛋白表达均下调，可见AS-IV能够抑制Hela细胞侵袭能力。1.3抑制肿瘤的增殖、分化直接抑制肿瘤细胞的增殖、研究肿瘤细胞分化机制对于肿瘤的形成、发展与预后有着重要意义。AS-IV可通过与细胞增殖、生长相关的通路PI3KAkt完成对癌细胞增殖的抑制I。De/等通过MTT研究法发现其抑制作用或许是通过降低Akt磷酸化来实现的且呈剂量依赖性。AS-IV还可以增强抗氧化酶活性以及消除自由基底。基于ASTV的此特性，在抗肿瘤方面可达到抑制癌细胞增殖的效果。杨晶源等以ASTV干预人肺癌细胞，实验数据表
10、明其可阻碍癌细胞SPC-A-I的增殖，分析机制作者认为可能和增强了抗氧化酶SOD与GSH-Px活性有关。Li等物也发现AS-IV能通过减弱MAPK/ERK信号通路在体内外的磷酸化来抑制胶质瘤细胞U251的增殖。文献3也显示了AS-IV可能通过下调MMP-2、MMP-9的表达水平抑制Hela细胞的增殖。1. 4调节肿瘤微环境肿瘤微环境与癌细胞的生长迁移侵袭等相关。Wang等网发现AS-IV可以抑制胃癌相关成纤维细胞的作用，从而改变胃癌微环境。而这一作用正是通过改变miRNA的表达量来实现的。实验发现AS-IV通过下调致癌因子巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）以及上调抑癌因子组织金属蛋白酶抑制剂2
11、（TIMP2）的表达以达到抑癌作用。Zhang如等通过AS-IV干预ID0（口引噪胺-2,3双氧加酶）诱导肺癌微1基金项目：四川省大学生创新创业训练计划项目（编号：S）:南充市哲学社会科学重点研究基地名老中医医案研究中心2022年度资助项目（编号：YAZX22-QN-10）2通讯作者：何琳莉，E-mail:环境免疫逃逸的研究表明了AS-IV能够作用于IDO,抑制其介导的肿瘤微环境免疫逃逸。除此之外，Duan等基于网络药理学分析了黄芭主要成分AST对非小细胞肺癌肿瘤微环境的调控，揭示了AS-IV调控非小细胞肺癌肿瘤微环境相关靶点物质，进一步反映出ASTV对于肿瘤微环境的调控。1 .5抑制肿瘤组织
12、血管生成肿瘤发展的过程离不开血管新生。肿瘤血管的生成是一个多因素、多途径、复杂的网络系统,针对某一单一靶点常常不能够遏制或扭转其结构高度异质及形态异常。因此，针对肿瘤血管生成信号通路的不同作用机制的药物的靶向组合疗法将是未来研究的一个重要领域。大量的实验研究表明，一些心血管保健品和药物联合通过影响肿瘤血管生成的各个环节，在肿瘤新生中发挥着多功能、多途径的调节作用，并发挥着抗肿瘤侵袭和转移的作用，对治疗肿瘤和新生血管具有重要的研究意义。研究发现顺钳、AS-IV、姜黄素以及AS-IV配伍姜黄素对裸鼠瘤重抑制率、瘤体积抑制率明显升高，裸鼠肿瘤组织的HIF-I、VEGF阳性表达IOD值明显降低,其中以
13、ASTV配伍姜黄素的抑制效果和降低程度最为显著。HlFTa和VEGF的表达显示，黄英和姜黄素的组合有效地抑制了肿瘤的增生和质量的增长。这表明，HIFTQ和VEGF的组合能有效地调节肝细胞癌病变，并通过抑制肿瘤内新生血管的形成来阻止肿瘤的发展阎。2 .对免疫的作用2. 1对巨噬细胞的作用巨噬细胞是肿瘤微环境的一个重要组成部分，并介导炎症和肿瘤的启动和发展。一旦进入周围组织，巨噬细胞的进一步激活和极性取决于局部组织微环境的变化。因此，巨噬细胞是一个高度可塑性和异质性的细胞群，在组织内环境的平衡中发挥着重要作用，参与炎症反应，保护人们免受病原体感染。巨噬细胞可以通过微环境中的各种因素被极化为Ml和M
14、2亚型。Ml型巨噬细胞主要在抗感染和抗肿瘤的免疫应答过程中发挥作用。WANG等常规培养小鼠巨噬细胞RAW264.7及小鼠Lewis肺癌细胞baoLLC-Luciferin,加入AS-IV后RAW264.7细胞Ml型巨噬细胞表面标志CD16/32表达增高，M2型巨噬细胞标志CD206表达无明显变化，对肿瘤细胞的杀伤效率显著增强,实验说明Ml型巨噬细胞在AS-IV的作用下发生极化产生抗肿瘤效果。M2型巨噬细胞往往被叫做肿瘤相关巨噬细胞，可以促进癌细胞的发生发展，是主要的肿瘤浸润性免疫细胞之一XU等研究发现在ASTV处理后，与M2型巨噬细胞极化相关的基因表达明显减少，表明ASTV抑制了M2型巨噬细胞
15、的极化。另有实验表明，AS-IV可以抑制M2型巨噬细胞诱导的A549细胞和H1299细胞的转移和血管生成。小鼠体内实验显示，ASTV抑制肿瘤生长并减少转移，同时肿瘤组织中M2型巨噬细胞的比例也随之下降。此外，ASTV通过AMPK信号途径部分地抑制了巨噬细胞M2的极化，从而抑制了肺癌发展。2. 2.对T细胞的作用对于肺癌的研究发现AS-IV可下调调节性T细胞(TrCg)和上调细胞毒性T细胞(CTL),从而增强抗肿瘤免疫反应除刈。AnleZhang皿在C57BL/6小鼠中通过来自IDO高表达的LCWiS肺癌细胞建立一个原位肺癌模型,对比研究ASTV对各组小鼠的影响。结果显示，ASTV在体内和体外都
16、下调了Treg细胞，上调了CTL细胞，还可以阻断体内外IDO诱导。张安乐.通过对脾脏的研究分析IDO通过增强Treg细胞增殖和抑制CTL细胞来促进免疫逃逸，而AS-IV则通过抑制IDO诱导的免疫逃逸来抑制原位肺癌的肿瘤生长。AS-IV和B-榄香脂素的组合还可以增强肝癌小鼠巨噬细胞表面分子的表达，促进其被树突状细胞激活，加强自身作用，进一步改善肿瘤小鼠的内在免疫功能和细胞免疫，从而达到抑制肿瘤的效果。Wang等J通过实验证实AS-IV能使结肠直肠癌(Colorectalcancer,CRC)细胞系(SW620和HeTlI6)停留在G0/G1期，降低细胞周期蛋白(CyclinDl和CDK4)表达，
17、从而达到剂量依赖性抑制细胞增殖的效果。相关研究表明miR-29c可以直接靶向结合B7-H3而发挥作用，而AS-IV可以通过提高miR-29c的表达水平来抑制B7-H3的表达，从而达到抑制CRC细胞生长的作用。2. 3.对细胞因子的作用ASTV在植物血凝素(PHA)作用后表现明显的IL-2诱导活性。诱导增多的IL-2或许有利于AS-IV在免疫与抗癌过程中发挥相关作用。3.对药物的影响3. 1多重耐药的逆转多重耐药(MDR)是指肿瘤细胞在经受一种抗癌药物作用后，继而对多种结构不同、作用机制各异的其他抗癌药物产生耐药性。因其是一种独特的广谱耐药现象,被认为是抗癌化疗失败的主要原因。导致MDR发生的因
18、素包括P-gps、肺耐药相关蛋白(LRP美乳腺癌耐药蛋白(BCRP)及多药耐药相关蛋白2(MRP2)，而逆转MDR的关键则是阻断MDR途径，减少药物的外流。研究发现AS-IV可以作为一种有效的MDR逆转剂。ASTV通过减少P-t糖蛋白(P-gp)的表达，抑制P-gp介导的药物外排，从而提高药物的抗肿瘤作用。同时，Zheng等人在报告中指出：AS-IV给药激活内皮一氧化氮合成酶/一氧化氮/过氧亚硝酸盐途径，并抑制了CAVT,诱导产生严重的氧化应激和凋亡，增强了ASTV对紫杉醇的化学敏化作用，从而升高了紫杉醇对乳腺癌的化学敏感性的，从而达到抗肿瘤的效果。3.2干扰EMT,增强化疗药物的敏感性上皮间
19、质转化(EMT)是细胞耐药的重要征象。在肿瘤的发生中，EMT由生长因子如转化生长因子TGF-Bl介导，因此，抑制EMT在肿瘤治疗中具有良好的研究前景。有报告称：ASTV会影响CRC中IniRT34的表达水平，ASTV激活的miR-134通过抑制CREBl的表达显著抑制EMT信号传导，并增加SW-480细胞对奥沙利钳的化学敏感性。此外，ASTV通过调节AktGSK-3BB-catenin途径来衰减HCC和NSCLC中的EMT1371;AS-IV可通过干扰SiHa和MGC-803细胞中的PI3KAkt核因子B(NF-B)信号通路来抑制TGF-1诱导的EMT；AS-IV可以抑制培养的SiHa宫颈癌细
20、胞中P38、MAPKPI3KAKT和mTOR的磷酸化，分析表明，AS-IV通过干扰EMT来抑制宫颈癌的入侵和转移网。3.3与其他药物联用，增强抑制肿瘤的效果AS-IV联合紫杉醇可通过抑制STAT3-NF-KB途径实现抑制胃癌细胞增殖、迁移和侵袭，促进细胞凋亡；益气养阴解毒方与AS-IV能够降低mCTLA-4及SCTLA-4的表达、增强抗肺癌免疫应答、逆转CTLA-4介导的肺癌免疫逃逸,联合抗CTLA-4单抗治疗可以达到协同增效的作用“叫生长抑素联合黄黄组在抑瘤率和相对肿瘤增值率，肝、肺或腹膜转移率，腹水发生率等方面均优于生长抑素组和黄茯组(PHCC827和NCI-H1299对顺伯的化学敏感性，
21、与顺钳联合治疗增加了A549和H1299细胞的细胞凋亡并抑制了细胞增殖，这表明ASTV与顺钳协同作用，在NSCLC中产生更强的抗肿瘤作用心旬；AS-IV与GeK配伍后，GCK的细胞摄取量增加，增强了GCK的细胞毒性，肿瘤抑制效果显著提高。这些发现表明，AS-IV可以通过与其他药物联用来增强抗肿瘤作用，为ASTV作为抗肿瘤药物或辅助剂提供了有力证明。近年来，黄茜因对于癌症的显著治疗作用而受到众多学者的关注。其中AS-IV作为最主要的活性成分之一更是在多项实验研究中体现出重要的抗癌价值。综上所述，ASTV不仅可对多种肿瘤细胞直接起作用，表现为诱导肿瘤细胞凋亡、抑制细胞侵袭和转移、影响细胞耐药性等，
22、还可以调节机体免疫能力，自主抑制肿瘤细胞，更有研究表明ASTV与其他药物可以起到联合抗癌作用。但近年来对于ASTV的研究大部分还停留在实验阶段，临床应用研究进展缓慢，其具体作用机制也尚未得到完整阐述。因此,可深入开展AS-IV抗癌作用机制的研究,为肿瘤的中药联合治疗提供新的依据。参考文献：1FerlayJ,ColombetM,SoerjomataramI.Cancerstatisticsfortheyear2020:Anoverview.IntJCancer.2021Apr5.doi:10.1002/ijc.33588.Epubaheadofprint.PMID:.2马鹏飞，阮柏,王德盛,等.
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