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1、2023单基因相关全面发育落后和智力障碍的遗传学研究及预防进展摘要全面发育落后和智力障碍(globaldevelopmentaldelay/intellectualdisability,GDD/ID)是一大类具有高度临床和遗传异质性的神经发育障碍性疾病。GDD/ID全球患病率1%3%,预计累及1.5亿患者，是全球儿童主要致残原因之一。GDD/ID病因复杂，涉及遗传和环境等多种因素，临床表现复杂多样，异质性强，常共患孤独症谱系障碍、注意缺陷多动障碍等多种精神行为障碍。得益于遗传学检测手段的进展，单基因所致的GDD/ID一直是后基因组时代的研究热点之一，且相关的预防措施也值得广泛关注。本文对单基因
2、GDD/ID的遗传研究和预防进展进行介绍。发育迟缓(developmentaldelay,DD)是指儿童在任意一个发育领域的落后。而全面发育落后(globaldevelopmentaldelay,GDD)是指多个(2个或2个以上)的发育能区(大运动或精细运动、语言、认知、社交和社会适应能力等)落后于同龄人2个标准差1o国内常用的发育诊断量表为Gesell量表2和中国儿童发育量表3。GDD的儿童在多个发育里程碑的落后可能是学习和适应力缺陷的预警,部分GDD儿童会发生智力障碍(intellectualdisability,ID部一些轻度DD的儿童通过适当的支持和康复训练，5岁之前可能恢复至正常范围
3、。由于低龄儿童或许不能很好理解和配合检测等因素，一般认为对7岁以上儿童测评结果相对可靠和准确，并应由专业人员完成，且需间隔一段时间的重复测评。ID既往又称精神发育迟滞/迟缓（mentalretardation,MR）4l第五版精神疾病诊断和统计手册中定义ID为儿童发育阶段起病，表现为智力和适应功能缺陷，会对认知、社交和实践领域造成影响，建议采用具体的认知、社交和实践领域的适应功能缺陷程度来区分严重度，而非仅用智商高低来划分。一、流行病学全球GDD/ID的患病率为1%3%6GDD/ID的患病率与调查人群的年龄、地区经济水平和调查方法有关，儿童和青少年群体及中低收入水平地区的患病率高于成人群体和经
4、济发达地区7。GDD患病率高于ID,因为只有部分GDD儿童会发展为ID,诊断ID更具特异性。在美国和加拿大，5岁以内儿童中GDD患病率为5%,而ID患病率为3%;英国GDD患病率为1%3%8o我国1987年和2006年两次全国残疾人抽样调查结果显示，ID患病率分别为0.96%和0.43%,ID在残疾人中占比分别为19.7%和6.72%9-10目前国内缺乏对GDD的患病率调查。二、病因和遗传因素GDD/ID的病因可分为非遗传因素和遗传因素两大类。非遗传因素主要是环境因素、听力障碍和社会因素。遗传因素包括染色体病（染色体数目和结构异常）、拷贝数变异（染色体微重复和微缺失）、孟德尔遗传病（单基因病）
5、、线粒体病、重复突变和表观遗传异常等。尽管非遗传因素和遗传因素均可导致不同严重程度的GDD/ID,但环境因素通常导致轻中度的GDD/ID,严重程度与暴露的时间和剂量有关。而遗传因素导致的GDD/ID通常为中重度，因此较为严重的GDD/ID中遗传因素占比更高。近10年研究显示，GDD/ID患者的遗传因素占比增加，在所有ID患者中占30%50%11z在中重度ID患者中可达65%以上12。合并其他神经系统症状和多发畸形的重度GDD/ID患者中遗传因素占比更高13。ID遗传病因诊断率提升主要与遗传检测技术进展密切相关。单基因GDD/ID主要通过测序平台检出，二代测序技术极大推动了新致病基因和新变异的发
6、现。全外显子组测序(wholeexomesequencing,WES)将ID的遗传因素诊断率增力口15%23%14,全基因组测序(wholegenomesequencingzWGS)使诊断率提升26%,整体诊断率达55%70%15。此外应用综合性的遗传检测13、定期进行再分析16-19均能提高遗传病因的检出。有研究表明,在进行WGS前,先对WES数据再分析是性价比更高的选择17。一项我国中南地区的1051例GDD/ID患者病因分析表明，非遗传因素中围产期损伤占绝大部分；遗传病因占28.5%(其中染色体核型异常3%、拷贝数变异8.8%和单基因病因16.7%),不明病因占46.8%,其中49.1%
7、(253/515)的患者因检测费用问题拒绝接受拷贝数变异和二代测序检测20。现有检测方法仍无法明确病因的患者占30%50%20,检测染色体复杂重组、串联核甘酸改变和碱基修饰(甲基化等)的长读长测序方法有望进一步提高对GDD/ID遗传病因的认识21。三、GDD/ID相关致病基因GDD/ID相关致病基因数目庞大，研究单基因的功能和致病性也是判断拷贝数变异致病性的重要基础。目前有2个大型研究对GDD/ID相关基因进行了汇总。英国研究团队建立的解译发育障碍疾病(DecipheringDevelopmentalDisorders,DDD)”队列,自2012年至2015年共纳入来自英国和爱尔兰地区的140
8、00例严重发育障碍疾病的核心家系，进行比较基因组杂交技术和核心家系WES检测，该研究结果定期在Decipher数据库(https:/decipher.sanger.ac.uk/ddd/ddgenes)上更新。2015年至2020年,平均每年新增50个明确的ID致病基因。截至2020年底,已收录1398个明确的DD致病基因及887个候选基因。在1398个明确的致病基因中常染色体隐性(autosomalrecessive,AR)遗传基因794个，常染色体显性(autosomaldominant,AD)遗传基因468个，以及X染色体连锁(X-Iinked,XL)遗传基因148个。Kochike等22
9、建立的SysID数据库中，截至2020年11月已收录1396个明确的ID致病基因和1218个候选基因。DDD队列公开的1398个明确致病基因在染色体上定位如图1所示，可见ID基因在各条染色体上均有分布。X染色体上的ID基因数目占该染色体总编码基因的比例最高，约10%23。ID相关基因生物学过程和分子功能主要涉及核酸和蛋白质等分子的结合、代谢、功能调节及转运等，这些基因广泛分布在细胞内各重要细胞器、细胞质及细胞外部。ID致病基因数目庞大，却相互关联，有相似的分子功能、细胞通路和病理生理机制23。*i*!zhrI:U i:U:b M二二. 于邯 三 哥I-H X =nlli iii i i i R
10、 i i=li ji*7-Mriih Y InB :3.卬-5-.l#0色体U传展因雷能自体MfL丞仲四色体&俵魂传耳因:*MD故梯内收录的Im个明的IDttH.ttHl,j三rlmrnX蟆制看因住色色体(Giu38PW8SO)上4位的IRHIiJiMiID:W力障的(InlrllrcftuJdMabiiity)图IlD致病基因的染色体分布图四.遗传检测方法单基因GDD/ID遗传学诊断主要通过一代测序和二代测序实现。二代测序技术是较为主流的筛查方法，但阳性结果需经过一代测序的验证。其他可检测单个碱基位点改变的方法如限制性核酸内切酶法(酶切法)、荧光定量聚合酶链反应法、核酸飞行时间质谱法和芯片法
11、等较少使用，主要限制在于上述方法只能针对特定的常见位点检测，而GDD/ID的遗传异质性大、致病基因和变异位点多、热点变异少，针对热点变异的检测方案具有较大局限性。长读长三代测序具有一定前景，但临床未常规开展21二代测序主要包括WGS.WES和靶向基因包(GS/ESpanel)在具体怀疑某种特定的综合征或疾病时，可首先考虑只检测具有特异性的少数基因，如一代测序或基因包检测。基因包的优点是测序深度好，更经济，但由于GDD/ID涉及的致病基因较多，致病基因谱仍在拓展中，任何一种组套难以覆盖全面。WGS可检测深部内含子变异,诊断率较WES高20%30%14,但价格较为昂贵。WES虽然只能检测全基因组中
12、1%的序列24,但外显子变异导致的疾病占单基因遗传病的80%左右，因此普遍认可WES是性价比较高的检测方法。核心家系WES与单人WES相比，有助于明确新发变异及判断杂合变异来源，更适合遗传异质性很大的ID筛查25。五、治疗尽管基因诊断为精准的基因治疗提供可能，但大部分基因治疗尚处于研发阶段26。部分代谢相关的遗传性GDD/ID可以通过特殊饮食或者补充所缺物质干预效果较好27,网站treatable-id(https:/www.treatable-id.org/)已收录有112个有特殊干预方法的遗传代谢疾病的致病基因。而发育性癫痫脑病可通过使用与基因功能相关的抗癫痫药物获得较好的控制癫痫效果28
13、。其余绝大多数遗传性GDD/ID治疗以康复训练、对症治疗和预防再发为主，缺乏特异性治疗手段。六预防L携带者筛查：携带者筛查可以作为遗传病的一级预防手段，即在无先证者情况下，对夫妻双方进行遗传病的基因检测。经典的携带者筛查主要针对严重畸形、致残率高和基因型表型关联明确的相对常见遗传病，如脆性X综合征、先天性黑B蒙症等29。随着高通量测序为代表的新型分子检测技术的成熟，检测成本降低，检测范围拓宽，越来越多的商业检测机构开始拓展携带者筛查的基因种类，即扩展型携带者筛查除传统筛查遗传病外，对更多更罕见的遗传病进行携带者筛查。扩展型携带者筛查获得各界广泛关注，但也备受争议。尽管不同机构在具体筛查基因方面
14、存在差异，多数机构已将数十种导致严重GDD/ID遗传病（如Joubert综合征和多种遗传代谢病）纳入筛查。而单基因GDD/ID由于涉及疾病谱系广，患病率信息尚探索不全面，临床和遗传谱系异质性大及不完全外显等因素，尚未有扩展型携带者筛查项目能完全覆盖单基因GDDIDo进行筛查的预期是发现潜在的致病性变异达到预防的目的。由于对多数遗传病的认知不足以及一些意义不明的变异，筛查阴性也可能存在发病的风险等。据此，国外的产科和遗传学学会也就此热点发表声明，建议慎重选择筛查基因，充分知情，强调贯穿检测前后的遗传咨询29-31。2.产前遗传学诊断：对于已生育有诊断明确的单基因GDD/ID患儿的夫妻，若有再次妊
15、娠需求，可以通过产前遗传学诊断明确胎儿是否携带先证者相同变异。产前遗传学诊断有两方面作用：一方面，对于生育有严重GDD/ID史的夫妻，提前知晓胎儿是否携带相同致病基因可以减轻担忧，也可以根据结果选择是否需要终止妊娠；另一方面，通过产前分子诊断获得早期基因诊断，医生有机会提前对罹患遗传病的胎儿拟定治疗方案，如产前基因治疗（尽管基因治疗还处在研发阶段）和生后的干预。部分遗传代谢病（如四氢生物蝶岭缺乏症）患儿出生后尽早干预可获得更好的治疗效果。植入前遗传学诊断（preimplantationgeneticdiagnosis,PGD）是一种特殊的产前分子诊断方法。在体外受精之后，从68d的胚胎细胞中取
16、单细胞进行遗传学检测，选择不携带某种遗传病的胚胎植入子宫，后续步骤与常规的体外受精相同32PGD适用于不愿终止妊娠，但又有较高再发风险的遗传病家庭。但PGD操作技术难度高，且价格昂贵。3.再发风险评估：对于遵循孟德尔遗传规律的单基因GDD/ID家系,在明确先证者致病变异时可通过孟德尔遗传规律进行风险评估。在AR的家系中，先证者的2个变异分别来自父母。夫妻再次生育患胎、无症状杂合携带者和2个变异均不携带的胎儿比例为25%、50%和25%。由于隐性疾病再发风险较高，不能接受妊娠后引产的家庭可将PGD纳入考虑。对于AD的家系，一种情况为先证者的变异来自杂合父亲或母亲，夫妻再次生育患胎风险为50%o另
17、一种情况为先证者变异是新发变异，理论上新发变异发生率低于1/(1081012)z无需进行产前分子诊断。既往认为先证者父母再次妊娠的再发风险为3%4%,再发风险主要取决于亲代是否为变异的嵌合体。而研究发现生殖嵌合的比例可能被低估了33z因此建议AD遗传病家系若有条件仍可进行产前分子诊断。在XL隐性遗传的家系再次生育的后代中,男性有50%为患胎;而女性有50%为携带者，50%不携带变异。对XL显性遗传的家系,若变异为新发变异，其再发风险低，但亦需警惕亲代生殖嵌合34。此外，X染色体遗传病较常染色体复杂。由于X染色体失活，女性变异携带者可以看作嵌合体，若携带变异的染色体失活比重高，则表型较轻，发病晚
18、；若携带变异的染色体失活比重低，则女性携带者可能出现较重的表型。有学者认为，多数X染色体上的基因/性状遗传方式统称为X连锁遗传，难以区分XL隐性还是XL显性遗传35-36-些基因如PCDH19,男性变异携带者通常不发病,而女性携带者发病，在家系中无表型的父亲将变异传递给女儿，女儿发病。推测与细胞干扰机制有关37。也有特殊个案，即女性患者变异来源于无表型母亲38,以及男性携带者具有表现。前者可能与X染色体非随机失活有关，后者可能为男性嵌合体39。总之，XL遗传模式再发风险较常染色体复杂，需结合具体基因的特点进行咨询。非孟德尔遗传情况包括线粒体DNA变异和单亲二体等。线粒体DNA变异具有母系遗传和
19、线粒体DNA多拷贝的特性,后代再发风险评估存在较大的不确定性。母亲将线粒体变异传递给后代的比例具有一定随机性，个体的变异率与是否出现表型及表型严重程度有一定关联，但并非绝对，再次生育后代可能患病，也可能不患病，发病时间不确定。单亲二体为偶发事件，再发率1%40o4.遗传咨询：遗传咨询分为遗传学检测前咨询和检测后咨询。需要注意的是，产前遗传学诊断和PGD均需要针对遗传学诊断明确的先证者家庭。许多患者的遗传病诊断由一家机构的实验室完成，而产前分子诊断在另一家机构的实验室进行。此种情况，为了保证产前分子诊断的准确性，产前机构实验室需要对先证者遗传诊断和父母携带情况重新复核。因此，产前分子诊断相关遗传
20、咨询时间最好在再次妊娠前，以免延误后续计划41。遗传咨询医师有必要对相关知识进行实时更新42。遗传病的产前分子诊断涉及诸多有争议的伦理问题。（1）产前分子诊断异常胎儿的引产和PGD异常胚胎的舍弃（生命权）与夫妻生育自主权矛盾。（2）遗传病患者若拒绝将疾病信息告知其他亲属（隐私权），而使其他亲属错失预防机会，这时存在患者隐私权和亲属知情权的矛盾。目前认为胎儿在28周前可视为无生命儿，夫妻可自主选择胎儿的去留；而28周后，若检测出胎儿比较严重的遗传缺陷，由医师出具相关证明，夫妻自行选择胎儿去留。我国产前诊断技术管理办法尚未对伦理方面具体说明43,期待未来相关指导意见的完善。利益冲突所有作者声明无利
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