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1、2023单基因糖尿病的临床诊断与治疗1、糖尿病分型与单基因糖尿病糖尿病是一组由遗传、环境、行为等多因素复杂作用所致，包含多种病因和病理的、高度异质性的临床综合征群体。随着免疫学和分子遗传学技术的发展及研究的深入，糖尿病的部分病因已经比较明确。为了规范糖尿病分型诊断的临床路径和筛选策略，让糖尿病患者得到准确的病因分型及个体化精准治疗,2022年2月，中国医师协会内分泌代谢科医师分会、国家代谢性疾病临床医学研究中心周智广教授组织撰写的糖尿病分型诊断中国专家共识在中华糖尿病杂志和中国医师杂志同步发表。新共识将糖尿病分为1型糖尿病（TlDM）、2型糖尿病（T2DM）、妊娠期糖尿病、单基因糖尿病、继发性
2、糖尿病、未定型糖尿病等六大类。其中，单基因糖尿病作为独立一类，从原来的特殊类型糖尿病中分离出来，也体现了单基因糖尿病的重要性。单基因糖尿病是由于B细胞发育、功能发挥或胰岛素信号通路中起关键作用的单个基因中的1个或多个变异导致的异质性疾病，约占所有糖尿病的1%5%。可在家系内以常染色体显性、隐性或非孟德尔方式遗传，偶有新发变异（非父母来源）。已发现70余种单基因糖尿病遗传学亚型，大多数通过影响胰岛B细胞功能而致血糖异常。同一基因不同位点的突变引起的糖尿病，临床表型可能为差异较大的多种类型，每种亚型都具有其特征性的临床表现和遗传方式。2、从一例糖尿病患者诊治经过说起3年前就诊患者男性，18岁，主因
3、发现血糖高3月余到当地医院就诊。现病史：3个月前，发现口干、多尿，未诊治。2个月前，就诊当地医院查空腹血糖8.0mmol/LzHbAic8.2%,给予阿卡波糖50mgtid治疗，但血糖控制不佳，空腹血糖9.0mmol/L,加用毗格列酮30mgqdo入院前查尿糖（3+）、酮体和蛋白（一）,血PH和血乳酸正常，甲功和血脂正常。既往史：无特殊。家族史：父亲30多岁发现糖尿病，奶奶50余岁发现糖尿病，母亲无糖尿病史。体格检查：消瘦体型，血压123/75mmHg,心肺（一）,10g尼龙丝试验（一）o实验室检查:C肽0.74ngml（参考范围O785.19ng/ml）,GADA、ICA、IAA均阴性。当地
4、医院初步诊断：成人隐匿性自身免疫性糖尿病，脂肪肝，肝功能异常。处理：精蛋白重组人胰岛素注射液（30/70）早12U晚8U,多烯磷脂酰胆碱胶囊，嘱定期复查GAD抗体。随访及治疗：出院后血糖控制不佳，餐前血糖10mmol/L,餐后血糖1213mmol/L,出院后不久因包皮手术并出现伤口感染住院，改为赖脯胰岛素早6U午14U晚14U、甘精胰岛素24U、二甲双服0.5gtid治疗。出院后饮食控制一般，血糖未规律监测。此次就诊3年后，患者因血糖控制不佳就诊于我院。入院体格检查：身高163cm,体重64kg,BMI24.1kgr2,血压135/85mmHg,心肺（一）o实验室检查：空腹血糖19.99mmo
5、l/L,HbAic10.6%,尿糖（4+）、酮体（3）,血PH7.337,空腹C肽0.28gL（参考范围:1.1-4.4gL）,餐后C肽1.08gL,复测GADA.ICA.IAA均阴性，甲功和自身抗体均正常。入院诊断：糖尿病待分型，糖尿病酮症酸中毒。入院后经补液和静脉胰岛素治疗酮体转阴后，给予胰岛素皮下治疗方案后出院，并留取外周血送单基因糖尿病候选基因panel检测，结果回报：HNF1Achr12:121434371Exon6NM_000545.8:c.1135CA（p.Pro379Thr）杂合突变（图1）。最后诊断：青少年起病的成人起病型糖尿病（MODY）3型。基因HNFlAI I I I
6、l Il l l I l I | |.| | |v_ . I l I l I l I I I I I I HIiUI TOC TO TCAG 00 TOC T Q AC A GgJG 000AGG000CCCCCA0CT02102202402SCNP24S13193先证者反向测序图1.患者外周血基因测序图（HNF1A）3、单基因糖尿病的分类与临床表现单基因糖尿病包括影响胰岛B细胞功能缺陷性和胰岛素作用缺陷性两大类，前者包括新生儿糖尿病（NDM）、MODYx线粒体糖尿病、自身免疫单基因糖尿病、遗传综合征单基因糖尿病，后者包括严重胰岛素抵抗单基因糖尿病和脂肪萎缩单基因糖尿病。不同类型单基因糖尿病的
7、主要致病基因和临床表现见表1和图2o表1.胰岛细胞功能缺陷性单基因糖尿病的分类、致病基因和临床表现I分类豉帆M囚（f味&腹IUW4flil20lfTNDM嗓色体8帕父Ilm记星因过衣送（60%FMMN0MPNDM研!$缰也ATP触笠性，离子违通的KomM）80%网AaCC8VN（2Ma30K）D（No却会找（发。出优、ttlK*DM）.发向慢住济薛岬哦注京力城防冷INSUMC夫殳MtlAS疗M&理为峨辎性Vl纾报我交ItITe!叽3、仪3、Keut偷中与他小中林发作.夕数必才可仲有样卷,.心肌4件ll等嫁介使我现.i+QK建早MH的疗，为少乳酸施根.史如H用双先科物或朝加fi功雄KSAMF导因
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9、卜尚鲂逐渐滔失/ mne/ Y M Ift而*”代电算常“彩分电打的产小的陕足素抵抗,特Ii性生化改变：鲍舞#常开高和图2.胰岛素作用缺陷性单基因糖尿病的分类及临床表现4、单基因糖尿病的筛查和诊断根据共识建议，存在以下任一条特征者即应进行基因筛查：6月龄前发病；起病20岁+胰岛自身抗体阴性；起病在2030岁+胰岛自身抗体阴性+非肥胖：持续轻度升高的空腹血糖和HbAic；新生儿期有高胰岛素性低血糖症；母系遗传，伴听力受损、视神经萎缩或骨骼肌表现等；与肥胖程度不符合的显著黑棘皮表现，有严重胰岛素抵抗；可疑与基因突变相关者。应结合各个单基因糖尿病的临床征象和发病机制，针对性开展相关基因检测，以排查单
10、基因糖尿病。在有基因检测资质和条件的医院或实验室，可先对目标基因Sanger测序，结果阴性再行全外显子或靶向基因测序；若不具备Sanger测序条件,则直接行全外显子或靶向基因测序。按照ACMG/AMP指南对基因检测结果进行注释。基因检测阳性（发现致病基因），则诊断为单基因糖尿病。若患者全外显子测序结果阴性，综合患者的临床表型和家族史等，可考虑再行拷贝数变异等检测。单基因糖尿病筛查和诊断流程图见图3o图3.单基因糖尿病筛查和诊断流程图5总结单基因糖尿病是由单个基因突变引起的罕见遗传性疾病，与胰岛素的产生、分泌或功能有关，诊断依靠基因检测。随着遗传学和基因测序技术的进步，越来越多的单基因糖尿病相关基因突变被鉴定出来。这些突变的鉴定有助于提高对该疾病的早期诊断和个体化精准治疗，并对有生育需要的单基因糖尿病患者提供遗传咨询。随着对单基因糖尿病遗传变异的深入了解，可以根据个人的基因突变类型和临床特征来制定针对性的治疗方案。比如，文中提供的病例最后确诊为M0DY3糖尿病，就可以用口服磺版类促分泌剂替换胰岛素并加强饮食治疗来控制血糖。而M0DY2糖尿病，多数可通过单纯饮食、运动来控制血糖，很少出现远期微血管或大血管并发症。这些精准分型都有助于精准治疗，避免过度治疗或不必要治疗。
