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1、2023慢加急性肝衰竭的药物治疗慢加急性肝衰竭（ACLF）的治疗包括内科综合治疗、非生物型人工肝治疗和肝移植治疗。内科综合治疗包括一般支持治疗、营养治疗、保肝治疗、微生态调节治疗、免疫调节治疗、病因治疗和并发症治疗等。01病因治疗ACLF的病因治疗至关重要，包括发病原因及诱因两类。在我国，HBV感染是ACLF最常见的病因，停用抗病毒药物或未进行抗病毒治疗而引发HBVDNA再激活是HBV-ACLF患者的最常见原因。相比于慢性乙型肝炎患者，肝硬化患者在停用抗病毒药或未进行抗病毒治疗时更易发展为ACLFo当重叠其他肝炎病毒感染时，也会增加重症化风险。因此，早期快速降低HBVDNA载量是治疗的关键。酒
2、精性肝病也是ACLF的常见病因，对于这类人群，最重要的是戒酒。国外指南推荐MELD32分的重症酒精性肝病患者使用激素治疗28天，但这未必适用于我国人群。若患者MELD32分且处于ACLF前期可使用激素治疗，但治疗时间应根据患者的应答情况决定。若患者有感染等并发症,能否使用激素治疗有待斟酌。对于药物性肝损伤（DlLl）引发的ACLF1应停用所有可疑的药物，并追溯过去6个月服用药物的详细信息。急性妊娠期脂肪肝导致的ACLF建议立即终止妊娠。甲亢引起的ACLF应积极治疗甲亢，纠正高代谢状态。重症自身免疫性肝炎引起的ACLF早期激素治疗效果好，一旦进展为晚期，激素治疗效果有限。ACLF常见的诱因有感染
3、、外科手术、侵入性操作。因此，对于感染的患者应积极抗感染治疗。肝切除术后谨防出现小肝综合征，这要求医生在术前应积极评估肝脏储备功能和肝脏体积。另外，肝硬化患者做ERCP胆管取石时，可能会导致肝功能恶化。对于Child评分为A级的反复上消化道出血、门脉栓子的患者，使用TIPS治疗可获益，但是对于Child评分为B级、C级的患者是有风险的。因此，对于这类患者也应术前仔细评估，术后密切监测。02免疫治疗ACLF患者不同时期具有不同的免疫状态。在ACLF前期，转氨酶较高时，使用激素有较好的疗效，但当患者达到平台期，激素疗效有限。因此，应密切监测患者疾病所处的时期，以评估是否应用激素治疗。若前期胆红素上
4、升速度快，激素和人工肝治疗仍有很好的疗效。糖皮质激素在ACLF治疗中的应用尚存在不同意见。在非病毒感染性ACLFz如自身免疫性肝炎及急性酒精中毒（重症酒精性肝炎）等，可考虑糖皮质激素治疗（甲强龙,1.01.5mg-kg-1-d-1）,治疗中需密切监测，及时评估疗效与并发症。其他原因所致的ACLF前期或早期，若病情发展迅速且无严重感染、出血等并发症者，可酌情短期使用。03其他药物治疗1 .白蛋白：白蛋白在ACLF中的应用不仅是提高胶体渗透压，治疗腹水、自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征、低钠血症,还具有改善患者免疫功能、降低全身炎症反应的作用。2 .B受体阻滞剂：ACLF患者早期存在系统性炎症反应综
5、合征,使用B受体阻滞剂可以降低门脉高压，减轻高代谢状态。有研究报道ACLF患者口服B受体阻滞剂是安全的，且进一步研究发现受体阻滞剂可通过降低全身炎症反应的严重程度，从而改善ACLF患者28天死亡率。但患者有时难以耐受治疗剂量。3 .质子泵抑制剂（PPI）:在ACLF中使用PPI可以预防上消化道出血，同时也可减轻患者的消化道症状（如反酸、恶化、呕吐、上腹部疼痛等1但应在存在使用指征的时候使用，并且减少使用时间，加强监测。04脏器保护与支持、并发症防治在诊疗过程中，临床仍需要评估患者肝外器官衰竭的程度，并帮助不同的患者制定个体化干预措施并判断预后。常用的器官衰竭评估指标有CLIF-SOFA评分，S
6、OFA评分,APACH评分。对于存在肝外器官衰竭的患者应及时转到ICU进行重症监护，并使用CRRTxALSS等器官支持治疗。1、急性肾损伤（AKI）及肝肾综合征AeLF患者中的AKI对不良预后的预测作用大于肝硬化患者中的AKIo在ACLF诊疗中,应积极防治AKI的发生,包括纠正低血容量，控制感染，避免肾毒性药物。早期治疗方法有：（1）减少或停用利尿治疗、停用肾损伤药物；（2）使用白蛋白或血浆扩充血容量；（3）怀疑细菌感染时早期控制感染。2、肝性脑病肝性脑病（HE）分为3种类型,A型是急性肝衰竭相关HEfB型是无肝脏疾病基础的门-体分流相关HEzC型是与肝硬化及门脉高压和/或门-体分流相关的HE
7、0对于ACLF患者出现精神异常，要注重神经系统评估,不要想当然认为是HE,还要考虑酒精戒断、器质性疾病和心理障碍等。HE的治疗首先要去除诱因，如严重感染、出血及电解质紊乱等。调整蛋白质摄入及营养支持。应用乳果糖或灌肠，调节肠道微生态。酌情使用精氨酸、门冬氨酸-鸟氨酸等降氨药物。3、循环系统当ACLF患者出现循环衰竭需要升压治疗时，应给予有效性和安全性均较高的去甲肾上腺素，维持一个较高的平均动脉压(65mmHg)可以降低ACLF的风险。4 感染推荐常规进行血液和体液等病原学检测。除肝移植前围手术期患者外，不推荐常规预防性使用抗感染药物。一旦出现感染征象，应首先根据经验选择抗感染药物，并及时根据病
8、原学检测及药敏试验结果调整用药。应用广谱抗感染药物，尤其是联合应用以及应用糖皮质激素类药物等治疗时，应注意防止继发真菌感染。5、低钠血症及顽固性腹水水钠潴留所致稀释性低钠血症是其常见原因托伐普坦作为血管加压素V2受体阻滞剂，可通过选择性阻断集合管主细胞V2受体，促进自由水的排泄，已成为治疗低钠血症及顽固性腹水的新措施。对顽固性腹水患者：(1)推荐螺内酯与吠塞米起始联用，应答差者，可应用托伐普坦；(2)特利加压素12mg次，1次12h;(3)腹腔穿刺放腹水；(4)输注白蛋白。05再生与营养支持ACLF恢复的过程首先是炎症停止，其次是细胞再生、结构重建和功能恢复。因此，充分的营养和肝脏再生对于AC
9、LF患者的恢复至关重要。ACLF患者既能发生高血糖，也能发生低血糖。由于低血糖的危害远高于高血糖,故在临床工作中,要更加关注低血糖血糖需要维持在6-1OmmOl/L之间。有研究表明，在HBV-ACLF患者中，患者由于存在炎症反应，易呈现高代谢状态,而且持续的高代谢状态是HBV-ACLF患者28天死亡率增加的独立危险因素。我们团队一项研究纳入了52例肝衰竭患者。在综合内科治疗的基础上，根据患者静息能量消耗情况，对存在营养风险的肝衰竭患者进行为期2周的个体化营养干预。根据患者的能量摄入是否达到1.2倍REE将患者分为两组，在个体化营养干预1周及2周时，与能量摄入1.2倍REE的患者相比能量摄入1.
10、2REE的患者具有更高的RQ和更低的MELD评分1,60例完成个体化营养干预的患者随访180天后分为存活组和死亡组，死亡组的平均能量摄入/静息能量消耗及平均呼吸商均低于存活组。平均能量摄入/REE是预测肝衰竭患者死亡的独立因素，最佳预测值是1.15。将患者能量摄入是否达到1.2REE将患者分为2组，1.2REE1.2REE患者180天存活率分别为45.2%和88%2o粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可以促进肝脏再生，有望应用于AcLF患者，但G-CSF的疗效存在争议。一项I缶床随机对照试验纳入欧洲18个医疗中心的176例EASL-ACLF患者，在无移植生存期、总生存期、MELD评分、感染发生率
11、等方面，G-CSF未显示出益处，但这并不能代表G-CSF的治疗价值。因为本研究的人群多存在肝硬化、多脏器衰竭，病情危重。G-CSF应在感染得到控制的情况下应用，未来也需要在多中心、前瞻性、大样本研究中探讨G-CSF获益的ACLF人群特征。IL-22也具有保护肝脏、促进肝再生的作用，可以诱导有丝分裂和抗凋亡蛋白的表达，促进细胞增殖，诱导急性期蛋白的产生、发挥抗炎、抗菌和再生的作用。06多学科共同管理（MDT）MDT在ACLF的管理中具有重要作用。一项前瞻性研究于2021年3月至2022年4月在澳大利亚一家三级医院纳入59例ACLF患者，接受MDT治疗，28天为一护理周期（包括密切观察、用药教育、
12、药师随访、肝病护土的护理协调和监测、居家理疗、营养咨询、社工、其他药品和精神神经科医师支持、以及数字化支持44例患者完成整个治疗疗程。研究发现，MDT对ACLF治疗具有较高的安全性、可行性、接受度和良好的成本效益,可降低28天病死率和30天再入院率。07总结AeLF病情危重、并发症多、死亡率高。ACLF综合治疗思维应包括标准化内科、综合治疗、病因治疗，未来也需要开展人工肝个体化治疗新方案研究，混合型人工肝和干细胞、肝移植等治疗新方法研究。ACLF多学科管理应由家庭护师、营养师、物理治疗师、药剂师、社会工作者和神经精神科医生共同参与。1 参考文献2 1.iuXzKongMfHuaX,etal.Effectsofanindividualizednutritionalinterventionontheprognosisofpatientswithliverfailure.AsiaPacJClinNutr2022;31(2):215-2213 BajajJSzOLearyJGzLaiJCzetal.Acute-on-ChronicLiverFailureClinicalGuidelines.AmJGastroenterol.2022;117(2):225-52.
