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1、2023炎症因子与双相障碍脑影像特征的关联性研究进展摘要双相障碍的病因及发病机制复杂。近年来，神经免疫学与神经影像学方面的研究进展与突破，对双相障碍的临床诊断与治疗产生了重大的影响。将炎症因子与脑影像特征交叉分析，或许更能揭示双相障碍的疾病进程及其机制，探索新的治疗靶点。本文综合双相障碍炎症因子与神经影像特征之间关联的研究，同时进行归纳总结，并对未来的研究方向进行展望。双相障碍(bipolardisorder)是一种严重的慢性精神疾病,影响着全球约1%的人口1L双相障碍可导致患者进行性的社会功能受损，严重影响患者的生活质量2,给照料者及社会经济带来了较大的负担31尽管各界学者从不同层面开展了基
2、础与临床研究，但是双相障碍病理机制仍不明确。目前双相障碍的主流假说包括神经免疫炎症、神经营养、能量代谢、应激等，其中，免疫炎症假说是近年来的探索热点。临床实践表明双相障碍与免疫相关疾病存在较显著的共病现象，自身免疫性甲状腺炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮患者，罹患双相障碍的概率显著高于正常人群4,5,6;应用干扰素治疗丙型肝炎患者时，则容易诱发双相障碍患者的情绪波动，甚或情感发作，如抑郁或躁狂状态。另一方面，临床研究发现，具有抗炎作用的药物如塞来昔布7L米诺环素等，以及抗肿瘤坏死因子-(tumornecrosisfactor-alTNF-a)单克隆抗体如英夫利昔单抗8等在辅助治疗双相障碍方面效果
3、显著。这些证据表明免疫炎症在双相障碍的发病机制中扮演着重要作用。一、免疫炎症与双相障碍的关系免疫炎症与双相障碍的关系研究集中于外周、中枢炎症。其中，外周炎症与双相障碍的关系研究较多。相关研究表明，双相障碍患者血清中促炎细胞因子水平升高，尤其是在情感发作期。这些促炎细胞因子包括TNF-C干扰素-Y(interferon,IFN-Y),各种白细胞介素(interleukin,IL)及其可溶性白细胞介素-2受体(solubleinterleukin-2receptor,sIL-2R)l同时伴有更高水平的C反应蛋白(C-reactiveprotein,CRP)9o动物实验研究表明，大鼠在接受IL-邛治
4、疗后，诱发了大鼠的抑郁样行为，并同时监测到基底外侧杏仁核神经元放电急剧增加10大量研究表明，双相障碍患者外周血清中升高的炎症因子会通过犬尿氨酸途径，干预神经递质(如谷氨酸、多巴胺)的传递，影响与情绪和认知功能相关的神经回路并造成神经影像学的改变，其中涉及的途径及机制会在第四部分中予以总结。中枢神经系统炎症与双相障碍的相关研究聚焦于小胶质细胞。小胶质细胞的激活一方面具有修复和神经保护作用，另一方面起到启动和维持神经炎症的作用11小胶质细胞激活后在其表面表达代谢型谷氨酸受体2(metabotropicglutamatereceptor2,mGluR2),谷氨酸与其结合可释放炎性细胞因子、一氧化氮，
5、进而对情绪和认知相关的神经回路产生毒性作用12Ol项尸检研究表明，抑郁症伴自杀完成者的前扣带皮质区域有激活和启动小胶质细胞的证据13o二、双相障碍患者的神经影像特征结构磁共振成像(structuralmagneticresonance,sMRI)研究显示，双相障碍患者大脑顶叶14；前扣带回15,161前额叶161额叶下回14151下下回14,16,左侧前扣带回15和左侧额上回14,15脑灰质有不同程度的萎缩；既往有精神障碍史的双相障碍患者大脑额叶下回、内侧回、眼眶回、前扣带回、海马旁回和顶下小叶的灰质体积显著缩小17o功能性磁共振成像(functionalmagneticresonanceim
6、aging,fMRI)分为静息态和任务态功能成像。静息态fMRI研究显示，当双相障碍患者抑郁发作时,低频振荡振幅分数(fractionalamplitudeoflowfrequencyfluctuation,fALFF)显著降低的脑区为右侧后扣带回、左侧顶下小叶、左侧楔前叶；fALFF显著增强的脑区为左侧枕中回、双侧舌回，提示双相抑郁患者存在默认网络及视觉认知网络相关脑区的自发神经活动异常181项监测双相障碍I型患者在面对负性及中性情绪图片时脑区激活状况的任务态fMRI显示，患者在负性及中性情绪图片任务下均表现右侧海马旁回激活降低，未见激活增强的脑区19o弥散张量成像(diffusionten
7、sorimaging,DTI)与sMRI相比,可以显示更多脑白质的微观结构特征20oDTI参数各向异性分数(fractionalanisotropy,FA)值的高低是一种评估脑白质完整性的方法21o1项针对42例未接受治疗的双相障碍抑郁期患者的研究显示，患者组左侧钩束及月并脏体辐射线额部FA值低于对照组,提示双相障碍患者抑郁期钩束及联月氐体辐射线额部存在脑白质完整性破坏22o正电子发身寸计算机扫描(positronemissioncomputedtomography,PET)是一种特殊的成像技术，采用侵入性方法测量脑血流量灌注和脑区代谢水平230最近的几项研究采用18FFDG-PET对双相障碍
8、11型患者进行特异性代谢扫描，发现在双侧岛区、前额叶白质、中脑、脑干和小脑24的代谢降低；既往有精神障碍史的双相障碍患者，右侧梭状回18FFDG摄取减少25o以上研究结果表明，双相障碍患者在某些特定脑区存在着异常的功能及代谢异常。综上所述，既往研究表明双相障碍患者有广泛的神经影像学改变，虽然目前的研究结果仍不尽一致，但根据目前现有的研究结果看，双相障碍的影像学改变主要涉及情绪、认知和记忆的脑区，包括杏仁核、基底节、扣带回、海马等区域,也涉及以上脑功能区皮质下灰质、白质的微观结构改变。在这些脑区，免疫炎症激活机制与脑结构、脑功能改变之间可能存在相关联系。三、免疫炎症因子与双相障碍患者神经影像特征
9、的关联研究双相障碍患者免疫炎症因子与脑影像表现关联研究见表1,主要包括免疫炎症因子与SMRLfMRI、DTI、PET影像表现的关系。表1双相造碍患者炎症因子与脑影像表现关联研究的主要发现作3（时网）炎症因子样本星影惨字方法主要发现MohgI281(2021)BOlBO里畲0潘IFN水平与脑内SHE区以把呈负相关,ILdC水平与左后是帝回以殛里正IL-10.!FN-Y21SMRJ.3.0T能HC22Lin(26(2019)IL-6BD33SMRI.3.0TBO生者元三WS代血源L-6水不与脑B汨5回皮营的灰8体乐呈女相关CE(2018)BD23BO第色之清ILM水平与假矗SKi反成、舌回薮叶下都
10、发质、毂叶中片皮质的灰亥体根Ib6MDDSMRI.3.0T呈负相关23BenedettfSi129SCFBD26SMRI.3.0T泡疗后BO审看血浆SCF水平与左礴，左酸JC.右信度收3海的灰成体根3百相关(2016)BenedeBS30(2016)TMz-C相关3.OTHC62Gon(35)(2022)BD-IRS-fMRI.BO主舍TNF。7K平与右内IWs仁松双内藏叶皮氏左内9仁核左趣极的FC南丘呈TNF-O513.0T负相关HC69POiett1%)(2019)BDIRS-fMRI.Bo主舍由清TNlo.IL由水平的升高与圣舍接受奂利激叼裕登发交性故任呈正相关.与ILSTNFa263.
11、0T前死帝叵咬法；5度呈正相关HC24Tsasg37(2019)STNF-Rl.sIL2R.SlL-R.-RS-fMRI.BD32STNF-RLSkZRfQILT豺手升高与老年BD塞，与区KB祝8体积双小有关l3.0TTseg91381(2021)BO-!RS-fMRI,升SEGKRP与在则外侧前IJ叶质皮SS.右他丘SS至海三力鼓手薮回的皮度双伐以一CRP253.0T性）湎关HC43HaarmanS【39】(2014)BD-IPET-AA(11C)-(R)-PK1119514BD15!里春的右位海马体三三发苓曰冬的A【IlC(R)PK11195台里位(11CHCll注：IL为白一？景：IFN
12、丫为干宽景-V;SeF为干Jfifg因子：TNF为韩警坏死因子：【GFBP力赞乌索样生长因改合密白；PDGF为血小朝性生长因子:Thl为St助性TlSJS:CD+T力电6击性T湖巳磔B；SIU2R为可洛性日图介豪2受（S:SIL6R力可溶性白趣。素6受体:CRPCS三BS:Bo为双根88目;HC力健康为等:MDD为分5症:SMRI为i8育谢姬成像；DTI为3成像:RSfMRI为修导出场8共痣成像：PET为正电子发射计算粒断层显像1.免疫炎症因子与SMRI表现的关系：双相障碍患者血清中炎症因子与心境障碍相关脑区体积的关系研究调查了多种炎症因子,包括IL-626l271IL-1028LIFN-28
13、o既往研究显示，双相障碍患者血清炎症因子水平较健康对照者显著升高,升高的免疫炎症因子IL-6与双相障碍患者前扣带回26脑灰质体积呈负相关，与眼眶额叶27、舌回271额叶下部271额叶中叶27的脑灰质体积呈负相关；升高的免疫炎症因子IFN-Y与内侧眶额区28脑白质体积呈负相关；升高的免疫炎症因子IL-10与双相障碍患者左后侧扣带回28脑白质体积呈正相关。以上的研究结果皆表明，炎症因子在不同程度上参与了双相障碍患者脑区结构的改变28o还有研究显示，干细胞因子既是一种造血生长因子，也是一种神经营养因子，它能够促进神经元生长和维持抗炎环境。通过监测已接受治疗的双相障碍患者血浆干细胞因子水平，发现经治疗
14、后双相障碍患者血浆干细胞因子水平与左侧颍叶、左侧额叶和右侧顶叶的灰质体积显著相关，进一步表明在双相障碍疾病发作期，影响大脑炎症状态的因素确实影响着双相障碍患者大脑皮质的结构和功能29L2.免疫炎症因子与DTI表现的关系：DTI研究结果显示,外周免疫炎症因子TNF-a、IL-8、IL-10、IFN-Y以及胰岛素样生长因子结合蛋白2(recombinantinsulinlikegrowthfactorbindingprotein2)和血小板源性生长因子(recombinanthumanplatelet-derivedgrowthfactorBB)水平升高与内囊、月并脏体、扣带回、上下纵束、额枕下束
15、30中广泛的白质束完整性降低相关，提示患者的炎症因子水平与脑白质微结构改变存在一定关系。此外，研究者通过分析双相障碍患者血清T细胞水平的方法来探讨免疫炎症相关细胞因子和脑白质的关系研究发现，在上纵束和月并版体中，Th1细胞数量的升高与白质完整性降低显著相关，同时Thl细胞的增加还与促炎细胞因子水平升高显著相关31o双相障碍患者处于躁狂相时，患者的CD8+效应T细胞数量降低与脑白质完整性降低显著相关32o上述研究皆表明双相障碍患者脑白质完整性的改变与神经免疫有关。3.免疫炎症因子与fMRI表现的关系：外周炎症因子和双相障碍患者脑功能fMRI的关系研究包括静息态fMRI和彳壬务态fMRI研究,这些
16、研究调查了促炎细胞因子IL-6、IL-8、可溶性肿瘤坏死因子受体I(SoIUbIetUmornecrosisfactorreceptor1,STNF-R1sIL-2RxTNF-涮IL-1以及血浆CRP水平与双相障碍患者脑功能和结构特征的关系。fMRI研究显示，双相障碍患者处于抑郁状态时,外周血清中促炎细胞因子IL-6水平升高与双相障碍患者脑岛与感觉运动区之间异常的功能连接相关33o双相障碍11型患者血清中IL-6、IL-8水平显著升高，并同时监测到右侧中央前回有异常的功能连接,统计学分析得出升高的IL-8与右侧中央前回异常功能连接相关340双相障碍患者TNF-WK平与右内侧杏仁核-双侧内额叶皮
17、质、左内侧杏仁核-左颍极的FC降低呈负相关35o同时，有研究者通过fMRI测定双相抑郁患者的神经反应性及皮质厚度,结果发现血清TNF-IL-8水平升高与患者接受负刺激时神经反应性降低呈正相关，并与前扣带回皮质厚度增加呈正相为36o但是也有研究发现STNF-RLsIL-2R和IL-IB水平升高与老年双相障碍患者海马区和脑灰质体积减小有关370此外，值得注意的是，双相障碍患者血浆升高的CRP与左侧腹外侧前额叶皮质、右侧丘脑至海马体眶中额回的皮质纹状体连接性增加有关，提示双相障碍患者外周炎症与皮质纹状体环路功能障碍和执行功能障碍存在一定关系38o以上研究结果提示，炎症可能在双相障碍患者异常的脑功能和
18、脑结构中发挥着重要的作用，但各炎症因子在脑区中发挥功能的特征性未知。4.免疫炎症因子与PET表现的关系：与炎症相关的PET研究多集中在小胶质细胞的激活，神经炎症理论认为小胶质细胞的显著激活是双相障碍的驱动力，通过对双相障碍I型患者体内注射A11C-(R)-PK11195将小胶质细胞的激活可视化，进而采用PET分析，研究结果显示在双相障碍I型患者的右侧海马体中发现显著增多的A11C-(R)-PK11195结合电位，提示双相障碍I型患者右侧海马体中存在着局灶性神经炎症39,400四、外周及中枢炎症影响双相障碍患者神经与影像表现的机制众多关于炎症因子影响患者脑结构、功能的机制已被发现，在这里，我们总
19、结了一些关键的生物机制。一方面，中枢神经炎症影响患者脑影像改变所围绕的中心是外周血中炎症因子通过穿越血脑屏障间接参与双相障碍的病理生理。动物研究显示，大脑中存在淋巴管，这可能为炎症因子及其他信号分子进入中枢神经系统提供了一条直接途径41o有研究表明，同一细胞因子在外周血清样本中和脑脊液样本(即代表中枢神经系统)中均监测到浓度的升高，且两样本之间有显著的相关，提示炎症因子可能在一定程度上渗透到中枢神经系统42o然而，各种炎症因子对血脑屏障的相对通透性尚不清楚。通过血脑屏障的细胞因子可能会发出几个下游效应的信号，这些效应会改变患者与情绪和认知功能相关脑区的结构和功能。并且，这些炎症因子也可以通过改
20、变单胺类介质水平进而导致小胶质细胞过度激活43o有研究显示，在外周炎症期间，激活的单核细胞或巨噬细胞会对单核细胞趋化蛋白1(monocytechemoattractantprotein-1)作出相应反应而由此进入大脑，其中单核细胞趋化蛋白1是由激活的小胶质细胞对来自外周的细胞因子信号产生的趋化因子44,45L同时，在啮齿动物实验中证明了这些进入血管周围间隙和脑膜的单核细胞和巨噬细胞在由压力诱导的抑郁症和焦虑症行为中发挥了重要作用46,47,48o另一方面，大多数相关研究集中在探究双相障碍患者外周血中炎症因子和影像学表现的关联。首先,先前描述的2种炎症因子,TNF-涮IFN-11通过犬尿氨酸途径
21、影响患者大脑结构和功能，从而在双相障碍中发挥重要作用。在外周血TNF-CllFN-Y升高的状态下,色氨酸被口引除-2,3-双加氧酶转化为犬尿氨酸J引珠-2,3-双加氧酶对于调节免疫平衡特别重要，特别是在炎症感染和自身免疫中49o犬尿氨酸一旦在大脑中被转运，就会导致3-羟基犬尿氨酸和唯琳酸的形成。其中，3-羟基犬尿氨酸可产生自由基，促进氧化应激，进而导致神经细胞凋亡和神经元的损伤50o同时，产生的瞳琳酸同样具有神经毒性作用51o此外，有研究指出，双相障碍患者5-羟明|除乙酸(即5-羟色胺的代谢物)的浓度降低,这与脑白质完整性的DTI测量呈正相关，提示犬尿氨酸的分解也与白质微观结构的改变有关52o
22、其次，众多实验室的研究结果表明，基底神经节和多巴胺的减少是炎症引起情绪障碍包括动机缺乏、快感缺失的主要原因，在接受炎症细胞因子（例如，IFN-访法）或炎症刺激（例如，实验室给予的内毒素或疫苗）的受试者中，炎症刺激优先影响基底神经节中的奖赏回路以及多巴胺再摄取、释放、与受体结合的能力53o第三，外周血中TNF通过增加谷氨酸受体的运输和减少突触表面Y-氨基丁酸受体的数量来增加细胞外液中谷氨酸的浓度54,与此同时，神经影像学研究发现，升高的谷氨酸会影响与奖赏和威胁敏感性相关的大脑区域，包括杏仁核、脑岛、前扣带回皮质55o值得注意的是，TNF可以促进谷氨酸的释放，TNF通过诱导小胶质细胞表达谷氨酰胺酶
23、（谷氨酰胺酶可以将谷氨酰胺转化为谷氨酸）的机制来提高细胞外谷氨酸的水平56o综上所述，失调的细胞因子可能穿过血脑屏障，对双相障碍患者的神经细胞、情绪、认知相关脑区造成损伤；而外周炎症因子也可能通过特殊的途径，诱发中枢神经系统炎症，产生神经毒性作用，进而导致双相障碍患者神经影像的异常表现。未来，需要对外周炎症与中枢炎症的关联机制，以及中枢炎症导致脑结构功能改变的机制进行进一步探索，针对相关机制研发新的靶向药物和治疗手段，为双相障碍患者带来新的希望。五、总结与展望目前，现有的炎症因子与双相障碍神经影像的关联研究仍有很多不足。第-,关于双相障碍患者脑影像特征的研究数量相对较少，故炎症因子与双相障碍患
24、者脑影像特征的关联性研究数量更少，且多数研究只是对于炎症因子影响双相障碍患者大脑结构和功能进行了一个初级探索。第二，现有的研究T殳是样本量较少的横断面研究，只能确定关联性，但不能确定因果关系或疾病发展模式，故这也需要越来越多的纵向研究来进一步探索炎症因子与双相障碍患者大脑结构和功能异常的关系。第三，大多数双相障碍患者的影像研究都是在患者情绪稳定期或抑郁状态下进行，很少在躁狂期进行，且受试对象病程长短、发作次数等因素皆会对影像学研究结果产生一定影响。第四，各研究所采用的影像学研究方法并不一致，异质性较高。虽然最近的研究已经完全支持了炎症因子对双相障碍患者脑结构和功能产生的不利影响，但需要更多的工
25、作来确定人脑中各种炎症细胞所起的具体作用，未来应开发更具有特异性的神经炎症标志物以及示踪剂，增大研究的样本量，采用统一的标准化影像技术和纵向研究以取得可信度更高的研究成果。在研究内容上，外周炎症因子水平仍然是影响双相障碍患者脑结构和功能的主要方面，因为在获取脑脊液或脑组织时涉及伦理方面的考虑，这也就造成中枢炎症与双相障碍影像表现关系的文献较少。未来的前瞻性研究可以更好地监测血浆中炎症因子随时间变化的模式及其与双相障碍患者情绪状态变化的关系。未来采用直接识别神经免疫相互作用的新兴神经成像方案可能更加有助于了解神经免疫相互作用对双相障碍情绪症状发作的机制。此外,大部分炎症因子仍缺乏疾病特异性,这也就造成了诊断困难，也同时阻碍了新药物的开发，未来应开发更具有特异性的生物标志物。因此需要进一步的研究更好地了解炎症和双相障碍之间的病理生理学关系，以找到新的治疗方法。总的来说，炎症因子失调与患者多个脑区的灰质体积减小，广泛的白质束完整性降低，以及患者的情绪、记忆、认知等功能受损有关。未来需要多模式和标准化技术的纵向队列研究以确定炎症与双相障碍神经影像学特征之间的因果关系，进一步探索炎症分子与双相障碍神经影像特征的关联,以及寻找炎症相关的疾病标志物，可能为双相障碍临床诊断、分型、辅助治疗和判断预后提供新的可能性。
