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1、2023肌肉生长抑制素与代谢性疾病的研究进展摘要代谢性疾病指机体的蛋白质、脂肪和碳水化合物等物质出现代谢紊乱，其中胰岛素抵抗是其重要的病理基础。近期发现一种肌源性因子肌肉生长抑制素，它在胰岛素抵抗人群中高表达，不仅参与骨骼肌的生长分化，还调控机体能量代谢，介导胰岛素抵抗。因此，肌肉生长抑制素可能在代谢性疾病的发生、发展中发挥重要作用，有望成为防治代谢性疾病的新靶点。本文在现有文献的基础上对肌肉生长抑制素与代谢性疾病的研究进展进行综述。【关键词】肌肉生长抑制素；代谢性疾病；胰岛素抵抗；肌肉质量刖音代谢性疾病是一个世界范围内的公共卫生问题，它包含一系列代谢紊乱,如血脂异常、高血压、胰岛素抵抗(in
2、sulinresistance,IR)和肥胖。研究数据显示,代谢紊乱可使2型糖尿病的患病风险增加5倍,未来510年内患心血管疾病的风险增加2倍，中风风险增加24倍，心肌梗死风险增加34倍1o但是，迄今为止，仍无较好的方法对其进行治疗，因此,及时诊断、改变生活方式、减轻体重是防治代谢，雌病的基本措施。肌少症是指肌肉质量、肌肉数量和躯体功能水平的下降，其中肌肉质量的减少是诊断肌少症必不可少的部分20虽然对代谢性疾病与肌少症早已熟知，但二者之间紧密联系及体内共存的危害并没有得到广泛认知。骨骼肌作为内分泌器官，它在葡萄糖摄取、糖原储存、脂质氧化、氨基酸释放和能量生产中起着关键作用。研究证实，随着肌肉质
3、量的下降，代谢性疾病的发生风险明显增加3o长期耐力运动可以影响骨骼肌的结构和功能，增加骨骼肌代谢能力，能有效改善或延缎巴胖和肌少症的发生。近年研究提示抑制肌肉生长抑制素(myostatin,MSTN)可能是实现这一保护作用的重要枢纽。MSTN不仅能抑制骨骼肌的生长,导致肌肉质量的下降，降低骨骼肌的代谢作用，还可以直接调节糖脂代谢和改善胰岛素敏感性，进而影响代谢相关性疾病的发生与发展。随着研究的深入，MSTN与代谢性疾病的关系越来越受到关注，本文就两者的关系做简单的综述。1 MSTN概述MSTN是1997年研究发现的一种肌源性因子，主要由骨骼肌细胞分泌,也可由平滑肌细胞、心脏、脂肪细胞、乳腺和造
4、血干细胞少量分泌4oMSTN属于转化生长因子-超家族成员之一,由含有375个氨基酸的前体蛋白组成，即N端信号肽、MSTN前肽和C端成熟MSTN结构域，前体蛋白经过两次蛋白酶解活化和去除信号肽形成成熟有功能的MSTN3,再以自分泌、旁分泌或内分泌方式发挥作用。活性MSTN主要通过与激活素11B型受体结合后激活下游信号，通过smad23信号通路发出信号，参与机体能量代谢或发挥生物学作用5oMSTN还能够通过调控丝裂原活化蛋白激酶以非smad蛋白信号转导途径参与调控下游靶基因，发挥生物学作用6L研究显示，MSTN作为肌源性因子在调控肌纤维数量、调节肌肉结构和功能中发挥重要的生物学效应，MSTN可以抑
5、制肌肉前体增殖、成肌细胞增殖和分化7,拮抗生长激素抑制肌肉生长。此外，Yang等8研究发现押制MSTN活性能够磷酸化介导糖原代谢和糖酵解途径中的关键酶，为促进骨骼肌生长提供更多的能量。有趣的是，虽然肌纤维数量在出生前是固定的，但在胚胎阶段抑制MSTN活性可以促进肌肉纤维增生，影响肌肉发育9,这为有糖尿病家族史及特殊基因型糖尿病的极早期干预提供可能。以上提示MSTN在体内的作用是复杂的，它可以通过干预肌肉质量和调节能量代谢发挥生物学作用。2 MSTN与IRIR是代谢性疾病发生的重要病理基础之一，Hu等10研究表明,IR人群中肌肉组织及血浆中MSTN浓度较健康对照组明显升高,Amor等11证明，在
6、肥胖个体中循环MSTN浓度与IR指数成正相关,并且基础研究发现给予外源性MSTN会增加小鼠肌肉和肝脏的IR程度，这些研究结果提示MSTN可能参与IR的发生。已有研究提示MSTN可通过调节肌肉质量参与IR的发生发展。研究证实MSTN通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶通路的磷酸化,导致模型小鼠的骨骼肌质量下降1oTournadre等12发现皮下注射MSTN抑制剂可以改善肌肉质量，降低脂肪质量，增加胰岛素敏感性。因此,MSTN可通过减少骨骼肌质量来降低胰岛素的作用强度，加速IR的发生。此外，近期研究发现，MSTN可直接影响胰岛素作用途径关键蛋白的表达，破坏胰岛素受体下游信号通路，促进IR的发展。柳杨青等13
7、发现，MSTN基因敲除的糖尿病模型小鼠的胰岛素受体和葡萄糖转运体4蛋白水平及胰岛素受体底物1、磷脂酰肌醇3-激酶和丝氨酸-苏氨酸激酶的磷酸化比例显著升高，它们的表达上调，使葡萄糖转运和糖原合成加快，改善IRo国外有研究显示摄入高热量后,MSTN的表达水平升高可特异性上调Cblb表达，并以smad3依赖的方式增强胰岛素受体底物1蛋白的降解，促进IR的发展14o因此，猜测MSTN通过多重调节作用参与IR的发生,即MSTN可能通过抑制骨骼肌质量抑制能量消耗，促进IR的发生，也可能直接影响胰岛素作用通路，降低胰岛素敏感性。3 MSTN与糖尿病及其并发症糖尿病是以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，由胰岛素分
8、泌和（或）作用缺陷引起，近年来研究表明，骨骼肌量降低会增加糖尿病的发生风险。敲除MSTN基因可增加单位面积肌肉的重量和肌肉组织的厚度提高骨骼肌的消耗能量作用。Li等15表明抑制MSTN功能有助于将营养物质分配给骨骼肌，以及促进肌肉蛋白质合成能量营养素，加强骨骼肌对葡萄糖的摄取。MSTN也可影响糖代谢相关蛋白的表达参与糖尿病的发生。Yan等16研究显示,在高脂干预的小鼠成肌细胞C2C12中采用腺病毒干预降低MSTN水平，可促进葡萄糖转运体4从细胞间池向质膜的易位，加速葡萄糖的转运，改善糖耐量，降低糖尿病的风险。此外MSTN还可能调控机体其他重要组织和器官而影响糖代谢。研究发现敲除高脂喂养小鼠的M
9、STN基因，可以抑制肿瘤坏死因子-介导的炎性反应，改善葡萄糖输注率、葡萄糖处置率,抑制肝脏葡萄糖生成才是高肝脏胰岛素敏感性170Zarfeshani等18研究发现MSTN通过丝裂原活化蛋白激酶通路增加肝脏HepG2细胞中亮氨酸水平,并通过亮氨酸拮抗胰岛素作用进而影响糖代谢。以上研究提示MSTN不仅可以影响骨骼肌量干扰葡萄糖代谢，也可调控机体其他重要组织或胰岛素作用通路影响糖代谢，进而参与糖尿病的发生发展。糖尿病微血管病变一直是临床关注的热点，尤其是糖尿病肾脏病(diabetickidneydisease,DKD)和糖尿病视网膜病变(diabeticretinopathy,DR1对DKD患者的研
10、究发现，他们的肾脏病理切片显示肾小管和肾小球中均有高表达的MSTN,进一步探讨发现MSTN通过激活活性氧的释放、刺激纤连蛋白形成以及加速蛋白质分解及抑制其合成,导致肾脏组织纤维化、肾间质炎症、肾小球硬化及微量蛋白尿的产生，加速DKD的发展19o抑制MSTN可使肥胖小鼠的尿糖、总尿量和全肾烟酰胺腺噤吟二核甘酸磷酸氧化酶4水平降低,以及增加的肌肉质量为肥胖小鼠的肾功能不全提供多重防御20oChung等21对DR患者的血清MSTN检测分析发现，血清MSTN与DR的发生成正相关，且主要与视网膜细胞和视网膜血管分化有关，最终促使DR患者视力下降。以上说明，MSTN对糖尿病并发症的发展有促进作用。4 MS
11、TN与肥胖肥胖是由于长期能量摄入过剩而导致脂肪堆积，主要特征包括脂肪细胞增生、脂肪细胞肥大以及脂肪组织功能障碍22o随着年龄的增长，骨骼肌的横截面积及密度会逐渐减少，同时骨骼肌肌间的脂肪含量逐渐增加230敲除肌肉组织中的MSTN可阻止高脂饮食引起的肥胖,因为敲除MSTN可通过增加肌肉质量导致更高的能量消耗、更高的脂质摄取和更活跃的代谢,由此降低脂肪组织的蓄积，减少肥胖的发生240MSTN也可通过调控脂质代谢相关蛋白的表达干预肥胖的发展。Eilers等25发现抑制MSTN基因后,会使与脂肪酸氧化相关的乙酰基辅酶A合成酶和乙酰基辅酶A脱氢酶表达升高，加速催化脂肪酸B-氧化，改善脂代谢,减少肥胖的发
12、生。此外，MSTN可抑制前体脂肪细胞分化，降低多种脂代谢相关因子活性，减少甘油三酯的分解26,促进脂质蓄积，加速肥胖的发生。但近期有研究发现，高脂肪饮食的MSTN敲除小鼠内脏脂肪含量高于正常饮食小鼠，降低小鼠对肥胖的抵抗能力，这与敲除MSTN保护小鼠对抗饮食诱导的肥胖结论不一致。因此，MSTN影响脂质代谢从而干预肥胖发生的机制有待进一步研究。5 MSTN与高血压众所周知，肥胖和骨骼肌丢失是高血压发生的危险因素。研究发现抑制MSTN可通过以下3个方面降低血压：第一，MSTN缺失降低肥胖小鼠中的烟酰胺腺瞟聆二核甘酸磷酸氧化酶4介导的氧化应激反应，延缓还原型烟酰胺腺瞟岭二核甘酸磷酸氧化酶4对肾脏的损伤，减轻因肾功能不全造成的高血压。第二，肥胖小鼠中MSTN的缺失增加了肠系膜微血管内皮一氧化氮的生物利用度，由此可以预防肥胖诱导的内皮功能障碍，延缓高血压的发生。第三，肥胖小鼠中MSTN的缺失可通过增加肌肉质量减轻血糖、尿糖和过量液体负荷，降低肾脏的负担，将肥胖导致的高血压恢复到控制水平200由此推测抑制MSTN的表达可延缓高血压的发展。综上，MSTN可能通过影响骨骼肌、胰岛素敏感性以及调节糖脂代谢等作用，参与代谢性疾病的发生发展，但是目前的研究大多停留在基础研究水平，它在机体中起的作用并没有得到完善的阐述，因此，需要更多的临床研究来支持，为未来靶向治疗相关疾病提供理论依据。
