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1、2023肌层浸润，性膀胱癌根治术淋巴结清扫对预后影响的研究进展摘要：肌层浸润性膀胱癌(muscle-invasivebladdercancer,MIBC)由于恶性程度高，较易发生淋巴结及远处转移，治疗复杂且预后较差，严重影响患者生存时间。根治性膀胱切除术(radicalcystectomy,RC)联合盆腔淋巴结清扫术(PeIViClymphnodedissection,PLND)作为治疗MIBC的标准方案,在一定程度上可提高MIBC患者的生存率，降低复发率。因此，本文就RC联合PLND对MIBC预后影响的研究进展及临床应用情况作一综述。主要内容肌层浸润膀胱癌(muscleinvasivebla
2、ddercancerzMIBC)在膀胱癌(bladdercancer,BCa)患者中占比约为30%,MlBC恶性程度高、预后差，尽管行根治术(radicalcystectomy,RC),MIBC患者术后生存率仍较低，RC作为临床常用治疗方式常与盆腔淋巴结清扫术(PeMCIymphnodedissection,PLND)联合治疗MIBC患者，其也是治疗MIBC的金标准,可有效提高MIBC患者预后生存率、降低远处转移率与复发率。BCa根据浸润深度可分为MlBC和非肌层浸润性膀胱癌(non-musdeinvasivebladdercancer,NMIBC)l而NMIBC可发展至MIBCz且约有1/4
3、的膀胱癌患者在确诊时即为MIBCoMlBC患者若未及时治疗，两年死亡率可高达85%,严重影响人类健康。MlBC治疗方式主要为根治性膀胱切除术及PLNDo明确RC联合淋巴结清扫术对患者预后的影响，有利于为患者提供个性化治疗方案，提高治疗效果。1、RC的预后影响1.1 RC预后的影响因素膀胱癌是西方人群中最常见的新诊断癌症之一，2018年美国估计有68810例新诊断病例，且膀胱癌中约有90%的病例为移行细胞癌,可导致14100例患者死亡。RC的治疗目的是切除膀胱、骨盆和局部淋巴结中的所有肿瘤。现在RC治愈了大多肌层浸润性肿瘤(PT2)、一半的膀胱周围受累病例(pT3)和少数淋巴结阳性(pN+)患者
4、。根治性膀胱切除术仍然是MlBC患者的主要治疗选择。然而MlBC患者尽管进行了根治性膀胱切除术其肿瘤生物学的预后仍然较差据报道5年生存率可低至58%。因此，改进治疗方案仍是内在需求。Horiguchi等对262例行RC治疗的MlBC患者进行了回顾性分析，并通过Cox回归分析了其相关预后影响因素，研究发现，程序性死亡配体!(programmedcelldeath1ligand1,PD-LI)表达、增殖指数(Ki67值)以及年龄等都已成为MlBC患者行RC治疗的预后影响因素，且PD-L1的表达与无复发生存期(recurrence-freesurvivalzRFS)呈一定的相关性。通过回顾性分析62
5、例行RC治疗的MlBC患者,并进行Cox回归分析发现分级、淋巴结转移、新辅助化疗以及肿瘤形状等都成为MlBC患者的预后生存的影响因素。通过对MIBC根治术患者行logistic回归分析，发现肿瘤直径大于3cm以及肿瘤多发是MIBC患者行RC手术后预后生存的危险因素。Yao等对近年来报道的一系列MIBC患者行根治性膀胱切除术后联合尿流改道后的所有临床研究做了相关的Meta分析。共分析了310例MlBC患者的资料,发现行RC术后联合尿流改道的患者发生尿路复发(urethralrecurrence,UR)的风险因素主要为肿瘤分期、经尿道膀胱肿瘤切除术史以及肿瘤的多灶性等，UR患者的特异性生存率(Ca
6、nCer-SPeCifiCsurvivalfCSS)和总生存率(OVereIlsurvivaljOS)与无UR患者并无明显差异。回顾性分析156例行RC联合PLND的MlBC患者生存数据，发现术后T分期及肾积水、淋巴结转移等都可成为MIBC患者预后影响因素。1.2 RC预后预测指标及影响在中性粒淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyteratio,NLR)与血小板淋巴细胞比值(PIatelet-to-lymphocyteratio,PLR)对行根治术的MIBC患者预后预测价值的研究中，发现NLR与PLR均可单独影响行RC术的MIBe患者的预后生存时间，NLR与PLR过高可能
7、意味着MIBe患者有更差的OS,且NLR预后价值高于PLR,提示术前高NLR与行RC的MIBC患者的不良预后相关，可作为行RC的MlBC患者预后预测的指标。RC作为治疗MIBC的主要方式，是提高MlBC患者远期生存率、减少复发和转移的最有效途径。研究发现，行RC手术的患者5年总生存率约为54.5%68%,10年总生存率约为66%o2、RC联合PLND的预后影响2.1 淋巴结阳性及清扫数量对预后的影响目前，临床上多采用RC联合PLND或淋巴结切除术(IymPhnodedissection,LND)治疗MIBC患者。近年来，PLND的作用已经从肿瘤分期逐渐定义为潜在治愈。进行PLND的基本原理是基
8、于疾病的自然史。淋巴结发生率增加的原因之一为MIBC是渐进性浸润膀胱各层(从黏膜到膀胱周围脂肪)，到最终浸润邻近器官的一种癌症进展过程。凌枫盛对行RC的MlBC患者的淋巴结阳性/阴性与淋巴清扫数量的预后影响分析中发现,淋巴结阳性及阴性对MlBC患者术后OS、RFS以及CSS均有影响且差异显著，LN(+)的OS、RFS以及CSS均低于LN(一)的OS.RFS以及CSSo而淋巴结清扫数量也存在对MlBC患者预后的显著影响，淋巴结清扫数量越多，其OS.RFS以及CSS均升高。此外，大量手术提供了重要的病理学数据，以识别疾病进展风险较高的患者。然而，尽管人们一致认为应始终执行PLND,但关于其作用范围
9、、临床疗效及预后影响仍存在争议。2.2 淋巴转移及分期分级对预后的影响器官局限性、肌层浸润性膀胱肿瘤的转移进展倾向各不相同，高达25%的肿瘤在淋巴内有转移。越来越多的证据表明，在RC的基础上加用PLND的疗效较优。准确的淋巴结分期提供的预后信息和减轻疾病负担的治疗意义突出了膀胱切除术期间PLND的益处。同时也应注意PLND的潜在缺点,如手术时间延长、邻近内脏和血管损伤等。黄翻在MIBC患者中淋巴结转移与分级分期的影响回顾性分析发现，淋巴结转移与MIBC患者分期分级呈正相关，其MlBC患者分级分期越高,淋巴结转移概率就越大，同时研究还发现核磁共振成像预测较CT预测淋巴结转移情况更准确。王守磊等发
10、现，术后MIBC患者的淋巴结分期为T3a期的510年总生存率分别为87%和76%,T3b期为62%和61%,T4期膀胱癌患者为50%和45%而淋巴结有转移的患者5年和10年总生存率仅仅为35%和34%o联合新辅助或辅助化疗等综合治疗，MlBC患者的5年总生存率可提高至58%68%2.3 RC联合PLND对MlBC患者的预后影响1982年，Skinner首次报告了接受RC和PLND但未接受全身治疗的LN阳性患者的长期生存率。近年来，大量临床研究数据表明，大约1/3的局部淋巴结阳性患者在行RC联合PLND后无复发。2002年美国癌症联合委员会分期系统将真骨盆外的阳性淋巴结定义为转移性癌症，这表明器
11、总淋巴结受累患者的预后显著差于仅在真骨盆有转移患者的预后。开放式手术和腹腔镜下手术是目前RC联合PLND常见的两种手术方式。其中腹腔镜手术包括常规腹腔镜和机器人辅助腹腔镜。PLND既是治疗手段也是预后判断的重要信息。Gschwend等将来自16个德国中心的高级别T1或cT2-T4a患者被随机分为1:1组，在RC时接受局限的PLND和扩大的PLNDo局限PLND包括6个区域（双侧闭孔、骼内和骼外淋巴结），扩大PLND包含了14个区域（此外还有双侧深闭孔窝、骨氐前、腔旁、左腔间和主动脉旁淋巴结直至肠系膜下动脉等），结果发现RFS和CSS有改善的趋势，但没有显著差异，5年的RFS局限PLND为62%
12、,扩大PLND为69.3%HR=0.80,95%CI0.54-1.19;对数序P=0.28oZabell等同样也发现淋巴结计数与生存率之间存在相关性，对于有转移的患者，即使在新辅助化疗的情况下，OS也会随着清扫淋巴结数量的增加而增加；尽管阳性淋巴结的数量与生存率无关，但阳性淋巴结数量与总淋巴结数量之比与生存率相关，且这种相关性呈负相关。RodoIf。发现，淋巴结数量、淋巴结密度，淋巴管浸润程度、大淋巴结受累与阳性淋巴结数量等都与MIBC患者预后相关。PLND可对具有淋巴结微转移或具有相对低数目的阳性淋巴结患者扩大的PLND显示出淋巴结阳性患者的比例更显著。此外，表明行扩大PLND术对行RC的M
13、IBC患者的生存期及其诊断具有积极价值且接受扩大PLND的患者,仅是在手术时间上长于局限PLND的患者，但在并发症发生率或围手术期死亡率上与局限PLND并没有显著差异。在RC期间至少必须进行一次标准的PLND,但是何种范围的PLND还未有明确的共识，主要是因为患者的选择在肿瘤病史上表现出许多差异（既往多次TURBT史、既往新辅助全身化疗或放射治疗、年龄、合并症等）使得很难得出结论。Saum的研究表明PLND膀胱癌患者行RC时具有诊断和治疗作用。通过比较RC或RC+PLND后的长期癌症结局，发现RCPLND组5年无全因死亡(all-causemortality,ACM)生存率高于RC组，RC+P
14、LND组5年无CSS生存率与RC组分别为65%、54%,并表明PLND的RC与MlBC患者的CSS的改善相关。Tatum发现，淋巴结位置不是结果的独立预测因素，而阳性淋巴结的数量是W瘤学结果恶化的独立预测因素，有必要进一步完善TNM系统以提供更好的预后。同样，Harman发现,对行RC的MIBC患者联合行PLND优于无PLND,超扩大PLND并没有提供更高的获益。RC联合PLND可能在延长生存期方面产生更好的预后结果。Perera同样发现PLND与非PLND相比具有显著的肿瘤学获益。PLND可以提供更准确的预后信息，其中包括肿瘤疾病负荷、阳性淋巴结密度等。随着新辅助治疗的广泛应用，MlBC治疗
15、的金标准已经发生了改变，术前新辅助治疗然后进行RC联合PLND将有可能为患者获得更长的生存期。王军才等认为新辅助化疗可能改善MlBC患者总生存期。3、结语目前,文献中关于RC期间PLND的可用数据多来自高容量中心的回顾性、多中心交叉匹配研究。由于这些研究固有的方法学缺陷，生存分析往往难以进行。此外，选择研究分析的患者在肿瘤病史(多次TURBT史、既往新辅助全身化疗或放疗、年龄、合并症、年龄、身体状态等)方面存在许多差异，使得难以得出准确结论。关于PLND在患有膀胱癌的患者行RC时的诊断和疗效存在诸多证据。PLND的主要目的是提供尽可能多的预后信息,包括阳性淋巴结的数量、大小、部位等。PLND对具有淋巴结微转移或具有相对低数目的阳性淋巴结的患者具有获益，但是采用何种范围的PLND却有待进一步研究。目前的影像学技术缺乏准确的术前特异性临床分期，并且无法在术前检测阳性淋巴结或前哨淋巴结。因此，在每个病例中进行标准PLND可以保证整体手术质量，潜在改善MlBC患者手术的预后。但在临床上，RC联合PLND及PLND的范围对MlBc患者的预后影响仍需进一步深入探讨。
