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1、2023药物性肝损伤发生机制.危险因素.监测以及再用药药物性肝损伤（DILI）是由各类药物、膳食补充剂乃至辅料等所诱发的肝损伤。我国DlLl患病率达23.8/1OOOOOo在西方国家DILI最常引起急性肝衰竭。DILI多为轻中度损伤，通常予以停药和保肝治疗可痊愈。但是合并女性、起病时AST水平升高、原患肝脏疾病、伴随严重的皮肤反应等因素时，使用相同药物可能诱导重度肝损伤或肝衰竭，甚至造成慢性肝损伤，从而需要终身治疗。因此DlLl重在预防，包括管理危险因素、监测病情、再用药时机与方法3个方面。DILI暂无全因风险因素，药物、患者和医疗因素在某些特定条件下均可能增加DILI的发生风险。本文就DIL
2、l发生机制、危险因素、监测与再用药的相关研究进展作一综述。1. DILI的机制目前认为DILI是一个激活细胞死亡信号通路和免疫反应的主动过程。用药后产生的活性代谢物、线粒体功能障碍和氧化应激启动了DILIo药物代谢或线粒体功能障碍可产生活性氧，引起细胞应激，触发自适应细胞信号通路，激活抗氧化基因表达增加。如果氧化还原反应失衡，将激活细胞死亡信号通路，最终线粒体膜或细胞膜通透性改变，肝细胞死亡。免疫反应的观点基于半抗原理论，即药物的反应代谢物作为半抗原，与肝内蛋白质结合形成新抗原呈现在肝细胞表面，受CD8T淋巴细胞攻击，引起肝细胞型DILI;或者反应性代谢物与转运蛋白结合，集中在胆管细胞，引起胆
3、汁淤积型DILIo然而，不支持半抗原理论的学者认为肝脏作为重要代谢器官有较强的天然免疫耐受，通常不会触发免疫反应。免疫反应另一种假说认为活性代谢物与人类白细胞抗原（HLA）分子或T淋巴细胞受体形成非共价相互作用引起免疫反应导致肝细胞受损。2. DILI的危险因素2.1药物因素2.1.1 药物种类据统计，我国导致DILI的药物种类主要有：中药、草药和膳食补充剂类（26.81%）,抗结核药物类（21.99%）,抗肿瘤药物或免疫调节剂（8.34%）,其他抗感染药物（6.08%）,精神药品（4.90%）owHepaToxwLiverTox等网站可查阅最新致肝损伤药物清单。依据文献报道的病例数，药物性肝
4、损伤网络（DILIN）将药物引起肝损伤可能性分为5类（A类，50例；B类，1249例；C类，411例；D类，13例；E类，无）。该分类对于临床评估因果关系较为重要，可协助锁定致肝损伤的药物并诊断DILIo但该分类基于已发表文献，更适于长期广泛使用的药物，对新药或少用的药物和草药欠准确。药物种类与年龄方面，Lucena等研究发现抗生素和心血管药物最有可能导致老年人发生肝损伤。机制方面，Li等认为药物的亲脂性，反应代谢产物，中草药和膳食补充剂成分掺假、污染以及加工差异均可能增加DILI的发生风险；线粒体与细菌在基因和结构上有许多相似之处，故推测抗生素可能通过损害线粒体引起DILIo2.1.2 药物
5、剂量和给药方式药物过量是DILI的危险因素之一。奥英妥珠单抗是治疗复发性急性淋巴细胞白血病的有效药物，但可能导致黄疸和肝窦阻塞综合征。有研究将急性淋巴细胞白血病患者随机分配至每周肌注给药组（第1天、第8天、第15天剂量分别为0.8、1.5、1.5mg/m?）和每月给药组（每34周1.31.8mgm2）,结果显示两组疗效（骨髓应答率）相似，而按周给药组胆红素升高频率低于按月给药组。推测骨髓应答率与肌注奥英妥珠单抗血药浓度-时间曲线下面积相关，而与药物峰值浓度无关。每月给药组胆红素升高频率高可能与奥英妥珠单抗峰值浓度高有关。此外，成人使用对乙酰氨基酚超过4g/d可导致潜在致命急性肝损伤，这也是美国
6、最常见的引起急性肝衰竭的病因之一。部分公众认为中药天然，无毒副作用，故容易过量使用中药，导致大量中药相关肝损伤。给药方式方面，宋雪艾等基于国内药品不良反应数据库研究抗真菌药物导致老年人群肝损伤现状，结果发现注射剂型的抗真菌药物相关肝损伤发生率高于口服剂型（73.2%vs.26.8%,P5倍正常值上限（ULN）,恢复至ALT2.5ULN后，再次使用既往造成肝细胞损伤的药物。再挑战后ALT50mg、临床试验中ALT升高发生率高、免疫过敏表现和体外实验导致线粒体损伤。2009年Andrade等提出在所有药物的前瞻性注册研究中，再挑战与13%的死亡率（或肝移植）相关。美国临床肿瘤学会指南建议免疫检查点
7、抑制剂导致3级肝炎（ALT520ULN伴或不伴TBil3-10LN,或肝活检提示纤维化；有症状的肝功能不全；代偿期肝硬化；病毒性肝炎再激活）时，无症状者需考虑停药，有症状者需永久停药。因为再挑战容易导致病情加重或者死亡，一般建议避免药物再挑战。然而结核、肿瘤等疾病治疗周期长，可选择药物有限，故亟须探索安全的再用药方式。肝适应是指用药过程中有自发的肝酶升高，无需停药自行好转的现象。与心肌细胞、神经细胞、骨骼肌细胞不可再生不同，肝细胞在肝脏受损后可转变为快速生长状态，使肝脏再生。HUnt等认为肝细胞具有较强的适应能力，有大量再挑战为阴性，建议未来探索更多可以安全再挑战的药物。帕嘤帕尼(Pazopa
8、nib)是治疗转移性肾细胞癌(mRCC)的靶向药物。具有尿甘二磷酸葡萄糖醛酸转移酶IAl(UGTlAl)基因多态性的mRCC患者接受帕嘤帕尼治疗时容易发生肝损伤，导致治疗中断或永久终止。当帕嗖帕尼造成2级肝炎(ALT3ULN)停药至肝酶恢复正常后，Henriksen等根据肝损伤程度和UGT1A1分型以较低的剂量再用药，最终延长了患者生存期，证实了UGT1A1分型指导给药可以控制帕嘤帕尼在mRCC患者中的肝毒性。该研究样本偏少，也不符合再挑战的定义，但为癌症治疗发生肝损伤后依据基因型再用药提供了经验。患者抗结核治疗期间出现药物超敏反应综合征(DRESS)后再用药是一个难题。Oh等回顾比较了3种重
9、新引入抗结核药物方法的安全性和有效性：使用脱敏方案重新引入，或完全改变方案，或分级挑战重新引入。结果显示，使用脱敏方案重新引入组治疗完成率高于完全改变方案组和分级挑战重新引入组，并且使用脱敏方案重新引入组无DRESS复发。该研究提示，使用脱敏方案重新引入抗结核药物的方法有助于曾发生DRESS药物反应的患者耐受抗结核治疗。5. DILI风险预测工具基于现有DILl数据研发的DILl风险预测工具在临床和新药开发中展现出较好的前景。美国食品药品监督管理局（FDA）将已经批准上市但因DILI撤出的药物整理为DILIRank数据库,对DILI的严重程度和潜在风险进行分类。MegaToxTM是基于DILI
10、Rank数据库研发的工具，用于预测早期临床试验药物和近期FDA批准的药物是否诱导肝损伤。其所包含的贝叶斯机器学习模型在同类比较中表现最佳，受试者工作特征曲线下面积为0.814,敏感度为0.741,特异度为0.755,准确度为0.746DILIsym是一种基于定量系统药理学构建的数学模型，同时纳入了DlLI传统的和新型的生物标志物，在特定环境下模拟药物的肝毒性发病机制，预测药物的肝毒性。DILIsym可以鉴别ALT和TBiI升高是否可逆,并探索适应性免疫在特异质性DlLl发病机制中的作用。6. 小结DILI作为药物不良反应无法被完全消灭，最终目标是将其影响降至最低。药物因素方面，建议慎用DILl
11、高发药物种类，限制用药剂量，口服代替静脉给药，戒酒，注意药物相互作用；患者因素方面，基础疾病、高龄或肥胖患者需加强监测必要时完善DlLl基因检测指导用药；医疗因素方面，医务人员需注意用药前查问DILl病史，用药期间监测肝损伤，避免违规处方或药物超量。定期检查肝功能、肝功能检测试纸和新型生物标志物有助于优化DILl监测。DILl后再用药需考虑肝损伤分级。依据基因型给药和慢剂量滴定是两种相对安全的再用药方法；不建议再挑战。为进一步了解DILl及其关键风险因素，未来需进行更多的前瞻性对照临床试验，扩充大型医疗保健机构数据库中DlLI相关数据。引证本文刘茹佳，辛小娟.药物性肝损伤发生机制、危险因素、监测以及再用药的研究进展J.临床肝胆病杂志，2023z39(4):968-973.
