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1、中心静脉导管相关纤维蛋白鞘纤维蛋白鞘是包裹于中心静脉导管表面，由细胞成分和非细胞成分组成的膜状物。它起始于导管与静脉壁的接触点，并与静脉壁紧密相联，即使导管拔出也不易被移除。据报道在首次置管发生管路功能障碍的患者中，由纤维蛋白鞘引起的在置管1周约占L3%,平均跟踪调查98天后约占75%。纤维蛋白鞘在置管24小时后，在导管和静脉壁接触点开始形成，然后沿管壁延伸，达到管壁全长需要57天的时间。纤维蛋白鞘可以导致血栓形成、管路功能障碍、继发感染、导管拔除及拔除后肺栓塞等一系列并发症，是危害导管功能，造成管路失功的最主要原因。【纤维蛋白鞘的组织病理学成分】关于纤维蛋白鞘的组织病理学成分，是一个存在争议
2、的问题。早在1971年，一篇对55名锁骨下静脉插管患者尸体解剖的研究，首次对纤维蛋白鞘的组织病理学成分进行了报道。该篇文章认为纤维蛋白鞘的组成成分主要为血液中纤维蛋白的沉积，强调没有内皮化和组织化的证据。随后有一些相关短期研究支持该观点。进入19世纪90年代对该问题又有了一系列新的实验研究。1995年对52只大鼠的研究报道，所有导管的血管内部分表面都有鞘形成，由内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和大量胶原纤维组成，并证实鞘的内皮细胞存在于鞘的血管管腔侧，并与静脉穿刺点处血管自身的内皮细胞层相连续。1996年OFarreII等人对15只大鼠进行硅树脂导管颈静脉插管，分别对置管3天、7天、60天的大
3、鼠进行组织病理学研究，应用HE染色，masson,Strichrome染色及PTAH染色。发现早期在静脉导管插入点形成红色血栓，其中含有纤维蛋白成分；7天后，血栓开始部分机化；60天后血栓完全机化，成为成熟的鞘，由大量纺锤样成纤维细胞和胶原蛋白组成，不含有纤维蛋白成分,是一种致密的、半透明的纤维结缔组织。该研究认为，所谓的“纤维蛋白鞘”仅在早期含有纤维蛋白成分，而成熟后不含该成分。含纤维蛋白的血栓易碎裂，能被溶栓剂溶解，而成熟的鞘是致密的纤维结缔组织，不能被溶栓剂溶解。因此，该研究认为37天为血栓形成阶段，是进行早期预防和干预的治疗窗。但该研究样本量较小，标本染色种类较少，时间间隔窗设计不甚合
4、理，具有一定的局限性。1998年XiangDZ等人对123只大鼠颈静脉插管进行了6个月的观察研究。应用了扫描电镜、透视电镜和免疫组织化学染色，对标本的组成成分进行全面的研究，确认了平滑肌细胞的参与。该研究将大鼠分为三大组，即穿刺后立即拔管观察组、插管观察组、拔管后观察组。穿刺后立即拔管观察组可见，13天时，静脉导管穿刺处有静脉壁内皮缺失,并有附着血栓形成;7天后，静脉壁内皮再生，血栓完全消失。插管观察组可见，置管3天内，在静脉穿刺点与导管之间有血栓形成，成为静脉壁与导管的连接桥梁；置管7天后，逐渐有平滑肌细胞从损伤的静脉壁通过血栓桥向导管侧迁移，这些圆胖的合成型平滑肌细胞分泌胶原蛋白，于此同时
5、，血栓桥内有新生微血管形成；置管9天静脉壁内皮细胞沿血栓桥爬行，覆盖整个血栓表面，逐渐形成了由平滑肌细胞和胶原蛋白为主体，由内皮细胞覆盖表面，沿导管壁向远端生长的鞘。随着时间延长，鞘中平滑肌细胞和微血管逐渐减少，平滑肌细胞由合成型逐渐转化成功能型，内皮细胞由立方活跃型逐渐转化为扁平静止型，胶原蛋白逐渐增多。拔管后观察组可见，拔管后10个月，鞘仍牢固地附着在静脉壁上，鞘内可有少量血凝块。该研究强调平滑肌细胞迁移是鞘形成的关键步骤；该研究认为鞘是一种结构稳定的组织，不会被血流和机体的纤溶系统破坏;该研究提出插管组在导管中下段新的接触点可以有第二个纤维蛋白鞘或有附壁血栓形成，与插管入口处纤维蛋白鞘无
6、连续性。该实验不仅应用了光镜，还应用了扫描电镜、透视电镜和免疫组织化学染色，对标本分层次研究，样本量较大，分组和时间间隔较合理，首次对拔管后鞘的转归进行了观察，提出了导管相关鞘的概念。2001年该研究组对兔子进行的实验结果也支持以上观点，并明确指出纤维蛋白鞘应称作导管相关鞘。2000年Suojanen等人应用经股静脉纤维蛋白鞘剥除术，活体剥除了8位患者的10例管周组织，通过大体观察和HE染色进行了组织病理学分析。4例标本为长薄鞘状物，作者认为是通常所说的纤维蛋白鞘，由大量层状嗜伊红组织和一定量炎细胞组成,其中1例有新鲜血栓附着。4例为大块状组织，作者认为是机化后的血栓，由深染的嗜伊红组织、纤维
7、组织、内皮细胞及大量炎细胞组成，其中1例有新鲜血栓附着。2例成分介于这两者之间。该研究认为造成导管失功的主要原因是导管周围血栓形成，可伴或不伴纤维蛋白鞘的形成。但该研究应用圈套导丝对鞘进行剥除,在剥除过程中会造成标本成分的丢失脱落，同时在标本经过股静脉导管鞘时，也会破坏标本的组织结构，影响其完整性。该实验是唯一对人类活体纤维蛋白鞘的病理学研究，但其标本例数较少,没有进行免疫组织化学染色及电镜观察，具有一定的局限性。2006年对8只猪超声介导下颈静脉硅树脂插管的研究显示，纤维蛋白鞘覆盖了整个血管内导管长度的33%100%。该研究分别观察了置管7天、14天、30天、45天时导管表面的成分。置管7天
8、时，导管周围出现了由细胞成分和非细胞成分组成的覆盖物，覆盖物主要由平滑肌细胞、红细胞、血栓和小区域聚集的内皮细胞、胶原蛋白组成。置管14天时，鞘主要由内皮细胞、平滑肌细胞和胶原蛋白组成。置管30天和45天时，鞘中细胞成分逐渐减少，胶原蛋白逐渐增加。并且随着插管时间的延长，内皮细胞层覆盖在鞘表面，与插入点静脉壁逐渐融合。在所有纤维蛋白鞘标本中都可以观察到新生血管的生成。该研究是对大型哺乳动物的研究，与人类更为接近，但标本例数较少，存在一定的局限性。【纤维蛋白鞘的形成机制】目前国内外对纤维蛋白鞘的形成机制还没有定论，但普遍认为与导管相关血栓形成有关。血栓形成有三个必要因素，即血管内皮损伤、血流瘀滞
9、及机体高凝状态。研究证实，导管插入造成的直接内皮损伤，导管留置对静脉璧的压迫，导管随呼吸、心跳及机体活动对静脉壁造成的慢性摩擦，均会导致血管内皮损伤。导管插入占据血管管腔，会造成局部血流瘀滞。1997年JameS等人的研究发现，血液透析患者特殊的血流动力学比正常人更易形成血栓。该研究证实，透析患者的血小板表面膜蛋白异常表达，更易被激活。并且透析器膜、透析导管表面及透析时血流动力学改变造成的剪切力增加，均可激活血小板。透析患者的血浆也存在异常，如高纤维蛋白血症、抗凝血因子HI水平降低、高半胱氨酸血症等，均造成机体的高凝状态。以上三点的相互作用，是血液透析患者导管相关血栓形成的主要原因，被认为可能
10、是形成纤维蛋白鞘的基础。对于纤维蛋白鞘的形成过程，目前主要存在两种观点。第一种观点认为，纤维蛋白鞘是经过血液中的蛋白沉积，继发血栓、血栓机化的过程而形成，其本质就是机化的血栓。当异物暴露在血液中时，其表面会迅速形成一层厚100nm的蛋白层，这些蛋白包括纤维蛋白原、Y球蛋白、白蛋白、脂蛋白、凝血因子等。纤维蛋白原强烈吸附血小板，被吸附的血小板释放一系列促进血栓形成的物质。Y球蛋白吸附白细胞，并增强白细胞的吸附功能，促进炎性介质的释放。而白蛋白降低血小板和白细胞的黏附作用。也有文章指出暴露在血液中的异物会直接激活凝血系统，使其表面沉积纤维蛋白原和纤维蛋白，随后血小板黏附形成血小板小梁作为支架，继而
11、内源性凝血系统被激活,红细胞和白细胞被网罗在小梁中。纤维蛋白鞘的形成与导管材料对血浆蛋白、血小板的吸附性,对内源性凝血途径的激活能力及引起机体炎症反应的程度均有关系。第二种观点认为导管相关纤维蛋白鞘的形成是静脉壁对导管成分和相关血栓的一种生物学反应，强调静脉壁对损伤及异物刺激的反应，静脉壁中的平滑肌细胞和内皮细胞在此过程中起决定性作用，而不单纯是非细胞成分的沉积和血栓形成。插管造成的血管壁损伤，启动血栓形成。插管后血流动力学的改变及导管和静脉壁之间的血液瘀滞均加速了血栓的形成。血栓机化的同时,损伤处的静脉壁平滑肌细胞增殖、迁移，内皮细胞沿表面爬行覆盖，最终形成纤维蛋白鞘。【预防和治疗】对于纤维
12、蛋白鞘的治疗，有一些研究提出了应用尿激酶和重组组织型纤维蛋白酶原激活剂的治疗方案。2000年的一项研究对应用尿激酶与纤维蛋白鞘剥除术进行了对比，认为尿激酶治疗有效。2000年SaVader和他的同事研究了rtPA的有效性。有效性在即刻为100%,90天持续通畅性为76%,并且没有相关并发症发生。随后又有一系列相关研究均验证了该方法的有效性。但是，这些临床研究仅限于导管功能恢复，没有影像学和组织学的证据。而1996年报道成熟的鞘不能被纤溶剂溶解，1998年XiangDZ也证实成熟的鞘不含纤维蛋白、纤溶剂无效。1973年Peter等人报道导管周围纤维蛋白鞘的发生率为80%,并且在鞘的末端有血栓附着
13、，但没有详细描述。1998年的一篇尸体解剖的个例报道显示一部分导管被鞘包裹，在鞘的末端有一小结节附着，小结节一直延伸到导管表面。1996年一篇对儿童的放射影像学研究，区分出“管尖血栓”和“鞘血栓”，管尖血栓在导管尖端，鞘血栓围绕导管末端一整圈。但这些研究均没有进行组织病理学分析。1996年Sivaram等人用经食管超声心动图的方法观察到2例“鞘血栓”，但是均为附壁血栓。1999年有研究应用超声影像学在拔管后区别出鞘样血栓和致密血栓，但都与静脉壁相连，且没有组织病理学分析。直到2001年XiangDZ报道，在鞘表面，尤其是鞘的末端，约50%有小结节状鞘相关血栓形成。组织病理学证实，这些血栓有不同
14、程度的溶解，没有平滑肌细胞的浸润，也没有机化。以上研究均提示纤维蛋白鞘相关血栓易在鞘的末端形成。导管置入体内后，在透析或输液间期，鞘作为一个支架，沿其末端形成了许多新鲜血栓，由此认为纤溶剂溶解的是鞘末端阻塞导管的血栓，并非鞘本身。然而，正是这些鞘相关血栓造成导管失功的重要原因，由于静脉造影及超声不能区别鞘和血栓，故认为溶栓对纤维蛋白鞘有效。动物研究表明，纤维蛋白鞘是在血栓桥的基础上，逐渐转化为表面附有内皮细胞的细胞胶原蛋白组织。虽然形成初期存在纤维蛋白成分，但是成熟的鞘不含纤维蛋白。纤维蛋白鞘的形成过程是机体对于异物的一种保护性反应，是机体自身调整修复的过程，具体形成机制有待进一步的研究。关于纤维蛋白鞘的转归，1998年XiangDZ等人对123只大鼠颈静脉插管的研究报道，拔管10个月后，证实鞘仍牢固地附着在静脉壁上，不被机体纤溶系统清除，并可见鞘内可有少量血凝块形成。但目前对人类纤维蛋白鞘最终转归还没有相关报道,推测有可能激活机体纤溶系统而被清除，或在随后的一段时间内碎裂阻塞肺动脉，或长期原位存在。同时，笔者认为纤维蛋白鞘如果覆在静脉壁上，与静脉壁逐渐融合，就成为管壁增厚的一部分，可能造成中心静脉狭窄。纤维蛋白鞘可以直接导致中心静脉导管的失功，目前缺乏人类纤维蛋白鞘的组织病理学、发生机制的大样本研究，需要进一步探索，以指导其早期预防和有效治疗。
