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1、最新：丙型肝炎防治指南解读之特殊人群抗病毒治疗长期以来，我国HCV抗体阳性率虽处于j氐流行水平，但是由于我国人口基数大，据估计HCV感染者约1OOO万人，绝对感染人数仍高居全球第-1-2o2023年2月，丙型肝炎防治指南(2022年版)(以下简称2022版丙型肝炎指南)颁布3,将指导我国未来几年的丙型肝炎防控。目前，812周的直接抗病毒药物(DAA)治疗可使95%以上的普通HCV感染人群获得持续病毒学应答(SVR),实现根治3-4;在这种大背景下，对特殊HCV人群进行深入的研究,争取做到一个也不能少，对治-防高度一体化的丙型肝炎防控意义重大。本文主要针对新指南中未明确提及的特殊人群包括孕妇和肝
2、细胞癌(HCC)患者的治疗和尚需解决的问题进行解读，以供临床医生在实际工作中参考与借鉴。1中国丙型肝炎母婴零传播的倡议HCV主要经过血液、母婴、性接触等途径传播，其中经输血和血制品传播是血液传播的重要组成部分，亦是我国现存丙型肝炎患者的主要传播途径3o值得庆幸的是，我国自1993年对献血员筛查抗-HCV,2015年开始对抗-HCV阴性献血员筛查HCVRNA,经输血和血制品传播已很少发生3o同时，值得注意的是，静脉药瘾共用注射器和不安全注射亦是血液传播的范畴，是目前我国新发感染最主要的传播方式；除此之外，母婴传播便被推上前台，成为了目前第二重要的传播途径。2022版丙型肝炎指南指出抗-HCV阳性
3、母亲将HeV传播给新生儿的风险约为2%,若母亲在分娩时HCVRNA阳性,则传播的危险性可高达4%7%3.如前所述，丙型肝炎具有治-防高度一体化的特征，治疗或根治丙型肝炎孕妇大概率可成功阻断丙型肝炎母婴传播。然而，在长达20余年时间里，丙型肝炎治疗一直采用干扰素联合利巴韦林方案，而此两种药物均禁用于妊娠5-6。加之，由于丙型肝炎较乙型肝炎的母婴传播概率低，故而，既往丙型肝炎领域罕有类似于乙型肝炎领域的母婴传播阻断研究，甚至罕见母婴传播阻断的提法。即使在DAA主导丙型肝炎治疗近10年的当下，由于研究匮乏，在对丙型肝炎孕妇治疗治疗(愈)可阻断丙型肝炎母婴传播方面,全球范围内各丙型肝炎指南推荐意见更是
4、进退维谷。比如2020年欧洲肝病学会(EASL)丙型肝炎指南以C2级证据不推荐丙型肝炎孕妇治疗，然而又以C2级证据推荐丙型肝炎孕妇可考虑或在一患一议的情况下治疗4;可见，2020年EASL丙型肝炎指南还是给丙型肝炎孕妇的治疗开了一个小的特殊通道。2022版丙型肝炎指南则更加保守，其推荐意见5提示：育龄期女性在DAA治疗前先筛查是否妊娠，已妊娠者，可在分娩哺乳期结束后给予抗病毒治疗；如排除妊娠，则应告知，避免在服用DAA期间妊娠(B1)。由此可见，2022版丙型肝炎指南并未提及丙型肝炎孕妇在妊娠期间的治疗和阻断，仅明确提出分娩哺孚闾结束后才给予抗病毒治疗。然而，自2013年12月索磷布韦上市后，
5、阻断丙型肝炎母婴传播甚至丙型肝炎母婴零传播并非全无可能。事实上，索磷布韦和来迪派韦等众多DAA上市时均被美国食品药品监督管理局(FDA)标注为妊娠B级药物7;但是，2015年后FDA不再采用药物妊娠分级,索磷布韦等的妊娠B级逐渐被淡忘。2021年埃及的一项研究8纳入了100例服用DAA期间意外妊娠的女性，其中9例选择继续妊娠，这9例中7例孕妇实现丙型肝炎根治并生产正常的婴儿，2例失访。近期，笔者团队9的病例系列研究提示索磷布韦方案治疗重症慢性丙型肝炎孕妇安全有效,并可成功阻断HCV母婴传播，且婴儿的丙型肝炎抗体均为阴性，是潜在的临床实践提示。本研究近日已被美国肝病学会(AASLD)和美国感染病
6、学会(IDSA)联合制定和颁布的2023年版丙型肝炎指南引用10。综上，笔者认为2022版丙型肝炎指南虽体现了育龄期女性丙型肝炎患者治愈后再妊娠进而杜绝丙型肝炎母婴传播的主动预防内涵，而未体现处于妊娠期的丙型肝炎女性如何降低母婴传播风险的被动预防对策。由于国内外正式发表的研究较少，所以2022版丙型肝炎指南在被动预防这方面选择躺平或暂时搁置也不无道理。值得期待的是2022版丙型肝炎指南在尚待研究和解决的临床问题章节明确提出了要研究DAA治疗妊娠妇女的安全性以及疗效二相信未来如果DAA治疗妊娠妇女的安全性以及疗效得到明确之后，上述主动预防和被动预防相结合，将会出现阻断丙型肝炎母婴传播的策略，届时
7、中国丙型肝炎的防控将会跃升到一个新的层次，相信定能最终实现中国丙型肝炎母婴零传播，为世界卫生组织制定的2030年在全球范围内消除病毒性肝炎威胁贡献中国力量和方案!2、HCV相关HCC的抗病毒治疗2022版丙型肝炎指南在HCV相关HCC的治疗方面没有提出特殊的推荐，但在尚待研究和解决的临床问题里提到了DAA在HCV相关HCC患者中的治疗时机和获益。DAA时代HCV相关HCC的治疗尚存争议，包括DAA治疗对HCC风险的影响，合并HCC对SVR的影响，哪些HCC患者需要接受DAA治疗、何时治疗,DAA治疗对HCC患者预后的影响等11-13。DAA治疗可以降氐HCC发生风险并降低HCC根治后的复发风险
8、已达成共识4,14o研究15-16显示合并Hee使DAA治疗HCV的SVR率降低4.8%,基线存在活动性HCC病灶是DAA治疗失败的独立危险因素，可使SVR率降低18.8%,肝硬化患者伴活动性HCC时DAA治疗失败的风险是不伴HCC患者的8倍。肿瘤细胞作为HCV的储存库,肿瘤微环境干扰药物分布可导致DAA疗效降低,大部分患者治疗结束时血清中HCVRNA测不到，治疗失败主要是治疗结束后复发13。因此，EASL指南推荐早期HCC（BCLC。和A期）有外科手术或者射频消融术指征者应推迟DAA治疗，首先治疗HCe,在肿瘤根治术后行抗病毒治疗。然而，HCC治愈（疗）后何时开始DAA治疗（包括立即开始、3
9、个月或6个月后开始）尚未达成一致的建议，对于肝储备功能较差的患者尽快开始DAA治疗可能是合适的选择。关于DAA治疗对HCC根治术后患者预后的影响，北美的一项研究口7显示患者接受DAA治疗病死率为4.6/1OO人年,未治疗组病死率为19.6/100人年，DAA治疗可显著降低HCV相关HCC患者病死率。另一项亚太地区研究18显示与未接受治疗组相比，DAA治疗获得SVR的HCC根治术后患者5年总生存率显著提高，SVR可分别降低63%和66%的5年全因死亡率和肝脏相关病死率。因此，HCV相关HCC患者可获益于DAA治疗，但上述研究主要纳入行根治性手术的早期HCC患者,对于中间期或晚期HCC患者的抗病毒
10、治疗尚存争议。目前尚无充分的数据来评估中期HCC（BCLCB和C期）患者DAA治疗的成本效益。此类人群接受DAA治疗至少有以下潜在获益：对于肝功能差拟行肝动脉化疗栓塞术（TACE）治疗的患者，DAA可以改善肝功能提高TACE治疗的安全性，可以减少TACE术后出现肝功能失代偿的风险并提高肿瘤缓解后患者的生存率13。患者接受DAA治疗SVR率虽然较低,其成本效价需要进一步评估，但考虑到DAA治疗的安全性和药物的可及性，上述人群接受DAA抗病毒治疗具有一定的合理性。DAA治疗未经手术或系统治疗的HCV相关晚期HCC（BCLCD期）患者的数据有限。一方面,如果考虑患者肝功能衰竭是影响存活的主要因素QA
11、A的安全性和可及性均高故将DAA治疗扩展到晚期HCC患者是合理的13,19o另一方面，缺乏证据支持DAA在晚期HCC中的获益，如果患者肿瘤相关的疾病负担是影响患者存活的主要因素，预期肿瘤存活36个月，DAA治疗对患者预后的价值不大，不推荐使用12。而对于晚期HCC患者系统治疗获得应答，比如免疫检查点抑制剂单独或联合靶向药物治疗明显改善患者预后，中位存活时间可达16.921.6个月20-21。因此，以前认为存活期有限而未抗病毒治疗的人群可能死于肝功能衰竭而非肿瘤，故而，目前DAA治疗是可以纳入考虑的；另外，DAA联合靶向治疗是安全的，DAA治疗可降低肿瘤杀伤T淋巴细胞表面程序性死亡受体1的表达进而改善免疫检查点抑制剂治疗HCC的应答率，延长患者的存活时间口3。总体而言，关于中期或者晚期活动性HCe患者的DAA治疗应该考虑几个因素，包括HCC分期分级、HCC对SVR率的影响、肝病严重程度及影响存活的主要因素、预期寿命、患者是否接受免疫检查点抑制剂/靶向治疗及其应答情况和患者的意愿。引证本文Citation曾庆磊，纪泛扑.丙型肝炎防治指南(2022年版)解读：特殊人群抗病毒治疗几临床肝胆病杂志,2023,39(7):1560-1563
