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1、最新：代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）的行为、药物及外科治疗代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是以肝细胞脂肪过量堆积为病理特征的慢性肝病，其可进展为肝硬化和肝细胞癌（HcC）,并迅速成为终末期肝病或肝移植的主要原因。2020年新的诊断标准是基于辅助检查提示存在脂肪肝，同时满足以下三个标准之一，即超重/肥胖、2型糖尿病或代谢功能障碍，该诊断标准既全面又简单，并且独立于其他肝脏疾病。随着社会经济的不断发展，人们生活方式的改变，MAFLD已经成为全球最常见的慢性肝病，全球患病率高达25%0尽管患病率很高，对健康的影响越来越大，但目前还没有批准的MAFLD治疗方法，所以治疗MAFLD是当务之急。现将治疗
2、最新研究进展归纳如下。一、行为治疗（一）饮食管理饮食治疗主要推荐低碳水化合物、低脂肪的地中海式饮食。一项为期6个月的对照试验中，地中海饮食可以改善人体测量参数（BML腰围、臀围）和血脂水平，并有助于减少肝脏脂肪堆积和肝纤维化。这种饮食方案与抗氧化剂合用还有助于改善胰岛素敏感性。地中海饮食尤其是低血糖指数地中海饮食（LGIMD）可以降低空腹残余胆固醇（REM-C）水平，其水平的高低与MAFLD的严重程度等级独立相关。该饮食还可以减少MAFLD患者的心血管危险因素。所以地中海饮食对MAFLD患者是一种有益的饮食疗法。（二）运动锻炼运动锻炼通过抑制MAFLD中的活性氧过度生产和炎症诱导的氧化应激,从
3、而进一步抑制肝细胞死亡和组织损伤。一项纳入1006名参与者的荟萃分析表明，长期有氧运动（4周）可显著改善MAFLD患者的血脂、转氨酶水平，持续6个月还可以降低BMIoO,Gorman的研究进一步表明,在没有临床显著体重减轻的情况下，12周的中到高强度有氧运动使58%和67%的患者肝纤维化和肝细胞气球样变显著改善,这些改善还伴随着心肺健康和中心性肥胖测量的改善。所以，运动锻炼也是MAFLD的一大基石。（三）睡眠管理除了饮食、运动治疗外，还应努力指导患者对睡眠的管理。一项最新研究表明：昼夜节律紊乱（CM）可能导致代谢基因调控失调，最终导致代谢性疾病，CM实际上是导致脂肪变性和显著纤维化的主要风险因
4、素，与MAFLD独立相关，而睡眠时间短（6h）在调整CM后并不是独立的危险因素。所以睡眠管理应成为预防和治疗MAFLD的生活方式管理的另一个重要组成部分。但是，大部分人依存性比较差，所以寻找药物治疗或者是其他的治疗方案是当前的主要研究方向。二、药物治疗（一）抗氧化应激药物一项荟萃评价表明，维生素E有助于改善MAFLD患者的几种生化指标和组织学紊乱，但并没有改善肝纤维化。另一项荟萃分析表明，补充维生素E显著改善了成人患者早期和晚期随访时的纤维化和MAFLD活性评分（NAS长期使用维生素E不良反应是前列腺癌和出血性卒中。（二）降糖药物1 .二甲双服：Green为期12周的二甲双肌治疗研究表明，二甲
5、双服可以显著降低体重和胰岛素抵抗标志物。另一项研究表明，二甲双肌对肝脏脂肪变性和炎症有改善作用，但对MAFLD患者肝纤维化的缓解没有显著作用。二甲双服总体耐受性良好，不良反应主要是胃肠道症状。虽然它可以抑制肝细胞癌（HCC）的发展，但是还是限制了其在MAFLD患者中的使用。2 .叱格列酮：过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）是一组核调节因子，不仅调节葡萄糖和脂肪代谢，还调节炎性细胞活化和纤维化过程。低剂量（15mg/d）口比格列酮能显著改善肝脏脂肪变性、炎症和气球样变，还可以提高胰岛素敏感性,显著降低肝脏生物指标,且其对MAFLD患者的有益作用与血糖控制无关。此外，它具有心血管保护潜力，可以
6、减缓动脉粥样硬化进展，进一步减少心脏和脑血管事件的发生。口比格列酮除了会增加膀胱癌风险，还发现其与口腔癌可能也有关系。3 .索马鲁肽：一项2期试验表明，在0.1mg组中观察到MAFLD消退且纤维化没有恶化的患者百分比为40%,0.2mg组为36%,0.4mg组为59%,安慰剂组为17%o另一项67例MAFLD患者（索马鲁肽0.4mg安慰剂）临床试验表明，与安慰剂相比，索马鲁肽显著降低了肝脏脂肪含量，还改善了肝酶和代谢参数，但是没有改善肝脏硬度。索马鲁肽主要不良反应为胃肠道反应，还有增加胆石症的风险。可以进一步研究索马鲁肽对肝脏纤维化的作用。4 .达格列净：达格列净通过（单磷酸腺昔激活的蛋白激酶
7、-雷帕霉素靶蛋白）AMPK-mTOR通路改善肝脏脂肪变性。达格列净可以改善肝脂肪含量、减少内脏脂肪和体重、增强血糖控制水平以及改善MAFLD和T2DM患者的肝脏生化指标。一项为期24周随机对照实验（达格列净5mg对照组）中，达格列净可以改善肝脂肪变性和减轻肝纤维化发展，尤其是在基线肝硬度测量（LSM值）8.0kPa的患者中。达格列净的主要不良反应是泌尿生殖系统感染的风险较高。（三）法尼醇X激活受体（FXR）激动剂奥贝胆酸（OCA）治疗可通过改变肠道微生物群的成分显著改善肥胖、循环代谢紊乱、肝脏炎症和纤维化，以及HFD（高脂肪饮食）引起的肠道屏障损伤,对MAFLD具有保护作用。一项进行的多中心、
8、随机、安慰剂对照3期试验的中期分析表明，OCA25mg组显著改善了MAFLD患者中纤维化和MAFLD疾病活动的关键成分。其最常见的不良反应是瘙痒和低密度脂蛋白胆固醇水平升高。OCA治疗12周后，可增加极低密度脂蛋白（VLDL）和低密度脂蛋白（LDL）颗粒和大小，减少高密度脂蛋白（HDL）颗粒，停药后24周HDL颗粒又恢复到基线,所以其可能有致心血管事件的作用。（四）他汀类药物他汀类药物具有多效性，除了降低胆固醇的作用外，还具有抗炎、促凋亡和抗纤维化活性，并且可以在MAFLD中起相关作用。他汀类药物的使用降低了MAFLD患者发生的风险和发展后肝纤维化的风险。另一项研究表明，使用15年他汀类药物的
9、患者癌症死亡率降低了35%,5年癌症死亡率降低了56%。他汀类药物降低了MAFLD患者的肝酶水平，减少了心血管事件的发生，且其治疗肝酶升高患者的肝毒性风险并没有增加。（五）调节肠道菌群药物有研究表明肠道微生物群失调（肠道生态失调）可导致MAFLD,肠道微生物群可以通过其产生的代谢物（如短链脂肪酸、次生胆汁酸和三甲胺）以及促炎细菌衍生因子（如脂多糖）介导来影响宿主脂质代谢。58例患者随机使用多菌株益生菌Symbiter（14种益生菌属双歧杆菌、乳酸杆菌、乳酸菌、丙酸杆菌的浓缩生物量）或安慰剂8周后，益生菌可降低MAFLD患者的肝脏脂肪、转氨酶活性以及TNF-西口IL-6水平。Mohamad等的研
10、究表明，益生菌治疗6个月对MAFLD患者没有任何显著的临床改善,例如肝脂肪变性、纤维化、活动评分以及血液生化检查，但是益生菌能够保护MAFLD患者免受肠道通透性增加的影响。一项研究表明，粪菌移植没有改善肝脏的MRI质子密度脂肪分数（PDFF）和胰岛素抵抗（IR）,但确实降低了MAFLD患者的小肠通透性。三、外科治疗（一）胃内球囊（IGB）一项回顾性研究表明，肝硬度9.7kPa的MAFLD患者经6个月IGB治疗可以改善肝脏异常以及肝纤维化。一项评估IGB疗效和安全性的荟萃分析表明,442例放置IGB的患者中，79.2%的患者脂肪变性改善，83.5%的患者MAFLD活动评分（NAS）改善，64.5
11、%的患者稳态模型评估胰岛素抵抗（HOMA-IR评分改善,93.9%的患者通过CT扫描肝脏体积减少。报道的最常见的不良事件是恶心和呕吐，其次是腹痛。（二）减重手术一项荟萃分析表明，Roux-en-Y胃旁路手术RYGB济口袖状胃切除术SG）对MAFLD患者肝脏参数有益，并改善肝脂肪变性和纤维化，特别是在亚洲国家。一项12个月的随访研究表明，RYBG和SG在减少NAS和逆转MAFLD方面有同样有益的效果，但RYGB更好地减少肝脏脂肪变性并改善血浆脂蛋白谱。另一项荟萃分析表明，MAFLD肝硬化患者的并发症和死亡风险较高（代偿性肝硬化和失代偿性肝硬化的病死率分别为09%和18.2%）,但减肥手术对于代偿
12、良好的肝硬化相对安全。肥胖儿童的LSG可改善MAFLD相关的代谢紊乱和肝脂肪变性，但会引起轻度高同型半胱氨酸血症，应注意预防心血管风险。四、展望除了药物治疗、外科治疗，靶向药物也是治疗研究进展中的一大热点。Kindlin-2通过与Foxol结合并通过E3连接酶Skp2抑制Foxol泛素化和蛋白酶体降解来加剧脂肪肝,Kindlin-2-Foxo1轴可能是MAFLD的有用治疗靶点。分泌素（SCT）/分泌素受体（SCTR）轴通过下调m很-125b信号传导，促进胆汁淤积模型中的胆道衰老和肝纤维化，SCT/SCTR/miR-125b轴可能是MAFLD的治疗靶点。氢纳米胶囊减弱了小鼠的饮食诱导和基因突变诱
13、导的早期MAFLD、肥胖和糖尿病,且没有任何组织毒性，可能成为MAFLD的治疗方案。五、小结MAFLD发病机制复杂且不明确，饮食管理和运动锻炼仍然是MAFLD-线治疗方案，然而多数患者很难长期坚持，目前尚未找到批准的药物疗法。本文综述了目前研究较多的药物，索马鲁肽、达格列净、奥贝胆酸很有可能成为治疗MAFLD的药物，且副作用较少，但仍需要进一步临床研究,联合治疗、靶向药物也是研究的一大热点。鉴于MAFLD常与许多慢病合并存在，新药研发除了抑制肝病进展和(或)逆转纤维化，还需考虑合并用药的相互作用和安全性。MAFLD新术语提高了研究对象的同质性，以后的研究可进一步对MAFLD患者进行临床分型，确定疾病及其驱动因素的特征和亚表型，方便精准管理患者。另外，MAFLD患者治疗涉及内分泌、消化、心血管、全科医学科等学科,多学科合作治疗也是大势所趋。本文引证：宗廷妮,戴光荣,赵晓宇,李瑞风,柴聪敏.代谢相关脂肪性肝病的治疗进展几月干月庄,2023,28(04):490-492.
