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1、最新：甲状腺功能亢进合并烟雾病发病机制的研究进展烟雾病是一种脑血管异常疾病，其特征是威利斯环周围大动脉的进行性狭窄、闭塞和脑基底部异常血管的代偿性发育，脑部血管造影时，继发的脑部异常血管网显示不清，呈烟雾状，故此得名。烟雾综合征是一种与某些基础疾病相关的烟雾血管病变，与烟雾病相似。甲状腺功能亢进症是一种自身免疫性疾病，其中甲状腺抗体的异常引起甲状腺激素的过度产生和释放，导致甲状腺功能亢进。日本在2012年的烟雾病诊断指南中，将合并甲状腺功能亢进的烟雾血管病变归为烟雾综合征,而在2021年烟雾病诊断指南修订版中又将合并甲状腺功能亢进的烟雾血管病变归为烟雾病。近年来关于这两种疾病同时出现的报告逐渐
2、增加，然而，甲状腺功能亢进患者继发烟雾病的确切原因尚不清楚，其可能的机制包括甲状腺功能的影响、免疫与炎症、遗传因素等，现将近年来甲状腺功能亢进合并烟雾病的发病机制研究进展综述如下。1 .甲状腺功能亢进继发烟雾病的可能病理生理学机制甲状腺功能亢进患者体内的游离甲状腺素(freethyroxine,fT4)水平升高、促甲状腺激素(thyroid-stimulatinghormone,TSH)水平降低。有研究表明在新诊断（未治疗）的甲状腺功能亢进患者中，仃4水平与Hcy浓度呈正相关，fT4水平升高可诱导高同型半胱氨酸血症，这种关系在治疗后甲状腺功能正常的对照组中不常见。此外，已知高同型半胱氨酸血症（
3、血清中Hcy水平15molL）与动脉粥样硬化及栓塞性疾病有一定的关联，且高同型半胱氨酸血症是烟雾病发病的独立危险因素。由此可见，甲状腺功能亢进患者如伴有高同型半胱氨酸血症，易导致动脉粥样硬化斑块形成，继而造成血管狭窄、闭塞，使脑组织在相应的供血区处于缺血状态，促使烟雾状血管形成。甲状腺疾病患者会出现各种凝血和纤溶功能异常，可能从亚临床实验室异常到临床显著的凝血功能障碍，很少有大出血或血栓栓塞，甲状腺功能亢进通常与高凝状态和纤溶活性降低有关。之前有病例报道显示，在甲状腺功能亢进继发烟雾病患者的实验室检查中发现血管性血友病因子（vonWillebrandfactor,vWF）和凝血因子VIil过度
4、激活;病例报道1例12岁甲状腺功能亢进合并烟雾病患者入院时凝血因子活性定量显示，凝血因子VnI的活性为261.6%（参考范围50%-150%）NWF的活性为324.2%（参考范围40%120%）,其他凝血参数均在正常范围内。vWF是内皮细胞合成因子之一，甲状腺功能亢进患者的vWF水平明显升高但VWF水平与游离三碘甲状腺原氨酸freetriiodothyroninezfT3fT4水平不相关，与TSH水平呈显著负相关（r=-0.412,P0.00001以上研究显示相对高凝状态存在于甲状腺功能亢进患者体内，可能是颅内动脉狭窄、闭塞的诱因。甲状腺功能亢进增强神经系统活动参与脑血管狭窄的发生。神经纤维包
5、括交感神经去甲肾上腺素能纤维起源于颈上神经节，延伸到颈内动脉和威利斯环。对这些纤维的刺激会引起颅内大动脉收缩。已知三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine,T3)可刺激B-肾上腺素能受体,这种刺激可通过交感神经系统的过度兴奋促谢页内动脉狭窄的发展。有研究报道，切除颈上神经节可使烟雾病患者脑血流量增加18.8%o由此可见，甲状腺功能亢进通过直接和间接的作用引起颅内血管狭窄、闭塞,导致烟雾血管的形成。烟雾病患者随着甲状腺功能的恶化,症状进展；甲状腺功能恢复正常，症状也会有所好转。与脑基底部异常血管代偿性发育相关的症状可随甲状腺激素水平的变化而改善或恶化。与基础疾病相关的烟雾血管病变的波动
6、取决于甲状腺功能。当处于甲状腺风暴时，烟雾病的发病率和死亡率骤升。临床医师对烟雾病患者进行诊断和治疗时,应密切关注其甲状腺激素水平的变化。2 .甲状腺功能亢进伴发的免疫与炎症反应可能参与烟雾病的发病甲状腺功能亢进症是与烟雾病相关的最常见的自身免疫性疾病。格雷夫斯病(Gravesdisease,GD)是导致甲状腺功能亢进最常见的病因,GD患者的甲状腺表现为典型的T细胞和B细胞淋巴细胞浸润，存在严重的免疫调节缺陷。在甲状腺功能亢进患者体内，与甲状腺免疫刺激相关的T细胞功能障碍可能与细胞增殖和血管失调有关，颈内动脉末端狭窄患者的甲状腺过氧化物酶抗体(thyroidperoxidaseantibody
7、,TPOAb)阳性率明显较高，甲状腺抗体本身或潜在的自身免疫可能在颈内动脉终末部分狭窄的发生中发挥作用，在颈内动脉末端发现的狭窄和免疫介导的甲状腺疾病可能有共同的病理基础。在自身免疫性甲状腺疾病中发现的淋巴细胞浸润与细胞因子的产生有关，细胞因子是由免疫细胞分泌的小分子，用于调节免疫系统的各种其他成分。有研究发现，甲状腺功能亢进症患者血清IL-6、IL-12和IL-18水平升高,IL-6促进外周血甲状腺激素代谢的改变,而IL-12可能参与了疾病期间下丘脑-垂体-甲状腺轴中心部分的调节。IL-18是一种促炎细胞因子，具有与IL-12一样的生物学特性,如干扰素诱导活性。血清IL-6水平升高，通过树突
8、状细胞的作用，产生辅助性T细胞17(ThelPerCeIl17zTh17)zThl7可能通过上调血管内皮生长因子(vascularendothlialgrowthfactor,VEGF)的表达导致烟雾血管形成。VEGF作为直接调节内皮祖细胞和平滑肌细胞活性的因子，可促进血管内皮细胞和平滑肌细胞增殖和迁移，引起新生血管形成和内膜增生。在血管形成中，VEGF被证明是起关键作用的生长因子，其被确定在烟雾病患者的血浆和硬脑膜中显著增加。高表达的VEGF增加了血管祖细胞的募集，促进血管祖细胞迁移、增殖和新生血管产生，导致病理性侧支血管形成。黏附分子参与细胞识别、细胞活化和信号传导，以及细胞增殖和分化等过
9、程，是免疫应答和炎症发生的分子基础之一，其异常也会引起相应的功能障碍。有研究表明，甲状腺功能亢进患者的血清中可溶性血管细胞黏附分子-1(solublevascularcelladhesionmolecule-1,sVCAM-1)水平与fT4水平密切相关，血清中的sVCAM-1水平高于健康对照组，其差异有统计学意义。sVCAM-1不但可介导血管内皮细胞和白细胞黏附，形成附壁血栓，而且与动脉粥样硬化的发生及进展密切相关，其表达增强与脑梗死发生时白细胞聚集有密切关系。sVCAM-1还可以与可溶性细胞间黏附分子-1(intercelluaradhesionmolecule-1,sICAM-1)共同表达
10、炎症介质激活内皮细胞。有研究发现，在儿童烟雾病患者的脑脊液中，sVCAM-1和SlCAM-1水平升高,可能是循环中的黏附分子透过血-脑脊液屏障而来或者由中枢神经系统产生。甲状腺功能亢进导致的甲状腺激素水平升高可以激活非相关部位的血管内皮，降低黏附分子的代谢水平，从而导致循环中黏附分子的水平升高。一方面，黏附分布乍为淋巴细胞流入和黏附到甲状腺组织的介质，在细胞间的通信中起着核心作用，诱导有效的免疫反应；另一方面，循环中的黏附分子可能透过血-脑脊液屏障进入中枢神经系统参与免疫应答和炎症发生。自身免疫反应引起的慢性全身炎症可能参与烟雾病的发生；炎症反应促进内膜增生和新生血管产生，导致血管狭窄、闭塞和
11、进一步的侧支形成，这两种情况都可以在烟雾病中观察到。在烟雾血管病变的起始或发展过程中，影响炎症反应的主要途径是抗炎细胞因子途径。有研究报道，烟雾病患者血清sCD163（M2巨噬细胞标志物）和CXCL5（与自身免疫反应严重程度相关的细胞因子）水平较高。这提示M2巨噬细胞可能增加自身免疫活性，参与了烟雾病的发病。M2巨噬细胞分泌的抗炎细胞因子包括IL-4、IL-10、IL-13、干扰素-冰口转化生长因子-等，这些细胞因子激活血管生成介质如VEGFx碱性成纤维细胞生长因子、血小板衍生生长因子、肝细胞生长因子、MMP.缺氧诱导因子-1和细胞视黄酸结合蛋白-1等，在血管生成和内膜增殖中起着至关重要的作用
12、。炎症引起的抗体异常沉积也破坏了血管结构。在烟雾病患者卢页内血管壁检测到过量的IgG和S100A4蛋白，提示IgG的沉积对血管内部弹性层造成损伤，使得S100A4蛋白和平滑肌细胞发生迁移,从而导致管腔狭窄和代偿性血管形成。3 .遗传因素甲状腺功能亢进继发烟雾病可能与遗传因素有一定的关系，对与免疫相关的人白细胞抗原(humanleukocyteantigen,HLA)基因的研究显示,与HLA-DRBI*04:10(HLA的一个等位基因)阴性烟雾病患者相比，HLADRB1*04:10阳性烟雾病患者甲状腺功能亢进症的发生率增加。在中国人群中,环指蛋白213(ringfingerprotein213,
13、RNF213)基因中错义变异(p.R4810K)与自身免疫性烟雾综合征相关。有研究表明，RNF213基因主要在免疫组织中表达。甲状腺功能亢进是一种免疫系统疾病，在RNF213基因突变的烟雾病患者中，免疫功能受损的联合作用可能促进烟雾血管病变的发展。以往的病例报道过一对甲状腺功能亢进合并烟雾病的母女，已知与烟雾病相关的基因位点8q23(MYMY3)和GD的基因位点8q23-24接近。有研究发现，烟雾病的家族性变异与17q25染色体缺陷有关，这也是甲状腺激素结合蛋白的基因位点。可见遗传因素与甲状腺功能亢进继发烟雾血管病变有一定的关联，需要进一步的研究来阐明遗传倾向是否是GD和烟雾血管病变之间联系的基础。总之，甲状腺功能亢进继发烟雾病的发病机制可能与甲状腺功能的影响、免疫与炎症、遗传因素等有关。当患者甲状腺功能亢进时，所观察到的高同型半胱氨酸血症、高凝状态、交感神经系统的过度兴奋等，促进了颅内动脉狭窄、闭塞的发展。免疫和炎症相关的细胞因子和黏附分子对血管内皮细胞和平滑肌细胞的作用，在血管管壁的狭窄、烟雾血管的生成中发挥着重要作用。
