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1、最新：雌激素及其信号通路与甲状腺乳头状癌关系的研究进展摘要甲状腺乳头状癌(PTC)在女性中有较高的发病率，且女性PTC发病率受年龄等因素影响,这提示雌激素/雌激素受体(ERS)在PTC中发挥独特作用，多数研究证明ERc表达与PTC成正相关性，而ERPTC发生呈负相关。且在PTC进程中雌激素可对ERs表达及肿瘤微环境造成影响。调控雌激素/ERs在PTC中的表达已经成为雌激素相关肿瘤治疗中重要的一部分。分析PTC女性发病的特点，探索不同ERs在甲状腺肿瘤中的作用，可为治疗疾病提供新的思路。【关键词】女性；甲状腺乳头状癌；雌激素；雌激素受体刖音甲状腺癌近年来在全球范围内的发病率持续上升，虽然在过去的
2、5年里，甲状腺癌的死亡率变化很小，但在女性W瘤发生中排名仍居第6位,77%甲状腺癌患者为女性10分化型甲状腺癌(differentiatedthyroidcarcinoma,DTC)是甲状腺癌中最常见的亚型，占90%以上，起源于甲状腺滤泡上皮细胞，主要包括乳头状甲状腺癌(papillarythyroidcancer,PTC)和滤泡型甲状腺癌，少数为Hurthle细胞或嗜酸性细胞肿瘤1o美国癌症联合委员会(AJCe)第8版/TNM分化型甲状腺癌分类系统将分为TOzT1azT1b,T2,T3,T4a,T4b,N0fN1azN1b,MO,M1;当TNM-8应用时，I、11、In和IV期的10年疾病特
3、异性生存率分别为99.6%、95.4%、72.3%和48.6%202022年世界卫生组织(WHO)甲状腺肿瘤分类提出PTC分为8个亚型:浸润性滤泡型、高细胞型、柱状细胞型、鞋钉型、实体型、弥漫性硬化型、Warthin样型、嗜酸瘤细胞型3o现有的研究认为PTC的侵袭性变异包括鞋钉状、高细胞、柱状和实性，某些变异的PTC可能表现比典型的PTC更具侵略性。其中PTC的高细胞变异是PTC最常见的侵袭性变异，高细胞变异的PTC比典型的PTC表现出更高的复发率和更低的疾病特异性生存期40PTC在DTC中最常见，而PTC在女性中有较高的发病率，提示PTC可能受性激素尤其是雌激素的调节，而雌激素受年龄、绝经等
4、因素影响，推测雌激素可能为PTC的危险因素。虽然PTC死亡率低，但疾病复发率高，在某些亚组患者中高达20%-30%,因此急需对PTC靶向、精准、个体化治疗方案进行探究，对个体进行精准评估有助于平衡治疗本身带来的益处与危害。越来越多的研究表明抗雌激素治疗已经成为雌激素相关肿瘤治疗中重要的一部分。近年，在某些传统上被认为非激素靶器官的一些实体肿瘤组织中，包括甲状腺癌、胃癌、结肠癌、胆囊癌的肿瘤也屡有检出雌激素受体(estrogenreceptors,ERs)o但目前内分泌治疗还未应用于PTC,因此对雌激素/ERs在PTC中发挥的作用及机制进行深入探讨，有利于指导内分泌治疗在PTC中的应用，以挖掘P
5、TC的新型治疗策略。本文就女性PTC临床特征以及ERs在PTC中的作用展开更具体的讨论。01女性PTC临床特征1.1 女性PTC发病率甲状腺癌是最常见的内分泌恶性W瘤，其中77%为女性，且其中大约90%的甲状腺癌是DTC,DTC中90%为PTCo19902019年,我国甲状腺癌发病率从10030例上升到39080例，预计到2039年将上升到337/10万人年51.2 女性PTC发病与年龄多数文献显示女性PTC的发病率通常在4059岁左右达到高峰，一项美国SEER临床研究对20002016年于2049岁S=61552）被诊断为PTC的女性进行研究，表明4559岁年龄段女性更易患PTC60但现有研
6、究表明女性绝经后PTC发病率下降，但绝经妇女若患PTC,则其更具侵袭性，预后更差71因此推测女性PTC发病与雌激素存在关联。1.3 女性PTC的危险因素女性易患甲状腺癌的危险因素目前仍未有明确推断，在多变量分析中，女性易发生PTC的独立危险因素包括患有糖尿病、高血压、高槟榔摄入和食用红肉，而体重过轻似乎是有保护作用的。在女性中，较高的体重、身高、体重指数、腰围和腰臀比与PTC风险显著增加相关。然而,在男性中,同样的人体测量变量并不影响PTC的风险8002雌激素/ERs在PTC中的作用及机制ERs是一种蛋白质分子,可与激素发生特异性结合而形成激素-受体复合物，使激素发挥其生物学效应。而ERs是雌
7、激素作用的靶位点，在相关信号通路中起主要作用，参与调节和维持生命体的基本活动，经典的核受体包括ER涮ER9z它们位于细胞核内，介导雌激素的基因型效应一一通过调节特异性靶基因的转录而发挥基因型调节效应。一项实时荧光定量聚合酶链反应(RT-qPCR)检测ERmRNA表达水平与PTe临床病理特征的关系的实验表示：ERa66、ERa36、ER和G蛋白偶联雌激素受体I(GPERI)在PTC中表达低于邻近正常甲状腺组织，且与甲状腺外延伸有关101在细胞膜上，ERcOER阿以与支架蛋白相互作用，如小穴蛋白-1和MNARPELP-1(ERs非基因组活性调节剂)。ERc和ER也与G蛋白、各种膜受体(如酪氨酸激酶
8、、胰岛素生长因子1和表皮生长因子受体)和信号分子相互作用，包括位于膜上或膜附近的rasx非受体酪氨酸激酶(SrC)和PI3激酶、酪氨酸激酶受体2(ErbB2或HER-2neu)和衔接蛋白(Shc)。与这些分子的相互作用促进细胞内丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和蛋白激酶B(Akt)信号通路的激活,从而影响转录调节9o2.1 雌激素/ERs信号与PTC2.1.1 PTC中雌激素/ERo信号通路作用机制多数研究证明ERc表达与PTC成正相关性，ERaf足进PTC进程的机制研究较多,有不同的推测：IQGAP1作为信号整合因子，介导ER溺录活性从而促进细胞增殖和细胞侵袭。现有文章证明了在PTC细胞中过表
9、达微小RNA-1280(miR-1280)可能通过抑制ERM足进细胞增殖和侵袭，也可能是miR-1280水平通过抑制ERa,从而促进肿瘤细胞增殖和侵袭m一项研究发现ERO调控的以LAMP2A表达为标志的分子伴侣介导的自噬(chaperonemediatedautophagy,CMA)促进PTC肿瘤进展，通过靶向过氧化物酶体增殖物激活受体Y(PPARY)-基质细胞衍生因子-1/趋化因子受体4(SDF-I/CXCR4)信号通路增强肿瘤细胞的增殖和迁移为治疗PTC提供了可能的靶点12o此外,一项研究证实PTC组织中组蛋白甲基化酶2(EZH2)的表达率高于正常甲状腺组织，并与淋巴结转移及复发有关。ER
10、C介导PTC细胞中EZH2表达水平上调，从而促进PTC细胞的增殖与转移13;同时高表达的ER036、GPER1和人表皮生长因子受体-2(HER-2)与侵袭性行为包括甲状腺外扩张(ETE)、淋巴结转移(LNM)和高TNM分期密切相关9o另有研究表明ERO受到雌激素刺激后迅速激活细胞周期进展和抵抗凋亡相关的多个信号转导通路细胞外调节蛋白激酶(ERK)MAPK和磷脂酰肌醇三激酶(PI3K)Akt.雌激素也可通过ERW特异性蛋白I(SPl)介导的热休克蛋白27(Hsp27)上调促进PTC细胞增殖。ERwSPl通过与半胱天冬酶-3酶原(PrOCaSPaSe-3)相互作用上调Hsp27促进细胞增殖和抵抗凋
11、仃140此外，ERo可以与其他转录调节剂相互作用,如激活转录因子(ATF)-2、氨基末端激酶(c-jun)、ATF-I/环磷酸腺昔反应元件结合蛋白(CREB)和核转录因子-Y(NF-Y)90笔者推测通过抗激素治疗、芳香酶抑制剂等抑制雌激素领，从而影响PPAR-SDF1CXCR4sERKMAPKxPI3KAKT等信号通路来抑制ERodZ调，可能抑制PTC肿瘤细胞的增殖与转移，但其仍需进一步临床实验来验证。2.1.2 PTC中雌激素/ER隋号通路作用机制目前ER影响PTC的机制研究尚未明确定论，ER亚型可分为ER1和C端截尾剪接异体ER2,对于ER,多数研究表明PTC的发生与ERB的低表达有相关性
12、9L一项关于ER亚型与PTC关系的研究表明：与结节性甲状腺肿组织相比，PTC病变中细胞核内和胞浆核内ER1的表达均显著低于结节性甲状腺肿组织，而ER2在PTC中的表达则显著高于结节性甲状腺肿组织15o另一项研究证明一种包含乳腺癌1号基因(BRCAI)C末端结构域(BRCT)的蛋白核糖体生物发生因子1(PES1),能通过提高ER港白水平和降低ERB蛋白水平，进而上调ERHERB蛋白比值，促进PTC的发生发展16oER则诱导p38MAPK的快速和持续的磷酸化，参与caspase-3的激活和poly(adp-核糖)聚合酶的裂解,驱动细胞进入凋亡周期17oERB影响PTC的机制有研究推测可能是雌激素通
13、过ERB显著促进长链非编码RNA-H19（lncRNA-H19）的转录。即ER-H19正反馈环在维持甲状腺癌乳头状干细胞方面发挥着重要作用18oERs表达与育龄女性PTC患者Ki-67、突变型P53、血管内皮生长因子（VEGF）表达及ETE的相关性提示雌激素激活ER1对PTC具有一定的抑制作用9L总而言之，PTC的发生与ER的低表达有相关性提高ER的表达水平促进p38MAPK.IncRNA-HW等表达,或可预防PTC的发生。如何提高ER的研究仍有待进一步的研究与挖掘。2.2 PTC进程中雌激素对ERs表达及肿瘤微环境的影响2.2.1 雌激素调控ERs的表达Manole等19证实了雌激素对PTC
14、细胞有直接刺激生长作用，他们发现雌激素增强了甲状腺细胞中ERa,ER轿口cyclinD1蛋白的表达，导致PTC增殖率的增加，并可被雌激素受体拮抗剂所拮抗。而另有研究表明雌激素可能影响人类甲状腺的发育、生理和病理,而这些作用通过ERa在肿瘤中更为明显，但雌激素对PTC细胞生长的影响取决于ERcOERB之间的平衡201虽然在女性PTC高发年龄为青中年，但绝经妇女若患PTC,则其预后更差，推测这可能是绝经后雌激素下降，但甲状腺组织中代偿性ERat曾加所致。雌激素影响ERs的表达目前有多种推测：在一项模拟PTC类器官模型的研究中,PTC类器官的药物敏感性分析显示雌激素能通过ERa（足进PTC类器官细胞
15、增殖,而与ER轿口GPER1的表达无关21o另一项研究发现维生素D类似物可以影响ERs的表达，尤其是ER,而ERs的表达反过来又参与雌激素诱导的细胞生长，因而抑制PTC的生长220因此笔者推测服用维生素D类似物等可促进ERs的表达,尤其是ER,可用于PTC的辅助治疗。2.2.2 雌激素对PTC肿瘤微环境的影响近几年对雌激素与PTC肿瘤微环境的关系研究较少，早期研究证明雌激素主要通过对肿瘤细胞的直接基因组和非基因组效应影响肿瘤微环境，同时也可以通过免疫抑制和其他机制，如血管生成、缺氧和炎症等促进恶性肿瘤的进展。现有的一项研究表明抗雌激素激素治疗可能会减少表达ER翊滤泡树突状细胞的数量，从而通过影
16、响肿瘤的微环境，作用与PTC的进程20o另有研究表明在雌激素通过-黏附连接蛋白67(-catenin67)和基质金属蛋白酶(MMP)-9影响TC的增殖、黏附、侵袭和迁移。同样,E-钙黏蛋白下调和B-Catenin易位可维持TC细胞的转移活由23JO而另有些报道称雌激素可通过VEGF信号通路、缺氧诱导因子-I(HlF-I)信号通路、核转录因子KB(NF-KB)信号通路改变肿瘤微环境，从而影响肿瘤的发生240雌激素对PTC肿瘤微环境的影响及其作用机制仍有待进一步挖掘。03外源性激素与PTC几项大型研究研究了激素替代疗法与PTC风险之间的关系，但目前仍存在一定争议。一项研究结果暗示了氯米酚(外源性雌
17、激素)的使用和甲状腺癌之间的潜在联系。氯米酚暴露的妇女发生PTC风险增加的可能机制尚不清楚，但推测可能与卵巢刺激引起的雌激素过多有关250然而另外有一些研究认为，在绝经后妇女中使用雌激素不会改变癌症风险，且绝经后妇女在避孕药和替代疗法中使用低剂量雌激素并不会增加甲状腺癌的风险26o另外，目前抗雌激素治疗在PTC中的应用仍未有过多的研究，有待进一步的探索与研究。04总结与展望综上所述，众多研究表明雌激素参与了女性PTC的进程，不同的ERs对PTC的发生发挥不同的作用,多数研究表明ER逢达与PTC正相关性,而ER陌PTC发生呈负相关，且在PTC进程中雌激素可对ERs表达及肿瘤微环境造成影响，调控雌
18、激素/ERs的表达可影响PTC的进展。多数研究认为雌激素与PTC的发生有潜在联系，然而抗雌激素治疗在PTC中的应用仍有待进一步研究，因此继续探索雌激素/ERs在PTC中的作用，可为治疗疾病提供新的思路，同时可为个体化差异治疗提供理论和实验依据。因此，抗雌激素治疗未来可能成为治疗PTC的有效途径。同样芳香化酶抑制剂阻断雌激素在周围组织和肿瘤内的生成，也可能用于治疗PTCo另外，从雌激素/ERs作用的分子机制和进展可以得到治疗PTC的另一种策略为选择性靶向ERs,即抑制ER减促进ER从而抑制PTC肿瘤细胞的增殖与转移。这包括与ERs密切相关激活剂或抑制剂的使用，或利用去甲基化制剂、小干扰RNA等方法对ERs及其共激活子和共抑制子的进行转录表达、修饰和降解等。未来对雌激素/ERs转录激活作用的分子机制更深入的研究有助于发掘PTC更有效、系统的治疗策略。
