最新:补体靶向治疗的现状与前景.docx
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1、最新:补体靶向治疗的现状与前景摘要补体是天然免疫的重要组成部分,其活化参与了脏器损伤。随着对补体在疾病发生和发展中所发挥作用的深入认识,针对补体成分的多种治疗手段应运而生。本文以肾脏疾病为例,介绍补体靶向治疗的现状,有望为补体介导的疾病的治疗开启新篇章。补体系统是天然免疫的重要组成部分,在抵御致病微生物、清除免疫复合物和凋亡物质等方面发挥重要作用,但补体活化的同时亦可导致脏器损伤。随着对补体在多种疾病发病机制中作用的认识不断深入,针对补体的靶向治疗成为国内外热点。肾脏是易受补体损伤的器官之一,现对补体相关肾脏病的研究进展进行阐述,以期为临床医师提供新的治疗思路。一、补体系统及补体相关肾脏病补体
2、系统由50多种糖蛋白组成,包括补体系统固有蛋白和调节蛋白。补体有三条活化通路,分别是经典途径、凝集素途径和旁路途径。补体系统的基因变异或获得性自身免疫可导致异常活化,从而造成补体相关疾病。肾脏是易受补体攻击的脏器,一方面缘于特殊的解剖结构,肾小球滤过膜由肾小球内皮细胞、肾小球基底膜(GBM)和足细胞组成,GBM不表达补体调节蛋白,而内皮细胞补体调节蛋白CD55和CD59表达较少,且内皮细胞及GBM表面的糖萼损伤亦导致补体激活;另一方面肾脏血流丰富,局部补体浓度高,局部PH值变化等均可影响补体活化。导致损伤的关键补体分子包括补体活化终末产物C5b-9,即膜攻击复合物、木冰活化过程中形成的致炎因子
3、C3a和C5ao补体相关肾脏病可分为补体直接导致的肾脏病和补体参与的肾脏病。前者包括非典型溶血尿毒症综合征、C3肾小球病、免疫复合物介导的膜增生性肾小球肾炎;后者主要包括IgA肾病、狼疮性肾炎、膜性肾病、糖尿病肾病、抗中性粒细胞胞质抗体相关小血管炎及局灶性节段性肾小球硬化等。二、补体系统在补体相关肾脏病发病机制中的作用补体直接致病的非典型溶血尿毒症综合征和C3肾小球病,其主要发病机制缘于补体固有成分或补体调节蛋白基因变异或自身抗体导致补体异常活化。约50%的非典型溶血尿毒症综合征存在补体成分或调节蛋白的基因变异,最常见的是补体调节蛋白H因子(CFH)基因突变,约10%存在抗CFH抗体。在易感基
4、因基础上,经触发事件(如感染、妊娠、药物和移植等)二次打击,导致补体旁路途径过度活化,膜攻击复合物形成,引起内皮损伤。非典型溶血尿毒症综合征预后差,急性期的病死率为25%,约50%的非典型溶血尿毒症综合征在1年内进展为终末期肾病,补体治疗问世后则显著改善了其预后。C3肾小球病可见编码CFH.I因子、H因子相关蛋白5及补体固有成分C3和B因子的基因突变抗补体抗体包括C3肾炎因子、C4肾炎因子、C5肾炎因子、抗B因子抗体、抗C3b抗体和抗CFH抗体等。约40%80%的C3肾小球病患者存在C3肾炎因子。C3肾炎因子可稳定补体旁路途径C3转化酶,导致补体异常活化,表现为血补体C3下降、C3片段沉积于肾
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