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1、最新:淋巴瘤治疗后并发间质性肺炎的研究进展摘要淋巴瘤，包括霍奇金淋巴瘤(HodgkinIymphoma,HL)和非霍奇金淋巴瘤(non-HodgkinIymphoma,NHL),是全球常见的癌症之一。化疗是淋巴瘤的首选治疗方案。由于新药物和技术的不断应用，心脏毒性和骨髓抑制等化疗后常见不良反应得到控制，而一些既往少见的并发症发病率在逐年上升。其中，间质性肺炎(interstitialpneumonia,IP)是淋巴瘤患者接受化疗后的致命并发症。IP可能导致患者呼吸困难呼吸衰竭和死亡。此外，IP的患者有更多的治疗延迟和更频繁的过早终止化疗。因为IP发病机制尚未明确，其治疗仍具有挑战性。本文主要归
2、纳国内外最新研究进展，对淋巴瘤治疗后并发间质性肺炎的发生机制、临床表现.危险因素、诊断方法和治疗进行综述。刖言淋巴瘤是全球常见的癌症之一。世界卫生组织(WHO)GLOBOCAN2020显示2020年中国新发霍奇金淋巴瘤(HodgkinIymphoma,HL)6829例，其中男性非霍奇金淋巴瘤(non-HodgkinIymphoma,NHL)发病率和死亡率均居全部恶性肿瘤第10位1在淋巴瘤患者治疗后出现的致死并发症中，间质性肺炎(interstitialpneumonia,IP)作为一种异质性疾病，包括多发性弥漫性实质肺疾病，其特征是早期弥漫性肺间质浸润和晚期肺间质纤维化2。IP不仅会导致抗肿瘤
3、治疗的延迟或终止，也会使患者出现呼吸困难和呼吸衰竭等临床表现，存在死亡风险3。由于IP早期症状不明显和发病机制尚未明确，其精确处理已成为临床医生的重要挑战。为此，本文旨在对淋巴瘤治疗后并发IP的发生机制、临床表现、危险因素、诊断方法和治疗进行综述。0IP的发生机制IP的发病机制尚未明确，目前认为药物的细胞毒性和其免疫作用机制均可独立或联合导致IP的发生4。首先，细胞毒性药物可直接导致肺细胞和毛细血管内皮的损伤，随后释放细胞因子和诱导炎症细胞的产生，进一步加重肺损伤；其次，药物既可以直接与T细胞结合激活免疫细胞,也可以作为半抗原，与载体蛋白结合后形成有效的免疫原，诱导免疫应答4。02、IP的临床
4、表现对于淋巴瘤患者IP发生的中位化疗周期数为3个周期,主要表现为发热.咳嗽及呼吸困难，小部分人群可出现呼吸衰竭3。总体人群中，轻症患者可无明显临床表现，随着病情的进展，可出现干咳、劳力性呼吸困难，也可出现乏力、皮疹等全身症状5。体格检查方面，肺部听及湿啰音和晚期出现杵状指和伴有右心室功能不全的肺动脉高压体征（下肢水肿或颈静脉怒张），可协助诊断6。03、淋巴瘤治疗后并发IP的危险因素3.1 临床特征有研究提示，亚洲患者可能具有药物诱导的IP的遗传倾向7。北京大学肿瘤医院对83例淋巴瘤治疗后并发IP的患者进行回顾性数据分析，研究表明B症状和药物过敏史为IP的危险因素3。在血检方面,华中科技大学同济
5、医院的一项回顾性研究显示,中性粒细胞减少与IP的发生独立相关，尤其是前几个化疗周期中出现IV级中性粒细胞减少的患者，应强调间质性肺炎发生的可能性8。另据国外文献报道，年龄.性别种族.药物剂量.药物相互作用.氧化应激.放疗.既往存在肺部疾病等都可能和IP的发生相关6。此外，血清免疫球蛋白IgG.IgA和IgM的降低也会诱导人体对疾病的抗原抗体反应减少或缺失。这种缺陷会导致呼吸道的反复感染和IP的发生9。3.2 药物因素3.2.1 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂替拉鲁替尼Qirabrutinib)是一种新开发的二代布鲁顿氏酪氨酸激酶(Brutonstyrosinekinase,BTK方卬制齐IJ,选择晅
6、不可逆地抑制BTK0有个案报道称虽然替拉鲁替尼能有效控制复发/难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤(primarycentralnervoussystemlymphoma,PCNSL),但会诱发和加重IP,最终导致患者的死亡10。另有研究发现,BTK抑制剂伊布替尼(ibrutinib)通过上调转化生长因子(transforminggrowthfactor-,TGF-)和上皮细胞间充质转化(epitheliabmesenchymaltransition,EMT)来增强肌成纤维细胞分化和细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)沉积，进而加剧特发性肺纤维化(idiopathicpulm
7、onaryfibrosis,IPF)的发生11。3.2.2 维布妥昔单抗维布妥昔单抗(brentuximabvedotin,BV)是一种抗体偶联药物(antibodydrugconjugate,ADC)l靶向CD30受体，目前主要用于治疗复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤(systemicanaplasticlargecelllymphomazsALCL或CD30阳性霍奇金淋巴瘤成人患者12。日本一项针对BV安全性的上市后监督(post-marketsurveillance,PMS)纳入284例淋巴瘤患者，统计发现肺毒性发生率约为4.6%,其中间质性肺疾病占3.9%,有10例患者出现致命的药
8、物不良反应(adversedrugreaction,ADR),有3例为间质曲市疾病133.2.3 利妥昔单抗利妥昔单抗(rituximab,RTX)是一种单克隆抗体，其靶向位点是B细胞表面的CD20抗原，抗原抗体结合后诱导B细胞死亡,进而干扰肿瘤细胞的生长和扩散。自RTX面世以来，就在淋巴瘤中得到大量应用，也有许多研究关注其作用机制和不良反应。近年来，越来越多的关于RTX相关IP的案例被报道14。RTX诱导的IP可能与免疫细胞代谢失衡有关15o此外，RTX可以长时间带来B细胞耗竭，增加机会性感染的风险16。3.2.4 聚乙二醇化脂质体阿霉素在真实世界中，临床医生在含聚乙二醇化脂质体阿霉素(po
9、lyethyleneglycol-coatedliposomaldoxorubicin,PLD)治疗方案的淋巴瘤患者中监测到了更多IP的发生8。上海交通大学医学院附属瑞金医院对2013年至2018年收治的836例弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuselargeB-celllymphomazDLBCL)患者进行回顾性研究,发现随着PLD的剂量从2530mg/rrf升高至3540mgm2,DLBCL患者的IP发生率从17.30%增加到38.71%,其多因素分析认为疾病分期是IP发生的独立因素17。PLD诱导的IP的确切机制尚未明确，可能与药物累积作用有关18。3.2.5 粒细胞集落刺激因子目前，粒细
10、胞集落刺激因子(granulocytecolony-stimulatingfactor,G-CSF)主要用于预防和治疗淋巴瘤患者化疗期间出现的中性粒细胞减少症12。有研究发现，IP可以在各种血液恶性肿瘤患者中发生，特别是NHLf尤其是在GYSF治疗化疗诱导的白细胞减少症的恢复阶段19。Suzuki等20发现GYSF刺激了肺泡巨噬细胞的增殖和活化，并激发了促炎细胞因子的产生，所有这些均可能是IP的发生机制。3.2.6 免疫检查点抑制剂Reese等21从WHO药物警戒数据库(VigiBase)获取针对细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxicTlymphocyte-associatedanti
11、gen-4,CTLA-4)抑制剂和程序性死亡受体1/配体1(programmeddeath-1/programmedcelldeath-ligand1,PD-1PD-L1)抑制剂的不良事件报告，分析发现截至2019年12月，共有9202例肺部不良事件，其中有5491例间质性肺疾病发生。有研究表明，在肺纤维化的患者中，PD-1的表达明显异常22。因此，有可能PD-1PD-Ll通路对IP和肺纤维化发生发展起到重要作用同时其可能为IP和肺纤维化的治疗带来新思路。3.2.7 哺乳动物雷帕霉素靶标抑制剂哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)抑制剂对各种恶
12、性肿瘤均具有显著的临床活性，因此其也开始应用于淋巴瘤之中。mTOR抑制剂导致IP发生的确切机制仍有待确定,可能与其直接毒性作用和免疫介导机制相关23。3.3 2019年新型冠状病毒肺炎Colombi等24报道了3例肺鳞状细胞癌、转移性食管癌和晚期NHL的患者，病例均在新型冠状病毒肺炎(coronavirusdisease2019,COVID-19)流行早期阶段受到感染，其胸部X线检查和计算机断层扫描(COmPUtedtOmOgraPhy,CT)均显示双侧毛玻璃样混浊、阴歌间质异常。Marchetti等25招募了108例COVID-19患者，出院后均接受中期胸部CT检查,发现最常见的形态学为非特
13、异性间质性肺炎,在69例(63.88%)无呼吸系统疾病病史的患者中观察到，32例(29.62%)符合肺纤维化的特征。因此,有学者提出“COVID后间质性肺病”(post-COVIDinterstitiallungdisease,PC-ILD)的概念，并且表示PC-ILD可能是由于免疫遗传易感性、直接病毒感染和机械通气引起的上皮和内皮损伤.呼吸窘迫综合征和呼吸机所致肺损伤、巨噬细胞浸润和活化.细胞衰老和干细胞衰竭背景下的过度炎症和高凝性之间的复杂相互作用26。04、IP诊断标准及方法IP目前无明确的诊断标准FIeischer学会归纳总结相关指南和专家共识,提出如下诊断标准：1)影像学检查提示肺部
14、新发病变；2)肺部病变与药物治疗在时间上呈正相关；3)除外其他引起肺部病变的病因27。就诊断方法而言，对于肺部出现新发病灶或出现呼吸系统症状的患者，应尽早行支气管镜检查。支气管肺泡灌洗液有助于排查感染、肺泡出血和肿瘤等病因，从而协助治疗和判断预后28。针对淋巴瘤人群，多例病例报道在肺原发性淋巴瘤(primaypulmonaryIymphoma,PPL)患者中，胸部CT最初表现为磨玻璃样变，临床医生考虑肺部炎症和ILD,抗生素和激素治疗效果有限,最终通过支气管镜活检或肺穿刺诊断为PLL29-30。因此,对于已患淋巴瘤或经抗生素和激素治疗无效的患者，胸部CT提示磨坡璃样变时，建议活检明确诊断。基线
15、影像学检查中，IP的诊断主要依靠胸部CT,尤其是高分辨率CT(high-resolutioncomputedtomography,HRCT),其体征是CT上表现为毛玻璃样病变7,31。另外，Led。UIt等32发现相较于稳定的ILD患者,进展的ILD患者肺部正电子发射计算机断层显像(positronemissiontomographyfPET)/CT摄取量明显偏高，这表明PET/CT可以用来评估ILD的发展。另外，随着人工智能的发展和图像处理的进步，基于深度学习的IP诊断也是未来可期33。05、治疗分级管理是IP的治疗原则,当前易用的分级策略主要参照美国国立癌症研究所通用不良事件术语第5.0版
16、(nationalcancerinstitutecommonterminologycriteriaforadverseeventsv5.0,NCI-CTCAEv5.0)肺炎分级(表1)依据分级和药物不同，管理策略也有所不同34-38(表2)。目前，尚缺乏淋巴瘤治疗后药物相关间质性肺炎的分级管理。回顾性研究发现，尽管淋巴瘤治疗后并发IP患者予激素治疗缓解率可达98.80%(82/83),仍有1.20%(1/83)的患者死于IP3o免疫抑制药物对淋巴瘤影响尚不明确，目前也缺乏在淋巴瘤患者中应用其治疗IP的临床研究。近年来，有学者发现麝香草酚等中草药提取物可以抑制炎症指标和肺纤维化标志物，在辅助化疗
17、的同时改善肺纤维化39。表ICTCAEV5.0肺炎分级特征(级)GI无症状；仅为临床或诊断所见,无需治疗Gl有症状；需要治疗干预，影响需要借助工具的日常生活活动G3里度症状；个人自理能力受限，需吸氧G4危及生命的呼吸功随衰蝎，需要紧急干预G5死亡衰2国内外的物相关但间质使肺痔分级管理第略分级(级)国内专家共识I”)TKI类药掰网ICk类药物EADC类药物口以地Gl无需停药密切监测密切监酒.34冏后复电胸CT1)暂停药物治疗；2)12网内黛影獴学,可行激素治疗.如泼尼松0.Smg(kg-d)G2停止抗肿痛药物.激素治疗1)停止药物治疗；2)激素治疗,法尼松龙起始剂051.0m(kgd),持续24
18、周待症状好转逐渐加,总疗程至少6周，可加复行；3)检置需胸部CT+/-支气管肺泡濯洗1)停止药物冷疗；2)治疗，甲3(尼龙l2m(kgd),治疗4872诟痕状好转.fflM三5-10mg；3)如不撑除感爱,可加用抗感/治疗；4)34闿后复叠CT,若G4R.可恢黛抗脾相药物使用O永久停药；2)激It治疗,泼尼松21mw(kgd)至少I4d,如症状改兽，在4周内逐渐履,如育施床指征,再行影像学检壹；3)Sd内临床症状或影像学无改善或加,可增加激素用.SD2mg(kgd)法尼松,或总脉注射甲波尼龙；4)完善检查,根蠢临床症状,嫂续对症治疗G3永久停止抗髀*药物治疗，漱素治疗，可加场助治疗1)永久停用
19、药物治疗；2)激素治疗，谖尼松龙起始剂2mg(Icgd),G4t8可予500-Iooomg/d冲击治疗3d.后续选尼松龙I22(kgd),将续24周将症状好转逐渐减.总行程至少8J1.可加fl疗及机助通气；3)需胸郃CT+支气管M泡濯洗I)永久停用药物；2)潇素治疗甲波尼龙2mi(kgd).4SbttttKR.绝经治疗至WGI级,在46周内逐渐潦,若无明显改,可加用免疫抑制药物,如英夫利日重抗吗首麦考酚酯，或加用免疫球SE白；3)如不能排除感染.加用抗慝染治疗；4)必要时可加用肺通气治疗1)永久停用药物；2)行大剂甲泼尼龙淤脉注射.8D500-IOm%d持续3d.并序费Nlm(kgd)至少Md
20、或良至临床旋状和影像学格查提示完全城解，随后X周内逐渐樨,如有指征.再行影像学检总；3)如35d内无改善,建议完善检查,排查其他森因,可加用免疫抑制剂及其他对行治疗06.结语与展望随着淋巴瘤发病例数和死亡人数的逐年增加，IP作为其化疗致死性并发症需引起临床医生重视。目前新药物，包括单克隆抗体、脂质体阿霉素和免疫检查点抑制剂等是淋巴瘤治疗的热点所在。但在实际临床中，在淋巴瘤患者中也监测到了IP的发生率在增高。当然，目前尚未明确IP的发病机制。基于已有的证据，在具有高危因素的淋巴瘤患者中，使用药物需要慎重。非肿瘤人群IP的诊断和治疗并不困难。但对于淋巴瘤人群，在诊断方面，需注意IP与PLL的鉴别诊断。尤其是激素和抗生素治疗无效的患者，除了常规检查外，对肺部病灶进行活检有助于协助治疗。单独皮质类固醇治疗IP效果良好,是否应用其他药物需要临床医生反复权衡和进行用药监测。未来亟需更多的临床研究投入到淋巴瘤并发IP的人群中，关注药物与IP的关系，从而降低IP的发病率和致死率。引用本文：孟诚，鸵芝雅，冯继锋.淋巴瘤治疗后并发间质性肺炎的研究进展J中国肿瘤临床,2023,50(13):690-694.doi:10.12354j.issn.1000-8179.2023.20230381
