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1、最新:肥胖影响牙周组织再生的机制及治疗策略摘要肥胖是当今社会面临的重要健康问题，可导致机体处于慢性低水平炎症状态，是高血压、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病等多种慢性疾病的诱因。牙周炎作为一种常见的口腔慢性感染性疾病，临床上主要表现为牙龈炎症、牙周袋形成、牙槽骨吸收、牙齿松动等。牙周炎治疗的最终目的是实现缺损区域牙周组织的再生。肥胖作为牙周炎的一个重要危险因素，可以通过多种方式影响牙周炎症微环境，最终影响牙周组织再生的效果。因此，本文将从肥胖与牙周组织再生的关系、肥胖影响牙周组织再生的机制、肥胖状态下牙周组织再生的治疗策略等方面进行综述，以期为肥胖状态下牙周组织再生治疗提供新思路。牙周炎是一种由
2、菌斑生物膜引起的慢性感染性疾病，可导致牙周支持组织（牙龈、牙周膜、牙骨质、牙槽骨）进行性破坏,是成年人失牙的主要原因之一1o此外，牙周炎也增加了机体罹患糖尿病、动脉粥样硬化、类风湿关节炎等系统性疾病的风险，影响全身健康1z20牙周炎治疗的最终目的在于使病变的牙周组织恢复原有形态、结构和功能，获得牙周组织再生30牙周组织再生是一个十分复杂的过程,需要多种信号分子和细胞共同参与和调控。肥胖作为一种脂肪组织增多或分布异常的慢性炎症性疾病，是2型糖尿病、心脑血管疾病、非酒精性脂肪性肝病、癌症等多种慢性疾病的重要诱因40在我国人群中，体重指数24且28为超重,而体重指数28为肥胖5o目前我国是世界上TO
3、胖人口最多的国家，约46%的成人和15%的未成年人处于超重或肥胖状态60肥胖尤其是腹型肥胖常并发胰岛素抵抗、高血脂、高血糖等代谢异常，引起代谢综合征7o肥胖和牙周炎有相似的炎症反应基础及共同危险因素，近年来二者的相关性研究受到广泛关注80多项流行病学研究表明，肥胖患者患牙周炎的风险是正常体质量人群的2倍,且牙周组织破坏更严重8,91肥胖和牙周炎双重炎症背景下，牙周组织的再生更为困难。然而，以往研究多集中于探讨干细胞移植、组织工程化复合物、生物材料等对健康机体牙周组织再生的效果、方法改进及相关机制，关于肥胖状态下如何实现牙周组织再生最佳治疗效果的研究尚处于起步阶段。因此，本文将从肥胖与牙周组织再
4、生的关系、肥胖影响牙周组织再生的机制、肥胖状态下牙周组织再生的治疗策略等方面进行综述，以期为肥胖状态下牙周组织再生治疗提供新思路。一、肥胖与牙周组织再生的关系牙周组织再生依赖于组织缺损区域有足够的可供新组织形成的干细胞10o这些干细胞受到邻近组织中细胞、生长因子、炎症水平、激素、代谢、营养等多种分子的调控，能分化为成骨细胞、内皮细胞、软骨细胞等多种组织细胞11o值得注意的是，干细胞既可以通过体外培养扩增后进行体内移植，也可以通过募集机体内已存在的干细胞或前体细胞实现。牙周组织结构复杂，在修复过程中不仅要促进牙骨质、牙槽骨等硬组织再生，还要保证血管、牙周膜等软组织的再生。生理条件下，干细胞在局部
5、微环境中胰岛素样生长因子、血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactorzVEGF转化生长因子(transforminggrowthfactor,TGF)-B、血小板衍生生长因子(platelet-derivedgrowthfactorzPDGF)等介导下促进牙周组织缺失区域血管的新生12;通过上调骨形态发生蛋白(bonemorphogeneticprotein,BMP)2、碱性磷酸酶(alkalinephosphatase,ALPrunt相关转录因子2(runt-relatedtranscriptionfactor,RUNX2骨钙素等骨矿化相关基因的表达,促
6、进成骨活动口3;通过降低基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinasezMMP通和8的表达，增加基质蛋白酶组织抑制剂2和4的表达，促进细胞外基质的合成与矿化14;在白细胞介素(interleukin,IL)6、8和10等细胞因子作用下，通过酪氨酸激酶3、信号传导与转录激活因子3等信号通路，分化为成骨细胞、成纤维细胞，同时分泌牙骨质蛋白1和I型胶原蛋白(collagentype-1,COL-1),促进牙骨质和胶原纤维的合成,实现牙周组织再生140然而，肥胖作为一种低度慢性炎症，常伴发高血脂、高血糖、胰岛素抵抗等代谢异常，且可通过脂肪因子、炎症反应、免疫失调、氧化应激、激素变化、菌
7、群失调、能量代谢异常等多种方式影响牙周局部微环境，从而抑制干细胞分化及归巢，促进细胞衰老相关分泌表型,最终对牙周组织再生产生负面影响。二、肥胖影响牙周组织再生的机制1 .脂肪因子：脂肪组织不仅是能量的储存器官，还是关键的内分泌器官15o脂肪细胞可以分泌一系列脂肪因子，如内脏脂肪素、瘦素、抵抗素和脂联素等，调节机体胰岛素敏感性和能量消耗，参与伤口愈合和组织修复15o瘦素和脂联素是研究最广泛的两种脂肪因子。肥胖患者龈沟液中瘦素、抵抗素水平升高，而脂联素水平下降口6o目前关于瘦素对牙周组织再生的影响尚有争议。Nokhbehsaim等17研究发现,瘦素可以显著下调人牙周膜细胞TGF-KVEGFA和RU
8、NX2等信号分子水平,抑制Smad/Mad相关信号通路,影响人牙周膜细胞牙周组织再生的能力。相反，有研究表明移植过表达瘦素的骨髓间充质干细胞(mesenchymalstemcells,MSC)可以促进骨质疏松大鼠模型的牙周组织再生180研究结论不一致的原因可能是不同研究间存在较大的异质性，且体内瘦素的表达还受到胰岛素、褪黑素、生长激素等分子的共同调控。脂联素作为一种公认的抗炎因子，可以通过激活p38促分裂原活化蛋白激酶信号通路诱导干细胞成骨分化,上调环加氧酶和BMP-2的表达促进ALPxCOL-工、骨钙素和矿化基质的形成19,20,21o2 .炎症反应：肥胖机体的脂肪组织常有中性粒细胞、CD8
9、+T细胞、巨噬细胞等免疫细胞浸润，这些细胞可以分泌炎症细胞因子，激活核因子-KB、细胞外调节蛋白激酶1/2、C-Jun氨基末端激酶等炎症信号通路，诱导炎症反应22研究证实，肥胖小鼠血清、龈沟液中的IL-1IL-6、TNF-得促炎细胞因子水平升高，同时牙周组织核因子-KB受体活化因子配体/骨保护素的比值显著升高23o这些炎症因子可以诱导成骨细胞凋亡，并抑制成骨细胞和MSC的成骨分化240TNF-还能促进成牙骨质细胞凋亡，阻碍成牙骨质细胞分化，从而减少成骨或成牙骨质细胞的数量并下调这些细胞的组织再生能力24o3 .免疫失调：肥胖状态下脂肪组织中M1型巨噬细胞、辅助性T细胞(HeIperTceIIJ
10、h)1、Thl7等促炎细胞浸润增多，而M2型巨噬细胞、Th2、调节性T细胞等抗炎及促修复细胞数量减少，引起免疫失调250研究表明，当骨髓MSC与肥胖小鼠来源的原代巨噬细胞共培养时，骨髓MSC的活力和成骨分化能力明显下降260同时，肥胖患者血浆游离脂肪酸水平通常较高，这些脂肪酸能与脂多糖竞争性结合Toll样受体(Toll-Iikereceptor,TLR)2/4,抑制宿主免疫杀伤病原体的作用，导致免疫耐受和牙周微环境失调27o4 .氧化应激：氧化磷酸化(OXidatiVephosphorylation,OXPHOS)对干细胞的分化至关重要。营养过剩可增强细胞OXPHOS,产生大量活性氧自由基(r
11、eactiveoxygenspecies,ROS),导致氧化应激和牙槽骨吸收280Tencerova等28发现肥胖患者的胰岛素受体和瘦素受体阳性细胞数量增多，成脂分化加强。与成骨细胞相比，脂肪细胞更倾向于通过OXPHOS进行能量代谢,产生过量的ROS29o此外,肥胖状态下脂质过氧化水平升高也可引起机体处于高氧化应激状态，促进干细胞衰老相关分泌表型的产生，影响细胞修复再生能力28,30o5 .激素变化:在患有慢性牙周炎的超重或肥胖个体中,常并发胰岛素抵抗，导致胰岛素水平升高，而生长激素、甲状旁腺激素等水平降低，最终胰岛素/生长激素的比值升高31,32o研究显示，颌骨成骨细胞胰岛素信号抵抗可导致成
12、骨细胞增殖减少，存活率降低，并引起细胞凋亡33;而生长激素可以通过C-Jun氨基末端激酶/信号传导与转录激活子5信号通路介导脂质分解，抑制干细胞成骨活动31;甲状旁腺激素已被证实可以通过C-Jun氨基末端激酶p38丝裂原激活的蛋白激酶磷酸化途径调节糖脂代谢异常状态下根尖乳头干细胞的成牙或成骨分化34o以上研究均提示，肥胖可以通过影响机体激素水平抑制牙周组织再生。6 .口腔-肠道菌群失调：Maciel等35发现，肥胖伴牙周炎患者牙周致病菌的数量较正常体质量牙周炎患者高,且龈下生物膜中可疑牙周致病菌福赛坦纳菌的比例随体重指数的升高而升高。肥胖常损伤上皮屏障功能，导致这些细菌及毒性产物通过破溃的牙周
13、袋侵入深层组织和体循环，激活局部炎症反应，直接影响牙周微环境。此外，这些致病菌还可以通过消化道进入肠道，引起肠道菌群失调和系统性炎症，间接影响牙周微环境。肥胖患者肠道菌群中产脂多糖相关细菌的数量比例增加，产短链脂肪酸菌和共生菌比例下降，肠道微生物多样性降低。Sato等36通过粪菌移植的方法将肥胖小鼠肠道菌群移植到牙周炎小鼠，发现小鼠牙槽骨吸收明显增加。7 .能量代谢异常：肥胖尤其是腹型肥胖可诱导机体产生胰岛素抵抗、糖脂代谢紊乱等多重代谢异常7o生理条件下,干细胞在体内主要通过糖酵解及有氧分解获得能量，而肥胖可以通过增加机体二肽基肽酶-4的浓度,抑制葡萄糖代谢和脂肪分解，导致干细胞能量代谢异常，
14、损害干细胞的成骨分化能力37o研究显示，糖尿病合并牙周炎患者的牙周膜干细胞分化潜能明显降彳比38；高脂血症可下调小鼠ALPxRUNX2及miR-29a-3p基因的表达，抑制骨髓MSC的成骨分化潜能，最终引起骨整合受损、骨质丢失39o此外，肥胖常导致组织微循环功能障碍和血管受损，降低干细胞的归巢效率，影响牙周组织修复。综上，肥胖可能通过脂肪因子、炎症反应、免疫失调、氧化应激、激素变化、口腔-肠道菌群失调、能量代谢异常等机制影响牙周微环境，抑制干细胞分化和牙周组织再生。三、肥胖状态下牙周组织再生的治疗策略如前所述，肥胖可以通过多种方式影响牙周微环境及干细胞的分化功能，导致肥胖状态下牙周组织再生更为
15、困难。因此，对于这类患者，应根据患者牙周和全身疾病状况，进行多学科、个性化的联合治疗。除了规范化的牙周治疗，还应通过减重治疗改善全身炎症状态，优化或恢复宿主牙周微环境和受损干细胞的功能，促进内源性牙周组织再生；其次，可以通过增强移植干细胞对病变微环境的耐受力，提高干细胞的免疫调节功能，促进肥胖状态下牙周组织的再生。1.减重治疗：临床研究表明，肥胖患者体质量减轻后，体内及龈沟液炎症因子水平显著降低，且对牙周治疗的反应效果更佳16o热量限制已被证明可以减少小鼠脂肪细胞产生富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白，抑制巨噬细胞M1型分化，降低全身炎症水平40o运动可以部分抑制降脂素/分泌型磷蛋白通路,降低骨髓内脂
16、肪含量,改善肥胖小鼠骨髓微环境410Kang等42研究发现，嗜酸乳杆菌可以通过调节肠道菌群和改善肠道通透性减轻小鼠的肥胖症状。口服益生菌作为牙周治疗的辅助疗法，已被证实可以改善牙周炎患者的临床症状和全身炎症状态，降低超重和肥胖患者的多种代谢参数43f440研究表明,益生元灌胃可部分缓解肥胖小鼠肠道菌群失调，降低小鼠系统性炎症水平450Virto等46报道了褪黑素辅助机械清创术有助于降低肥胖Wistar大鼠牙槽骨丧失和炎症水平。上述方法均可以通过降低肥胖引起的全身、局部炎症反应，重塑牙周组织再生微环境。2.内源性组织再生：机体内源性干细胞在一定条件下可以到达组织缺损或损伤区域，参与组织修复过程，
17、称为归巢470然而，肥胖可以抑制干细胞向缺损区域募集和归巢，导致牙周内源性组织再生受损48L因此，动员机体干细胞系统，对促进肥胖状态下内源性牙周组织再生具有重要意义。基质细胞衍生因子1/趋化因子受体4轴、BMP-2、VEGFxPDGF等已被证实在促进新生组织血管化、诱导干细胞归巢中发挥关键作用12o一些研究表明，MSC在炎症状态下，其生物学特性可能发生变化490轻度炎症刺激可以促进牙龈MSC的增殖能力，但在多向分化过程中可出现大量细胞凋亡，抑制牙周组织再生49o高棕楣酸饮食诱导的肥胖可以抑制小鼠骨髓MSC的活性和成骨分化，并激活TLR4介导的核因子-KB和细胞夕K号激酶通路,促进肥胖小鼠血清中
18、炎症因子分泌，抑制干细胞分化和牙周组织再生50o因此，与非肥胖状态相比，调节机体糖脂代谢异常和增强病变微环境中干细胞的分化潜能是促进肥胖状态下牙周组织再生的研究要点。二甲双服作为2型糖尿病患者的一线治疗药物，其在促进牙周组织再生方面也表现出优异潜能。最近，Mu等51发现二甲双服在高糖条件下可促进小鼠前成骨细胞的增殖和分化，并且增加沉默信息调节因子2同源蛋白6的表达发挥抑炎促成骨的双重作用。Luo制52也发现二甲双肌对骨组织的保护作用与其抑制脂肪生成的作用有关。因此,利用纳米递送系统联合药物控释方法，在牙周局部区域协调应用上述信号分子，诱导内源性干细胞向缺损区域募集和归巢，同时增强干细胞分化能力
19、，有望成为促进肥胖状态下牙周组织生理性和功能性再生的重要辅助策略。3.外源性干细胞移植：MSC来源于骨髓，是一种具有自我更新、多向分化潜能、免疫调节、修复损伤等功能的成体干细胞，是牙周组织再生的理想种子细胞53oLiU等54研究发现，牙龈MSC可调节高脂血症牙周炎小鼠的脂质代谢，促进牙周组织再生。同时，牙龈MSC还可抑制高脂血症牙周炎小鼠M1型巨噬细胞的活化,减轻炎症反应,促进骨再生55o由上述可知，肥胖状态下牙周微环境处于免疫失调和炎症反应状态，外源性MSC对机体先天免疫细胞和适应性免疫细胞以及其免疫应答都具有调节作用,并最终决定炎症状态下损伤组织修复的结果56,57o研究表明,炎性因子预处
20、理MSC可以促进细胞体内免疫调节因子和再生分子的合成和释放，提高疾病状态下组织修复和再生效果57o基因治疗能够调控细胞多种再生因子的释放时间和浓度，并依据不同炎症微环境的要求同时表达或按序表达不同细胞因子，是牙周组织再生领域一种具有广阔前景的治疗方法。转录组学分析结果显示,肥胖和牙周炎共享FGR、LCK、FYB1、LY86和P2RY13等5个关键基因，且这些基因与巨噬细胞的作用密切相关58o因此，通过基因修饰提高外源性干细胞的免疫调节和特定组织修复功能，是未来优化并构建更有效的干细胞移植治疗策略的重要方向。此外，还可通过体外小分子干预增强干细胞的功能，促进炎症环境下干细胞体内组织修复能力59,
21、60L综上，不论是内源性牙周组织修复还是外源性干细胞移植，均受到局部微环境的调控。虽然干细胞移植已显示出一定优势，但其临床转化面临诸多问题。外泌体因具有良好的生物相容性，易于修饰、可负载药物等优点，在调节细胞增殖与分化、抑制炎症免疫反应以及损伤组织修复和再生中发挥重要作用610未来可一步研究干细胞衍生的外泌体用于肥胖状态下牙周组织再生治疗的可行方法，以促进无细胞治疗策略的建立。四、结语肥胖与牙周炎均为患病率较高的慢性炎症，膝病,两者共享某些危险因素,引起全身或口腔稳态失衡。对于肥胖伴牙周炎患者，口腔医师应与内科医师积极配合，通过减重控制全身炎症状态后再进行牙周再生治疗。牙周组织再生是一个复杂且
22、精密的过程，与机体内的其他进程密切相关，包括高脂血症、炎症产物的沉积以及代谢紊乱，这些因素均可间接影响细胞成骨分化及骨缺损的修复。肥胖常伴发糖脂代谢异常，关于肥胖、免疫代谢和牙周组织再生三者间关系的研究目前还较少。随着单细胞测序和多组学技术的不断发展，深入探索肥胖状态下牙周组织再生过程中的能量代谢及免疫调节，对促进肥胖状态下牙周组织再生具有关键作用。然而，由于目前研究多为体外研究和动物研究，无法模拟人体内的复杂环境。同时，不同动物模型的选择（饮食诱导或基因敲除小鼠肥胖模型）、干细胞的不同组织学来源、制备途径、应用方法等均可影响研究结果的一致性和可靠性,未来尚需更多高质量、多中心、大样本临床前瞻性研究，为促进肥胖状态下牙周组织再生提供临床证据。
