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1、最新：胰腺癌外科治疗热点问题摘要近年来，胰腺癌外科治疗理念更新与进步巨大，除了技术方面如手术指征、微创技术、手术入路、切除范围、寡转移灶处理等热点问题外，策略方面如辅助治疗、新辅助治疗、靶向与免疫治疗等更加受到关注。胰腺癌作为系统性疾病，改善病人预后是治疗策略选择的金标准。在外科技术水平不断提高和采用综合治疗模式下，传统形态学不可切除的标准不断被突破，手术指征的判断正从可否切除过渡至应否切除。腹腔镜和机器人辅助手术等微创技术尚不足以证明其肿瘤学优势，但开展例数呈上升态势，应特别注意避免形式上的微创即微入路，而实质上的巨创。各种手术入路皆为可行之选，入路服从于解剖的需要，解剖服从于根治的需要，根
2、治服从于预后改善的需要。对于部分新辅助治疗后局部进展期胰腺癌病人，联合腹腔干、肠系膜上动脉切除或动脉鞘剥除有助于提高切除率，降低局部复发率，改善预后。在外科技术潜力发挥已近乎极致的情形下，应理性评价外科治疗的地位和作用。胰腺癌在全球范围内发病率和死亡率均呈上升趋势，但数十年来病人预后无明显改善1o胰腺癌病人预后差的主要原因在于早期诊断率低及其恶性度极高的生物学行为，约半数病人首诊时即已出现远处转移，另25%30%病人表现为局部进展仅20%25%的病人可行根治性切凝20手术切除虽然仍是根治性治疗的唯一方式，但鉴于胰腺癌术后的高复发率及其作为系统性疾病的特点,诊疗模式正在从既往的SUrgeryfi
3、rst向多学科综合治疗协作组(MDT)模式转变,术后辅助治疗已成为胰腺癌术后的标准化治疗,包括全程新辅助治疗(totalneoadjuvanttherapyJNT)在内的术前治疗也呈现出显著上升态势。同时，外科手术水平、腹腔镜等微创技术、能量设备等均有显著进步和更新，明显提高了胰腺癌手术切除率，对既往不可切除的局部进展期胰腺癌甚至合并寡转移的胰腺癌予以切除的报道日益增多，衍生出对胰腺癌手术指征、手术时机、切除范围等外科相关问题的重新审视与思考。本文对近年来胰腺癌外科治疗相关的热点问题作一评述，体现外科相关进展与争议，展望未来发展方向。1 胰腺癌外科治疗策略1.1 胰腺癌可切除性评估形态学还是生
4、物学既往对胰腺癌能否切除的判断基本以形态学如CTxMRI等影像学表现为标准，依据是有无大血管受累及远处转移，如可切除、交界可切除、不可切除等，国内外指南均有相应量化表述。该标准的优势是直观量化，具有较强的执行力，既往及未来一定时期内仍将被作为主要标准指导临床实践。形态学标准的不足是异病同治，未能体现或仅部分体现了肿瘤的生物学行为。胰腺肿瘤由于其特殊的解剖部位，如位于胰颈部及钩突的肿瘤，易有周围大血管受累，其中部分病人并非生物学行为恶劣，而更多与肿瘤部位有关，行联合血管切除或动脉鞘剥除仍可使病人生存获益,对这部分病人提倡外科手术有所为。在目前系统治疗的大背景下,新辅助治疗既是使肿瘤降期的治疗需要
5、，也可间接评估肿瘤的生物学行为。对于部分形态学表现为可切除而血清肿瘤标记物如CA19-9、CA125水平等显著增高、区域淋巴结可疑有转移的病人，往往提示较为恶劣的肿瘤生物学行为，直接手术后短时间内可能出现局部复发或远处转移，预后极差，病人未能从手术治疗中获益，对该类可切除病人亦提倡先行新辅助治疗，提倡外科手术有所不为系统治疗也促进了对传统切除标准的重新审视，以形态学表现为基础，以生物学参数为导向，以病人预后改善为目的，应作为判断胰腺癌可切除与否的金标准。形态学标准即能否切除更多取决于术者技术及经验性因素，而应否切除体现出对肿瘤生物学行为的认知，关键是如何筛选获益人群。1.2 胰腺癌手术时机新辅
6、助还是全程新辅助治疗基于前述对胰腺癌生物学行为认知的深入和肿瘤作为全身性疾病的理念，近年来胰腺癌新辅助治疗越来越受到重视。首先，胰腺癌术后辅助治疗的及时性受到病人身体T殳状况及术后并发症的限制和影响，延迟辅助治疗开始的时间影响病人预后。其次，胰腺癌根治性切除术后60%的病人仍合并复发及转移,特别是近30%的病人术后早期即出现远处器官转移提示手术时可能已存在影像学未发现的隐匿转移性病灶。Groot等3回顾性分析957例行手术治疗的胰腺癌病人的临床资料，随访期间肿瘤复发率为88.7%,其中51.5%的病人是在术后1年内出现局部复发或远处转移。我国胰腺癌大数据中心（CPDC）纳入了20162019年
7、3279例胰腺癌术后病人数据，术后9个月内复发率为45.9%4o第三，新辅助治疗可提供观察肿瘤生物学行为的窗口，如果新辅助治疗期间肿瘤进展，或可避免对改善预后无意义的切除手术，这部分病人即使在surgeryfirst策略下直接手术，多数也不能生存获益。基于上述原因，将术后进行的放化疗前移至术前进行，理论层面具有合理性。越来越多的临床研究表明，对于交界可切除和局部进展期胰腺癌病人，新辅助治疗有助于提高RO切除率，降低淋巴结转移发生率，进而改善病人预后。对于影像学表现为可切除的胰腺癌病人，如合并血清CA19-9水平显著升高或可疑淋巴结转移或瘤体负荷较大,亦提倡先行新辅助治疗。近期，有学者提出TNT
8、的理念，将术前新辅助治疗的时间由23个月延长至5个月，以充分发挥其治疗效果。TNT先以联合用药方案如folfirinox或白蛋白紫杉醇联合吉西他滨(AG方案)化疗，开展23个月后评估疗效，如肿瘤无明显降期特别是CA19-9水平无变化时，上述两种化疗方案互换，继续治疗23个月，后序贯放疗或化放疗，强调放疗在术前治疗中的应用5o与传统短程新辅助治疗比较，TNT有助于提高病理完全缓解率。Barrak等6回顾美国国家癌症数据库(NationalCancerDatabase,NCDB)20062016年5402例新辅助治疗后行手术切除的局部进展期或交界可切除胰腺癌病人的临床资料,新辅助治疗的形式包括术前
9、化疗、同步化放疗及前述TNT,177例(3.3%)病人达到病理完全缓解，中位生存期为64.9个月，未达到病理完全缓解病人的中位生存期为21.6个月，差异有统计学意义，多因素分析表明，TNT是病理完全缓解的显著相关因素，与术前单纯化疗和同步化放疗的差异有统计学意义。deSimoni等7进行的Meta分析中纳入1080例TNT胰腺癌病人的临床资料，607例(62%)病人治疗后行手术切除，与术前单纯化疗组比较，TNT组在淋巴结转移发生率、RO切除率、1年和2年总生存期方面均具有显著优势。尽管目前TNT在入组病人样本量、可切除性、诱导化疗方案、放疗剂量、治疗周期等方面存在异质性,影响了对TNT的客观评
10、价，尚难以确定其是否可作为局部进展期或交界可切除胰腺癌病人的标准治疗方案，但呈现出良好的应用前景。2 外科技术问题2.1 手术方式：腹腔镜、机器人辅助还是开放手术自1992年开展首例腹腔镜胰十二指肠切除术以来，随着外科技术的进步以及多种能量器械的应用，腹腔镜技术在胰腺癌外科治疗中的应用呈上升趋势。我国学者在腹腔镜胰腺手术领域的临床研究、术式种类及开展例数等均处于世界前列8o随着腹腔镜手术样本量的积累及技术性问题的逐步解决，腹腔镜和机器人辅助手术的微创优势日益凸显，手术安全性问题退居其次，核心问题仍然是肿瘤学的评价8oZhang等9进行的Meta分析纳入了28项研究,通过比较3543例完全腹腔镜
11、胰十二指肠切除术和36228例开放胰十二指肠切除术病人资料发现，两组并发症发生率、围手术期病死率及术后远期生存差异均无统计学意义，且腹腔镜组病人在住院时间、淋巴结清扫数、RO切除率等方面更具优势。另一篇Meta分析纳入24项研究,对比机器人辅助与开放胰十二指肠切除术疗效的差异，其中机器人辅助手术2175例，开放手术10404例，机器人辅助手术组在出血发生率、切缘阳性率、淋巴结清扫数量等方面具有优势，但手术时间显著长于开放手术组10o上述研究由于纳入多种壶腹周围肿瘤，虽然样本量大，但存在缺陷，腹腔镜或机器人辅助手术虽具有微创优势，但对于胰头癌胰十二指肠切除术，尚不足以证明其在肿瘤学的优势。我国C
12、PDC数据库20162020年13595例胰腺癌手术病例数据显示，腹腔镜手术占比为12.6%,机器人辅助手术占比为2.9%,其余为开放手术m显示出我国胰腺癌手术仍以开放术式为主，腹腔镜及机器人辅助手术尚未成为主流或常规应用的标准术式。目前仍缺乏高质量的临床研究数据，腹腔镜手术在大型胰腺中心开展较多，不同中心、不同术者之间，技术水平、经验积累、入组病人疾病性质等差异较大。对于胰头癌病人行腹腔镜胰十二指肠切除术还是开放手术，不仅需要选择适宜的病人，更需要适宜的术者，应充分考虑学习曲线及术者技术性因素对手术质量和病人转归的影响,不可为微创而微创,更应避免形式上微入路，实质上的巨创。2.2 手术入路静
13、脉优先还是动脉优先在入路选择上胰十二指肠切除术遵循的传统入路是静脉优先，即术中以肠系膜上静脉和门静脉是否受累作为判断能否切除以及是否继续进行手术的依据。随着肠系膜上静脉、门静脉切除重建的常规化开展，静脉受侵不再是手术禁忌，联合静脉切除可获得与标准术式同样的预后。基于肠系膜上动脉是否受累即动脉优先作为术中是否继续进行手术的判断依据更具合理性，其有利于肠系膜上动脉周围淋巴结清扫，有助于提高RO切除率、降低局部复发率。此外，动脉优先入路有利于早期识别源于肠系膜上动脉的替代性肝右动脉，避免损伤。近年来，随着腹腔镜胰十二指肠切除术的开展，动脉优先入路衍生出多种入路，如后入路、前入路等。2019年，Sab
14、ater等12进行的多中心随机对照临床研究纳入179例胰头癌、壶腹周围癌等病人，随机分为动脉优先入路组和标准入路组，结果显示，两组病人RO切除率、围手术期病死率、并发症发生率差异并无统计学意义。另有多项回顾性研究显示其安全性及有效性，但是否应将动脉优先入路作为胰十二指肠切除术的常规入路，目前仍存在争议13o对于肠系膜上静脉、门静脉受累拟行联合切除重建的病人，动脉优先入路具有优势，有助于离断受累肠系膜上静脉和门静脉，整块切除标本，减少静脉阻断时间及肠道淤血。对于胆管下段及壶腹部肿瘤，静脉优先与动脉优先入路均为可行之选，不影响淋巴结清扫及根治性。入路服从于解剖的需要，解剖服从于根治的需要，根治服从
15、于预后改善的需要，对于手术入路的选择，宜根据病人原发肿瘤部位、是否累及肠系膜上静脉和门静脉、术者经验等个体化选择。2.3 局部进展期胰腺癌动脉切除还是动脉鞘剥除联合动脉切除的胰腺癌手术由于手术相关死亡率高，远期生存率低,一度被否定。近年来,随着系统治疗的广泛开展及外科技术水平的提高，联合各种类型的动脉切除及重建的术式开展明显增多。关键问题仍然是安全性及根治性问题，前者关系到病人的围手术期安全，后者则意味着病人是否生存获益。对胰体尾癌病人行联合腹腔干切除手术，多无需行动脉重建，肝、胃血供多可代偿，故根治性重于安全性。如术前影像学评估联合腹腔动脉干切除仍难以达到RO切除，则不建议实施该术式。但须注
16、意，术前影像学检查往往低估病灶的实际浸润程度及范围。临床实践中可于术前经腹腔干及肠系膜上动脉造影，评价腹腔干离断后经胃十二指肠动脉代偿供血的情况，造影过程中可用气囊暂时阻断肝总动脉，然后经肠系膜上动脉造影，评价胃十二指肠动脉向肝、胃供血的代偿情况，评估手术安全性。国内外指南对于胰体尾癌侵犯腹腔干180。，但未侵犯腹主动脉，且胃十二指肠动脉完整，由既往不可切除重新定义为交界可切除，这种对手术指征的重新评价，体现出积极手术干预的倾向。Schmocker等14前瞻性总结单中心54例联合腹腔干切除的胰体尾癌病人的临床资料，98%的病人接受术前新辅助治疗,RO切除率为87%,术后并发症发生率43%,以乳
17、糜漏最为常见（17%）,术后90d病死率为2%,中位无进展生存期及总生存期分别为9、25个月，与同期标准手术组差异无统计学意义。对于胰头癌累及肠系膜上动脉，选择联合动脉切除重建还是进行包括动脉外膜层在内的动脉鞘剥除，应视动脉受累范围特别是深度个体化决策，前者更多是安全性问题，后者则更多为根治性问题，总体原则是安全性与根治性并重。Bachellier等15回顾单中心118例行联合动脉切除的胰腺癌根治术病人的临床资料，包括腹腔干切除50例、肝动脉切除29例、肠系膜上动脉切除35例、其他4例，新辅助治疗84例（75.4%手术相关死亡率和并发症发生率分别为5.1%.41.5%,RO切除率为52.4%,
18、中位总生存期为13.7个月；多因素分析显示，Ro切除及是否累及静脉为影响预后的独立危险因素。Loos等16报告单中心385例局部进展期胰腺癌病人的临床资料，其中行联合动脉切除195例，包括肝动脉切除102例、腹腔干切除59例、肠系膜上动脉切除30例、其他4例；动脉鞘剥除术190例。切除组肿瘤分期晚于剥除组，局部进展程度更严重。切除组手术时间，术中出血量，术后胰屡、出血、缺血并发症发生率，二次手术率等显著高于剥除组，剥除组术后乳糜漏发生率显著高于切除组。切除组RO切除率显著高于剥除组（32.3%vs.23.8%切除组病人中位总生存期和5年生存率分别为21.5个月、15%剥除组分别为17.7个月、
19、9%该研究认为联合动脉切除重建的胰腺癌根治术的学习曲线的界值为15例手术，度过学习曲线后，切除组手术相关死亡率由20%降至7%,同期剥除组手术相关死亡率为2.3%o肠系膜上动脉切除重建手术方式如图1所ZJO苗毅团队提出动脉受累的深度较周径更重要，如果动脉壁的外弹力层仍保持完整，则可剥除动脉壁外膜（图2）,其报告72例行动脉鞘剥除术的HI期胰腺癌病人，围手术期并发症发生率为40%,术后90d病死率为8%,虽高于标准手术组，但差异无统计学意义，初步证实该术式的安全性170Habib等18建议对存在肠系膜上动脉包绕的局部进展期胰腺癌病人先行新辅助治疗，然后进行影像学评估，如动脉外形正常无缩窄，表现为
20、晕轮征(halosign)，则可探查并行动脉鞘剥除术，如动脉外形有不规则性缩窄,表现为琴弦征(stringsign)，则不推荐进行手术治疗。虽然动脉鞘剥除术多为R1切除，但与未手术病人相比，仍能改善预后。基于胰腺癌生物学行为及多数病人转归，无论是联合动脉切除还是动脉鞘剥除，均应强调两个关键少数，即少数术者及少数病人，前者是术者的经验及技术考量，后者则是病人手术指征即是否生存获益的考量,提倡有所为，也应注意有所不为。2.4 胰腺癌同时性肝脏寡转移切除还是姑息治疗对于胰腺癌寡转移的定义存在争议，Damanakis等19认为仅凭转移灶大小及数目不足以定义寡转移，还应考虑肿瘤生物学行为，基于对128例
21、合并远处转移的胰腺癌病人的随访及预后分析，提出胰腺癌肝脏寡转移标准为：(1)转移灶局限于单器官，如肝脏或肺，且病灶数目4个。(2)肿瘤标记物CA19-9水平1000kLo(3)肿瘤经一线化疗方案治疗后呈稳定或缓解状态。其认为满足以上标准的病人可从多模式治疗包括手术治疗中获益。Wei等20正在开展一项关于胰腺癌肝脏寡转移同期手术治疗的前瞻性多中心研究，提出胰腺癌寡转移的标准为：除外其他远处转移，肝转移灶数目3个；经folfirinox等方案化疗后肿瘤缩小或稳定；原发灶及肝转移灶可切除治疗期间无新发病灶出现治疗后CA19-9下降幅度50%或绝对值500kLo胰腺癌病人合并包括寡转移在内的肝脏转移灶
22、，通常被认为是手术禁忌证。近年来，不断有小样本回顾性研究结果证实部分胰腺癌肝转移病人能够从手术治疗中获益，尽管证据等级不高，但也提示晚期胰腺癌病人并非完全失去局部治疗的机会，关键是如何筛选出能从手术中获益的病Ao2018年，Andreou等21回顾性分析76例手术切除的同时性肝脏寡转移的胰腺癌病人资料，结果显示，低分化癌、未达到RO切除、术前未行系统化疗、未行术后辅助化疗均是影响病人预后的独立危险因素。该研究认为胰腺手术联合肝切除安全可行，在包括围手术期化疗和肝切除术在内的综合治疗策略指导下，可能为部分病人带来生存获益。Crippa等22进行的Meta分析纳入6项研究204例手术治疗的同时性肝
23、脏寡转移的胰腺癌病人，其中63%的病人先行胰腺和肝切除术，35%的病人先接受系统化疗并在严格选择后接受手术，其中38例（18.5%）病人化疗后肝转移灶消失而未行肝切除术,直接手术组病人总生存期为7.6-14.5个月，远低于先行多药联合化疗组病人（34.0-56.0个月）,说明先行系统化疗后选择合适病人进行手术治疗更有利于获得长期生存。欧洲的一项多中心回顾性研究纳入69例行同期手术治疗的合并同时性肝转移的胰腺癌病人，其肝脏寡转移病灶多为术中偶然发现，相较于对照组69例仅行开腹探查未行手术切除的胰腺癌合并肝脏寡转移病人，手术切除组病人中位总生存期显著延长14.5个月vs.7.5个月,P0.001)
24、23o同期手术切除组病人术前评估均为可切除胰腺癌，仅有14%的病人行术前化疗，预后虽好于未切除病人，但仍差于术前即明确诊断远处转移且有计划地进行系统治疗后再行手术的病人。提示即使是肝脏寡转移，也应争取术前发现并予系统治疗。对于术中偶然发现的肝转移灶，术中经仔细评估为寡转移，有RO切除可能，病人术前状态良好且肝功能可耐受手术，可尝试同期手术治疗，特别是对于胰体尾癌病人，手术创伤相对较小，更值得尝试。综上所述，胰腺外科历经百余年发展，手术切除率与手术安全性显著提高，技术方面已臻极致，但外科手术对胰腺癌病人远期预后的改善始终有限，形态学切除不等于肿瘤学治愈，在技术潜力发挥已近乎极限的情形下，应理性评
25、价外科治疗的地位和作用，一方面避免冒进，病人付出巨大创伤但并无生存获益；同时也不能过于保守，使部分可从切除手术中获益的病人失去治疗机会。鉴于胰腺癌生物学行为的特殊性、复杂性及病人的个体差异性，虽难以做到精准选择，但应最大限度的优化。不能为切除而切除，更不能为技术而技术。改善胰腺癌治疗效果的根本途径仍有赖于对其生物学行为认知的深入及手术、化疗、靶向、免疫等治疗手段的综合应用。参考文献1SiegelRLrMillerKD,FuchsHE,etal.Cancerstatistics,2022J.CACancerJClinr2022r72(1):7-33.2MizrahiJD,SuranaRrVall
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