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1、毛霉菌病的诊断和治疗毛霉菌病是一种由毛霉菌感染引起的侵袭性真菌疾病，具有较高的发病率和病死率，人类主要通过吸入真菌泡子囊而获得感染，偶尔可通过摄入被污染的食物或皮肤创伤而感染。该病于1876年首次被Fijrbinger描述，他通过尸检病理发现1例患有肿瘤的德国患者右肺有出血性梗死并伴有真菌菌丝和少量泡子囊改变。自然界中毛霉菌无处不在，形态上显示为宽大、不规则，无分隔或极少分隔，直角分枝的带状菌丝。目前研究表明，毛霉菌目下有11个属和大约27个种与人类毛霉菌病感染有关，其中根霉属(Rhizopusarrhizus)是导致全球毛霉菌病的最常见的致病属，其次是毛霉属(Mucor)、根毛霉属(Rhiz
2、omucor);而伞状毛菌属(Lichtheimia)、鳞质霉属(Apophysomyces)和小克银汉霉属(Cunninghamella)等较少见。毛霉菌主要感染免疫功能低下的严重基础疾病患者，例如血液系统恶性肿瘤、实体器官或造血干细胞移植、未被控制的糖尿病和/或伴有酮症酸中毒等。在严重免疫功能低下患者中，毛霉菌可与宿主内皮细胞发生特异性结合而引起内皮细胞损伤和菌丝侵入血管，导致疾病播散，血栓形成和组织坏死。尽管毛霉菌病是一种罕见的疾病，但其病死率极高，局部感染病死率20%50%,而在播散性毛霉菌病中病死率可高达70%-90%,因此，及早诊断和治疗将有助于降低患者病死率。鉴于此，以下综述毛霉
3、菌病的流行病学、易感因素、发病机制、临床表现以及诊断和治疗等方面的最新进展。一、流行病学目前有关毛霉菌病流行病学研究资料大多数据来自病例报告和病例回顾性研究，且发达国家和发展中国家之间存在毛霉菌病流行病学方面的差异。尽管毛霉菌病很少见，但在过去的20年中，全球的发病率仍有增加，尤其是在法国和印度。在法国，国家医院数据库从2001年至2010年发现35876例侵袭性真菌感染，其中1.5%是由于毛霉菌病引起的。法国另一项研究显示，毛霉菌病的发病率从1997年的07/1000000增加到2006年的1/1000000o而在印度，毛霉菌病的患病率约为0.14/1000,是发达国家毛霉菌病患病率的80倍
4、。发病率的上升也可能与免疫抑制患者的数量增加以及使用伏立康嘤和卡泊芬净有关。在对美国25个移植中心的前瞻性观察性研究中，毛霉菌的发生率从2001年的1.7/1000增加到2004年的6.2/1000,而其他机会性霉菌的发生率则保持不变。在真实世界中，毛霉菌病的真实发病率/患病率可能更高，因为许多病例由于难以从深部组织采集样本以及诊断方法的低灵敏度而未被诊断。二、易感因素研究表明，毛霉菌的易感因素或潜在疾病包括糖尿病伴或不伴酮症酸中毒、血液系统恶性肿瘤、其他恶性肿瘤、器官移植、嗜中性粒细胞减少症、长期糖皮质激素的使用、创伤、铁超负荷、非法静脉吸毒、新生儿早产和营养不良等。当真菌的泡子由于外伤或烧
5、伤而直接接种在皮肤上时，也有可能导致免疫功能正常的患者受到感染。毛霉菌病的危险因素因地理位置而异，在来自欧洲的研究中接受化疗的血液系统恶性肿瘤患者以及接受异体干细胞移植的患者多见，而在印度毛霉菌病主要发生在不受控制的糖尿病或创伤患者中。抗真菌药物如伏立康嘤和卡泊芬净等对毛霉菌无活性的药物使用亦与毛霉菌感染有关。除了这些与宿主相关的风险因素外,许多病例可能与医院环境、建筑工地、空气过滤器污染或各种与医疗保健相关的器械和设备有关，例如污染的绷带、黏性敷料、中央静脉导管和木制压舌板等。三、致病机制毛霉菌可通过吸入、摄入被污染的食物或破损的皮肤进入易感宿主，这些途径导致了鼻-眶、脑、肺、胃肠道或皮肤/
6、伤口感染。毛霉菌病的特征之一是其血管侵入特性，导致血管血栓形成并最终导致组织坏死。已知酮症酸中毒和去铁胺使用的患者易患毛霉菌病，揭示高血糖、铁和酸化酮体等在毛霉菌感染的重要性。据报道，血管入侵与根霉属的徇子包被蛋白家族(COtH)之间的相互作用有关，同时泡子表面与宿主内皮细胞内表达的内皮糖调节蛋白78(GRP78)相互作用易触发宿主细胞损伤和随后真菌入血导致血源性播散。血清葡萄糖、铁和酮体水平的升高会增加真菌的生长并诱导GRP78和CotH的表达，从而导致根霉菌侵袭宿主组织的能力增强，并解释了糖尿病和去铁胺治疗的患者易感毛霉菌病的原因。然而，目前绝大多数关于毒力以及酮症酸中毒和毛霉菌病发生之间
7、关系的研究都是基于根霉菌种进行的。此外,宿主的单核细胞和嗜中性粒细胞的数量减少以及功能受损也是毛霉菌病的重要危险因素，因为这些免疫细胞能抑制毛霉菌的泡子生长，这些易感宿主包括患有血液系统疾病、糖尿病、艾滋病或肝硬化患者，还有实体器官移植和正在接受大剂量类固醇治疗等患者。四、临床表现毛霉菌病在易感宿主中可表现为6种不同的临床综合征，根据被累及的解剖部位不同，它们被分类为鼻.眶.脑、肺、皮肤、胃肠道，播散性和罕见表现形式如心内膜炎、骨髓炎、腹膜炎和肾脏感染等，感染的主要部位根据毛霉菌的不同种属而有所不同。另外几项研究表明，患者的潜在疾病与感染部位亦有关系，在血液系统恶性肿瘤和中性粒细胞减少症患者中
8、肺毛霉菌病多见，鼻-眶-脑毛霉菌病多见于糖尿病患者，而创伤通常易导致皮肤毛霉菌病。肺部毛霉菌感染是毛霉菌病患者中最常见的感染类型之一，其非特异性症状包括发热,咳嗽，呼吸困难和胸痛。病变通常累及肺实质，但可能延伸到胸壁、肺动脉、主动脉、纵隔或心包，咯血可能是由于浸润至肺动脉引起。鼻-眶、脑毛霉菌病通常在糖尿病患者多见，而这类患者很少发生肺部感染。患者吸入真菌池子可使真菌播散至鼻旁窦，然后感染可以迅速延伸至相邻组织蝶骨、蝶窦、眼眶和海绵窦，最后播散至大脑。黑色焦痂常提示局部组织坏死以及感染局部播散可能。在22例鼻.眶.脑毛霉菌病患者中，主要表现有单侧面部疼痛（86%）、多发性颅神经麻痹（68%）、
9、眶周水肿（59%）、发热（50%）和复视（41%）。皮肤毛霉菌病主要由于各种外伤、手术或烧伤导致患者皮肤屏障受损，真菌泡子直接接种到受损皮肤而感染，可导致皮肤向各器官播散，由器官向皮肤播散的反而非常罕见。皮肤脓肿、肿胀、坏死、干溃疡和焦痂是皮肤毛霉菌病的特征性表现。非特异性红斑也可能是免疫抑制患者的播散性疾病的皮肤表现，如出现皮肤坏死、发红、肿胀、脓性分泌物和发霉等改变。原发性胃肠道疾病是毛霉菌病的一种罕见形式，由于临床症状和体征缺乏特异性，所以临床上诊断该疾病极为困难。它可以通过摄入污染的食物如发酵乳和干面包感染，也可以通过医疗保健感染。一项回顾性研究显示，在胃肠道毛霉菌病中，肠道为最常见的
10、感染部位（占64.2%）,其次为胃（占33%）;成人常可表现出腹胀、发热或胃肠道出血症状，而早产儿是胃肠道毛霉菌病的常见危险人群。播散性毛霉菌病是指涉及至少两个非连续部位的感染，在铁超负荷尤其是接受去铁胺治疗以及严重的免疫抑制患者中高发，最常见的播散部位是肺脏、鼻窦、软组织、中枢神经系统、肝脏和肾脏等。毛霉菌病的其他罕见表现形式包括心内膜炎、骨骼和关节感染、腹膜炎和肾盂肾炎等，值得注意的是毛霉菌病是静脉吸毒者发生心内膜炎的罕见原因。骨关节毛霉菌病主要在创伤或手术干预后发生。腹膜炎在接受持续非卧床腹膜透析的患者以及静脉吸毒者和肾移植患者的孤立肾毛霉菌病等患者中已有报道。五、诊断方法毛霉菌病的诊断
11、可以通过早期识别宿主因素，仔细评估患者临床表现，同时借助影像学检查、组织病理学和临床微生物学以及分子检测等手段来实现。对于血液系统恶性肿瘤和疑似肺毛霉病的患者，高分辨率CT能够检测出与血管侵入性丝状真菌的特征性病变如结节、晕轮征、反向晕轮征、空腔、楔形浸润以及与胸膜炎疼痛相关的胸腔积液等；其中反向晕轮征象是一种环形或新月形实变的不透明的磨玻璃影，似乎是毛霉菌病的典型的早期CT模式；肺动脉CT血管造影可发现血管闭塞。对于有面部疼痛、鼻窦炎、突眼、眼肌麻痹或新诊断的黑色素痣，或两者兼有的糖尿病患者，强烈推荐头颅CT或MRl来确定是否存在鼻窦炎。如果诊断为鼻窦炎,则强烈建议使用内窥镜下活检明确是否有
12、毛霉菌病。毛霉菌病的确诊依赖于组织病理学和培养，毛霉菌容易侵犯血管、破坏受累器官的组织，导致血管血栓形成及组织坏死而出现黑色焦痂。为明确感染可选择苏木精伊红（HE）染色、高碘酸-希夫（PAS）染色以及六胺银染色，其中六胺银染色是首选，在组织标本切片中可显示为宽大、不规则，无分隔或极少分隔或直角分枝的菌丝。一般组织病理即使有毛霉菌的特征性改变，组织培养也可能为阴性，同样血培养也很少呈阳性。毛霉菌的血清学检测半乳甘露聚糖（GM试验）和1,3-D葡聚糖检测（G试验）均呈阴性。基于血清或组织的定量聚合酶链反应（PCR）可很好地应用于毛霉菌的分子诊断技术中。基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱（MALDI
13、-TOf淞乎是另一种从培养物中识别霉菌的具有高准确度的工具。血宏基因组学第二代测序（mNGS）有可能从血液样本中检测出侵袭性霉菌感染，并有望对这些感染进行早期诊断。六、治疗毛霉菌病的治疗原则包括对疾病的严重程度进行风险分层，同时进行早期临床和实验室诊断；及时开始有效的抗真菌治疗，积极手术清除坏死病灶；如果有可能，可逆转或终止潜在的诱发因素，早期诊断和及时治疗可以防止组织器官进行性损伤而留下后遗症，并可能提高患者存活率。目前临床上被推荐用于治疗毛霉菌病的药物主要有两性霉素B及其脂质制剂、艾沙康嘤和泊沙康嘤等。欧洲医学真菌学联合会(ECMM)指南建议当怀疑毛霉菌病时，如果有条件进行手术治疗则强烈建
14、议手术干预，同时推荐使用大剂量两性霉素B脂质体进行一线治疗，其每天使用剂量推荐为5-10mg/kg;而艾沙康嘤和泊沙康嘤则被推荐作为毛霉菌病挽救治疗的首选。另有研究显示，尽管两性霉素B脂质体肾毒性的发生率较低，但由于其价格较昂贵，在亚洲和非洲国家更多的使用两性霉素B治疗。两性霉素B的常用日剂量为0.77mg/kg,使用同时常规给予水化治疗以减轻相关肾脏毒性和电解质紊乱，这样使得两性霉素B脂质体似乎没有更多的存在优势。在宿主没有潜在免疫抑制的情况下，伊曲康嘤可能是治疗皮肤毛霉菌病的有用替代方法。目前针对毛霉菌病的确切疗程尚不明确，通常需要数周至数月的疗程，亦没有更多的强证据支持联合抗真菌治疗。七、总结与展望毛霉菌病尽管相对罕见，但由于临床上持续的高病死率给免疫受损患者带来了严重的风险，而毛霉菌病的临床表现和体征不具有特异性，这使得毛霉菌病的诊断和治疗仍然面临着极大挑战。毛霉菌的直接镜检培养和组织病理学是诊断毛霉菌病的基石，而新的分子诊断技术提供了一种替代方法，可以帮助临床更早地诊断并迅速启动治疗。毛霉菌病的治疗需要多学科协作共同干预，及时和有效的抗真菌治疗可以减少患者病死率。
