《2022机械循环辅助装置研究进展（全文）.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2022机械循环辅助装置研究进展（全文）.docx（11页珍藏版）》请在课桌文档上搜索。
1、2022机械循环辅助装置研究进展（全文）摘要心力衰竭作为一种全球性疾病，影响至少2600万人，并且患病率仍持续上升，死亡率和再住院率居高不下。作为各类心脏疾病的终末阶段，晚期心力衰竭常常需要除药物干预之外的治疗手段，如作为治疗金标准的心脏移植。但受限于供体数量的制约，全球心脏移植数量已经到达一个瓶颈，并且与现实中需要心脏移植的患者数量差距巨大。经过半个多世纪的探索发展，机械循环辅助装置作为晚期心力衰竭患者的一种治疗手段已经趋于成熟，本文将从给予患者不同时间支持的临时和长期机械循环辅助装置方面，介绍国内外机械循环辅助装置的最新研究进展。心力衰竭（heartfailure,HF）是多种原因导致心脏
2、结构和（或）功能的异常改变，使心室收缩和（或）舒张功能发生障碍，从而引起的一组复杂临床综合征，是各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段，死亡率和再住院率居高不下。作为一种全球性疾病,HF影响全球至少2600万人，并且患病率仍在增加1。根据中国的流行病学统计，中国心血管病患病率处于持续上升阶段，心血管病患者数3.30亿,其中HF患者890万2。在没有禁忌证的情况下，心脏移植是晚期HF患者的治疗金标准，移植1年生存率约为90%,中位生存期为12.5年。然而，受限于供体的数量,全球心脏移植数量如今每年仍不到10000例，这对于巨大的需求量是远远不够的3。经过半个世纪的临床发展，机械循环辅助(mechani
3、calcirculatorysupport,MCS)技术已经成熟，如今被广泛用于治疗晚期HF,可作为心脏移植前的过渡支持(bridge-to-transplat,BTT)、过渡到恢复(bridge-to-recovery,BTR)或决策(bridge-to-decision,BTD)以及终未替代治疗(destinationtherapy,DT)4本文就目前国内外临床主要使用的MCS装置进行综述,介绍现阶段MCS的研究与成果进展。当前使用的MCS装置可分为经皮或手术植入，同时提供左心室、右心室或双心室不同级别的循环支持。临时MCS装置主要用于高危经皮冠状动脉(冠脉)介入治疗、心源性休克和心脏骤停
4、后复苏，而长期MCS装置越来越多地用作移植的桥梁、决策的桥梁或作为终末疗法5-6。1临时机械循环辅助装置临时MCS装置的常用适应证是心源性休克，而目前有50%60%的患者能够通过药物治疗存活，25%35%同时合并缺氧性脑损伤、不可逆多器官衰竭等严重并发症的患者使用临时MCS装置无效只有15%25%的心源性休克患者可能适合临时MCS装置刀。临时MCS装置的选择和使用应该由专业的心脏病专家、心外科医生、重症监护医生、专科护士和其他医疗保健人员联合评定，并尽可能在难治性心源性休克发生之前尽早开始使用，因为可以改善患者的预后8。1.1 主动脉内球囊反搏主动脉内球囊反搏(intra-aorticball
5、oonpump,IABP)装置通过经皮动脉穿刺，在降主动脉处放置一个球囊，可以根据心脏周期同步收缩：收缩期球囊放气抽扁，通过流体吸引降氐左心室后负荷；舒张期球囊充气膨胀，将动脉血液推送回冠脉循环增加冠脉血流量。通过增加缺血心肌的氧气供应并同时减少心脏的耗氧量来改善心脏的能量平衡。在临时MCS装置选择中，IABP最常用，因为它是最便宜的设备，也是医生最容易操作的设备。然而，对于计划进行早期血运重建的急性心肌梗死和心源性休克患者，使用IABP并不能显著降低30d死亡率9。一项随机、多中心、开放标签的IABP-SHocKll试验表明，IABP没有降低这些患者1年的全因死亡率，同时，其一份最近的随访报
6、告显示，IABP也没有降低他们的6年死亡率10-11。因此，在最新的HF诊疗指南里，IABP已经不被推荐常规使用。1.2 ImpellaImpella装置由一个安装在导管上的轴流微型泵组成,经股动脉穿刺将其导管送至左心室，轴流泵跨越主动脉瓣，工作时将血液从左心室吸出，再回输至主动脉,以达到心脏辅助的作用。根据流量不同可以分为ImPella2.5,ImpellaCP和Impella5.0几种装置,分别能提供2.5L/min、3.04.0Lminx5.0L/min的最大心输出量支持12。几项单中心回顾性研究13-14(其中一项回顾了12年内250例使用ImPella的患者)发现，尽管仍存在很高的死
7、亡率与并发症发生率,Impella用于治疗急性心肌梗死与心源性休克是可行的，与体外膜肺氧合(extracorporealmembraneoxygenation,ECMO)治疗的患者在30d及长期死亡率方面没有差异，而且ECMO会发生更多与设备相关的并发症15-17。但在一项涉及急性心肌梗死与心源性休克患者的回顾性分析18中，与来自IABP-SHOCKII试验的匹配队列相比,使用Impella的常规治疗并没有带来较低的30d全因死亡率。现阶段评估使用Impella装置预后的研究不够充分，对于使用的时机、指征及选择都存在争议，仍需要进行大规模随机对照试验来进一步探讨。1.3 TandemHeart
8、TandemHeart由体外连续流离心泵组成,该泵以高达4L/min的流速从左心房排出血液，并将其泵入股动脉，主要应用于高风险经皮冠脉介入治疗、心脏切除术后HF和临时桥接桥或心脏移植期间19-21。因为可以选择全流量支持,在更复杂的手术中，TandemHeart可能比ImPeIla更有优势。然而，经房间隔穿刺的TandemHeart植入术在技术上更具有挑战性，会导致手术时间更长，但能避免主动脉瓣的逆行交叉22。在两项小型随机试验中，与IABP相比，TandemHeart与血流动力学和代谢结果的改善相关，但是存活率没有提高,并且在安装了TandemHeart的患者中会出现更多的并发症23-24。
9、1.4 静脉-动脉体外膜肺氧合ECMO主要由连续流离心泵和膜式氧合器组成,通常经股静脉穿刺并将插管推进到右心房或靠近右心房，将血液引出至膜式氧合器进行氧合和脱竣,然后再由股动脉返回到动脉循环系统，能够为急性心肌梗死与心源性休克患者提供全面的心肺支持，为其争取心脏功能恢复的时间25。从1972年首次应用于临床开始26,到2020年，全球已有将近500个ECMO中心,在过去5年时间内，每年使用ECMO超过10000例，并且使用人数仍在不断增加2刀。但ECMO的使用缺乏大型临床试验，一项对1866例接受ECMO治疗的心源性休克和心脏骤停患者进行的Meta分析28显示,其出院存活率为20.8%65.4
10、%o使用ECMO有一个严重的缺点，逆行主动脉血流会增加左心室后负荷，阻止左心室射血，最终导致血液淤积、血栓形成、左心室扩张、缺氧甚至肺水肿29。有研究30-33表明，更细的ECMO插管、更低的血流量可能会减轻这种影响，或将IABP与ECMo结合使用可降低左心室压力和肺水肿，甚至降低死亡率。1.5 CentriMag为了改进MCS装置血液创伤和泵故障的严重缺陷,CentriMag作为一种全新的磁悬浮离心泵在2004年首次报道使用34。CentriMag系统可以连接各种类型的插管，能在5500rpm的低转速下产生最高10L/min的连续流量。由于使用磁悬浮转子，因此可以在没有摩擦或磨损的情况下实现
11、旋转，血液较少出现停滞、湍流或溶血，并且几乎没有机械故障发生35-36o多项研究35,37-41证明CentriMag是一种多功能、可靠且简便的短期MCS,能提供单心室或双心室支持，可以作为晚期HF患者的BTTxBTDxBTR0研究38表明，使用CentriMag超过30d是安全的，并且对并发症和死亡率的影响很小。能在有限时间无法充分优化的情况下,为评估和决策提供足够的反应时间。但缺点是相比较于经皮装置，CentriMag需要胸骨正中切开，并且在外科手术室内进行植入39,植入创伤较大，植入技术要求较高。2长期机械循环辅助装置对于未能进行心脏移植的慢性终末期HF患者，intermacs评分24级
12、以及具有高危风险特征的Intermacs评分5、6级患者均应考虑长期MCSo除心脏外没有不可逆终末器官衰竭的患者，在临时MCS期间从Intermacs评分级恢复，也可能有资格接受长期mcs6o当患者进行了最佳药物和器械治疗后严重症状仍持续存在，同时没有严重右心室功能障碍和（或）严重三尖瓣反流，社会心理稳定和排除主要禁忌证，并且至少存在以下一项：（1）左室射血分数25%且不能活动，或峰值摄氧量（peakVO2）12mL（kgmin）或50%预计值；（2）无明显诱因1年内HF住院超过3次;（3脓赖正性肌力药或者短期MCS装置；（4）因低灌注导致终末器官功能进行性恶化，可考虑植入左心辅助装置（lef
13、tventricularassistdevice,LVAD）o若是同时伴有严重右心衰竭的双心室衰竭，则需要考虑使用2个血泵（植入式或体外式）进行双心室支持或植入全人工心脏42。2.1 左心辅助装置LVAD的发展大致可分为三个阶段。第T弋LVAD模拟心脏正常生理搏动，通过活动的隔膜控制血囊舒张、收缩，提供搏动性血流，分为气动和电动两种，分别于1994年和1998年由美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)批准用于BTT43o21世纪初的一项临床试验证明晚期HF患者使用LVAD比口服药物的预后更佳44,促使了以HeartMateXVE和NOVaCor为代
14、表的第一代LVAD开始大量运用于临床，然而其面临着植入泵笨重、耐用性差和高感染率等严重问题45-46,并不是理想的辅助装置。之后，LVAD朝向更小、更耐用的方向发展，变为提供连续性血流，分为轴流机制的第二代LVAD和离心流机制的第三代LVADo经研究47-51证明，使用连续流LVAD治疗晚期HF患者具备可靠性，并且与搏动性装置相比，不良事件和装置更换频率更低，还大大缩小了泵的体积，改善患者生活质量及降低感染率。如今，搏动性LVAD几乎不再使用，超过95%的植入装置都是连续流装置52,下面将按机械原理分类分别介绍如今市面上主要的LVADo2.1.1 机械轴承轴流泵以雅培的HeartMateII为
15、代表，通过一个轴向配置的血泵，使通过转子的血流路径平行于泵的轴线，能提供610L/min的持续心输出量。这一设计无需阀门和血囊，因此装置变得更小、更轻、更安静，同时只包含一个活动部件，也就是转子，从而提高了耐用性53。BTT试验和DT试验的结果显示，使用HeartMate可在2年不导致卒中或再次手术的情况下提高生存率,且除了卒中外，主要不良事件也显著减少47-48。促使HeartMate于2008年获FDA批准用于BTT,2010年获批用于DTo从那时起，DT植入LVAD的比例就超过了BTT54o一项系统性综述55纳入48项研究,其中HeartMate用于DT2504例（26.5%）xBTT5
16、334例（563%）、未指定1629例（17.2%）,结果显示，植入HeartMate患者中位缺血性卒中发生率为6.0%或0.06次事件每患者年（eventsperpatient-yearszEPPYI范围016%或00.21EPPYXJarvik2000也是常用的机械轴承轴流泵，自2000年首次植入人体以来，不断进行改进,在全球范围内被用于BTT、DT,并已进行了900多次植入手术，累计支持患者超过900年56-5刀。其新颖的耳后供电系统，提高患者生活质量的同时可能会大大降低感染率；还有间歇性低速技术可能有助于减少主动脉瓣反流，但这些都需要进一步研究58-60。2.1.2 混合悬浮离心泵美敦
17、力公司的HeartWareHVAD是一种混合磁悬浮和液力悬浮的小型离心泵,可消除摩擦、发热和部件磨损排量为50mL输出容量为10Lmino因其小尺寸及完整的流入套管所以可放置在心包内61。自2012年FDA批准用于BTT,2017年批准用于DT后，在市场上占据较大比重，植入数量超过6OOO余例62,但多项研究63-65报道HeartWareHVAD可能会导致患者卒中风险增高。最近一项研究66纳入6205例患者，其中3076例(49.6%)接受HeartWareHVADz中位随访时间为12个月，接受HeartWareHVAD的患者会发生更多的神经系统不良事件(16.4%vs.6.4%,P0.00
18、1),其结果直接促进了美敦力公司于2021年宣布HeartWareHVAD退市。EVAHEART于2010年被日本药品和医疗器械机构(PharmaCeUtiCaISandMedicalDevicesAgency,PMDA)批准用于BTT,其设计具有较宽的血流间隙,以提供较小的剪切应力并产生脉动、高流量的循环支持67。在模拟全人血循环回路中fEVAHEART导致的血管性血友病因子降解显著低于HeartMate68,还有其正在进行研究的无尖端流入插管设计可提高区域速度、搏动性和涡流形成69,这些均提示EVAHEART可降低血栓形成的风险。重庆永仁心公司引入相关技术生产的EVAHEART于2019年
19、经国家药品监督管理局(NationalMedicalProductsAdministration,NMPA)获批上市，是目前国内唯一获批的人工心脏产品。与此同时，更小型化的二代产品EVAHEART2的前瞻性随机多中心临床试验目前正在美国进行，未来不久有望用于临床。泰达国际心血管病医院与中国运载火箭技术研究院研究制定出磁液双悬浮、泵机一体化、电控双冗余的总体技术方案,成功研制的HeartCon心室辅助装置仅重185g,最大流量10L/min,具有体积小、质量轻、温升氐的特点，可直接植入左心尖，于2020年8月获NMPA批准开始正式临床试验。2.1.3 全磁悬浮离心泵全磁悬浮离心泵是MCS领域的最
20、新进展,其代表产品HeartMatem于2017年获批用于BTT,2018年获批用于DT,已成为全世界如今最常用的LVAD62o转子通过磁力悬浮，允许血流间隙扩大1020倍，可以最大限度地减少血液成分的创伤并导致更稳定的凝血；同时无接触旋转消除了磨损和发热；以及人工脉冲避免血液淤滞，这些设计特点可以最大限度地减少与LVAD相关的不良事件5,70文献报道全磁悬浮离心泵(HeartMateIn)生存方面优于机械轴承轴流泵(HeartMate),不良事件发生率也相应降低71-72,并且可能也适用于年龄较大的儿童73。与混合悬浮离心泵HVAD相比较的一项研究66显示，HeartMatem的脑血管不良事
21、件发生风险也更低。由于新一代泵的优势和技术改进，有医生实施将HeartMate以及HVAD替换成HeartMateIn的手术，该术式被证明在技术上是可行的74。尽管诸多研究表明HeartMateIn特定的设备结构增加了血液相容性，降低了泵血栓形成、溶血和胃肠道出血的发生率等，但5年的多中心结果显示其卒中和传动系统感染的风险仍然存在，需要在降低风险以及工程改进方面继续努力75。核心医疗研发的Corheart6,直径34mm、厚度26mm、重量约90g,是目前全球尺寸最小、重量最轻的磁悬浮人工心脏。苏州同心医疗的CH-VAD在尺寸上小于HeartMatem,重量不到180g,植入侵犯性更低，并且经
22、皮电缆中导线更少、更细。目前，国内的这两款装置均处于临床试验阶段。2.2 全人工心脏从上世纪60年代中期人们就开始探索人工心脏76经过50多年的发展,已经开发出许多种全人工心脏然而只有SynCardia全人工心脏于2004年获FDA批准使用，是目前临床上唯一可长期替代双心室的MCS装置,已被植入约2000例患者77。SynCardia全人工心脏具备类似于心脏的4个瓣膜，由气动驱动，分为70cc与50cc两种，能适合体表面积低至1.2m2的较小患者78。多项研究79-81回顾SynCardia全人工心脏的植入结果，证明其是可靠且有效的心脏置换装置，甚至法国有中心报道SynCardia全人工心脏移
23、植后存活率与接受心脏移植的患者相似。但该设备在便携性和易用性方面仍存在许多缺点，导致了更新颖设备的研究和设计。法国的Carmat全人工心脏就是一种新式脉动装置,由两个腔室组成，使用牛心包膜将血液隔室与液压流体隔室分开。该全人工心脏的特点在于血液接触表面是生物性的，因此植入装置的患者可能不需要抗凝治疗82。美国休斯敦的BiVACOR全人工心脏是一种连续流全人工心脏,由一个单独的磁悬浮叶轮组成，位于分开的左右心室之间。该装置的特点是圆盘的轴向位置可以根据负载条件而改变，从而实现类似生理上Frank-Starling的反应83。此外，由于是磁悬浮设计没有任何接触面，这种全人工心脏耐用性更久，并且设计
24、也更小，可以适用于大多数患者。尽管目前市场上只有一种全人工心脏，但还有许多其它的下一代设备正在开发中。3总结由于等待名单上的患者数量与可用心脏数量之间的持续差异，MCS已成为成年顽固性HF患者的标准长期治疗方法。其中，临时MCS装置广泛用于严重或难治性心源性休克患者，由于缺乏高质量证据，对各类临时MCS的讨论从未停止，国内外各装置的使用也未达成一致意见，存在较大差异。迫切需要大样本、多中心、随机临床试验来验证和定义各种临时MCS装置在心源性休克患者中的作用。而随着设备工程的发展以及患者选择和护理的改进，接受长期MCS装置的慢性终末期HF患者的生存期和预后也在显著提高，但这些心室辅助装置都仍面临
25、着血液相容性、卒中、感染、便携性等一系列问题。从上世纪末体积大、能耗多、易故障的搏动性泵，到10多年前体积小、但所需转速高、对血液破坏大的轴流泵，再到最近几年体积适中、维持血流量所需转速较小的离心泵；从摩擦产热、存在一定故障率的机械轴承，到无接触面、但对血液剪切力大的液力悬浮,再到无接触面、故障率低、血液相容性好的全磁悬浮，每一代心室辅助装置的升级，都在针对其存在的问题和缺点不断改进和完善。目前，目标以不良事件发生更少，体积更小、耐用性更优、患者生活质量更高的心室辅助装置也在不断地探索和研发中。比如使用无线充电技术的FiVAD,无需外接电源，可极大改善患者生活质量和减少感染发生84;微型植入泵
26、的研发，以更小的体积和侵入性、更新颖的泵血设计、运行过程近乎静音等优点，也成为了下一代心室辅助装置的发展方向；还有产生搏动性血流的心室辅助装置，在保证血流量的基础上，更贴近患者的生理血流，使其它器官灌注变化更小。多年来,我国医疗器械产业发展与发达国家差距较大,在MCS装置领域,我国研究起步较晚，主要是以跟踪模仿为主，比如引进日本Evaheart技术的重庆永仁心公司、与美敦力HVAD装置原理相同的航天泰心HeartCon以及与HeartMateIn类似的深圳核心医疗COrheart6和苏州同心等。但大批良好的临床前试验结果也给我们信心，从模仿到仿创，再到创造，不断缩小与发达国家的差距。未来还会有更多中国自主研发的MCS（如经皮介入心室辅助装置、短中期完全磁悬浮心室辅助装置、全人工心脏等）进入临床验证与使用，造福千万HF患者。
