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1、2022胃早期印戒细胞癌内镜诊治进展(全文)摘要胃印戒细胞癌是胃癌的一种特殊类型，具有较高的侵袭性，进展期预后较差，因此早期诊断至关重要。内镜切除技术的飞速发展，适应证的扩大，使更多的胃印戒细胞癌得到早期诊断，符合内镜黏膜切除扩大适应证的胃早期印戒细胞癌患者可行内镜治疗。本文系统综述了近年来胃早期印戒细胞癌有关的内镜诊治进展。胃印戒细胞癌(Signetringcellcarcinoma,SRcC)是根据WHO的分类标准进行定义的，它主要由粘附力较低的肿瘤细胞组成，这些肿瘤细胞的胞浆比较丰富，新月形的细胞核偏于一侧，外形像戒指，故命名为SRCCe该肿瘤具有低粘附性癌的特点，E-钙粘蛋白表达较低，
2、侵袭性较强,容易出现远处和腹腔种植转移口。既往胃SRCC早期诊断率较低，多数患者就诊时处于中晚期,五年生存率为9%48%,预后差2,3。近些年来由于内镜技术的迅猛发展，借助内镜技术进行早期胃SRCC的诊治技术也在不断进展。胃早期SRCC流行病学和临床表现胃SRCC在各个国家的发生比例不一,来自不同的研究发现,韩国胃SRCC在所有胃癌中的比例为15%,日本为10%,中国为6%15%4,美国和欧洲国家为25%30%5o和非SRCC相比，SRCC好发于女性及年轻患者4,5。胃早期SRCC常缺乏典型的临床表现，大多表现为腹痛、腹胀等慢性胃炎样症状，易误诊为胃炎、消化性溃疡，在长期服用药物治疗效果差的情
3、况下或出现消瘦、腹水、消化道出血，此时再做胃镜检查，往往病变已属晚期，手术根治率低、预后差。Kim等2报道3702例行手术治疗的胃癌患者，其中早期胃癌中43%为SRCCz胃早期SRCC的浸润深度较浅，淋巴结转移较少,进展期SRCC具有更强侵袭性，淋巴结转移率更高，预后较差，五年生存率仅为31.9%o胃早期SRCC内镜特征及其他辅助诊断方法1 .白光胃镜：病变主要表现为褪色调改变，较正常周围发白，多位于胃体部，多见于平坦型和凹陷型，隆起型相对少见，也可表现为糜烂或溃疡5,678。部分患者因双侧卵巢的库肯伯格瘤就诊,最终胃镜检查发现胃SRCC。因此，在内镜检查时一定要注意以下病变：Q）褪色调改变的
4、平坦型和凹陷型病变；（2）病变位于胃体；（3）多发糜烂或溃疡。对以上征象者进行积极的内镜活检如多取、深挖取检及组织病理学检查是必要的，必要时定期复查，反复活检，以期早期诊断。2 .窄带光成像联合放大内镜：临床上有多种关于窄带光成像联合放大内镜下微血管和表面微结构的分类系统，以“VS分类”系统最为常见刀。正常和异常黏膜间的分界线是疑为癌变的重要标志,在一项IOO例早期胃癌患者的研究中，97%的病灶有着清晰的分界线刀。胃早期SRCC有其独特的表现：Q）分界线不清晰；（2）表面微结构消失,或表面微结构存在，但不规则，表现为隐窝间距扩大；（3兑散血管分布密度不均匀，扭曲扩张，甚至破坏断裂，不形成网格状
5、，典型的微血管结构为螺旋形微血管8,9,10。根据以上特点,联合普通白光内镜下褪色调改变可以进行胃早期SRCC的诊断。一项12处胃早期SRCC病灶的研究，用窄带光成像联合放大内镜以及靛胭脂染色的方法检查了胃黏膜表面结构，在窄带光成像联合放大内镜下均表现为不规则的表面微结构和不规则的微血管结构，此外，还表现出“延伸征象”，即表面微结构和微血管的延伸或扩展8。一项动物实验研究发现SRCC起源于腺体颈部的黏膜固有层,向黏膜下层播散11,由此预测固有层中SRCC的增殖导致肿瘤细胞群的形成，造成内镜中观察到的“延伸征象”的现象，最后对切除标本进行组织学检查，发现肿瘤细胞浸润在扩张和水肿的黏膜层中。因此，
6、SRCC可以通过扩张或“延伸征象”的表面微结构及微血管进行识别，使其在早期阶段就能通过窄带光成像联合放大内镜被诊断出。一项14例胃早期SRCC的回顾性研究发现，窄带光成像下均展现一个清晰孤立的发白区域，再观察发白区域的形状即“圆圈”指数，完整的“圆圈”指数为1,偏离完整的程度越大指数越小，和非SRCC相比，SRCC病灶的完整程度较高,接着评估了“圆圈”指数的诊断价值，其敏感度和特异度均为85.7%,最后通过回归分析发现“圆圈”指数是SRCC一个重要的预测因子9。胃早期SRCC的个案报道显示，在窄带光成像联合放大内镜下可以看到不规则的胃小凹，黏膜内血管增生，再进一步放大，胃腺体结构更加不规则以及
7、出现破坏断裂的微血管10,12,13。综合以上窄带光成像联合放大内镜对SRCC诊断价值的研究结果，窄带光成像联合放大内镜在SRCC的早期诊断方面发挥重要作用，值得在临床应用中熟练掌握，以提高胃早期SRcC诊断准确率。3 .超声内镜：能够清晰显示肿瘤浸润深度，周围组织器官侵犯及进行淋巴结分期。超声内镜预测肿瘤浸润深度的准确率为64.8%92%14,15.三维内镜超声为浸润深度大于500m且无溃疡的早期胃癌提供了切实可行的判断方式，准确率达到78.7%16胃早期SRCC更倾向于单独或小巢状进行扩散，这一特点使得超声内镜的诊断准确率大大降低15。超声内镜可以进行术前分期，辅助早癌内镜的可切除性评估。
8、内镜切除术的绝对适应证和扩大适应证源于日本胃癌治疗指南17,溃疡和内镜切除术的超适应证是超声内镜误诊的2个主要危险因素，据此对内镜切除胃早期SRCC适应证的把握有一定的指导意义18。术前超声内镜对淋巴结分期的评估准确率在65%95%,敏感度和特异度分别为71%和49%,而多层螺旋CT的敏感度和特异度分别为80%和78%19o综上，超声内镜在对评估胃早期SRCC的浸润深度，进行术前T分期及N分期可能也有一定的应用价值，值得进一步研究。4 .其他新型内镜诊断技术对SRCC的诊断价值：肿瘤诊断的金标准是组织病理学检查，确诊需要内镜活检病理学诊断。但是活检是耗时的，不但引起活检部位黏膜纤维化，而且增加
9、服用抗栓药物患者的出血风险，这些均可影响内镜治疗。最近，荧光显微内镜、共聚焦显微内镜和内镜细胞学检查的技术在不断发展，它们可以提供实时体内显微图像，使得在体内观察活细胞（虚拟活检）成为可能。在荧光显微内镜下胃早期SRCC黏膜结构紊乱,出现大而不规则的黑色细胞细胞边界偏厚。使用一种有过滤功能的数字化处理程序后，可以明显看见大量的细胞黏液集聚，细胞核偏于一侧口引。共聚焦显微内镜可以通过刷状缘和杯状细胞来测定胃癌的粘蛋白表型，从而区分胃癌和正常胃黏膜20。共聚焦显微内镜下胃早期SRCC展示了正常的腺体结构消失或被破坏，微血管减少且形态不规则，还可以看到不典型的黑色细胞及大量的空泡样细胞12。内镜细胞
10、学检查的可视化局限于黏膜浅层（50m的深度），可观察胃癌切除标本中的印戒细胞成分，但这方面的研究甚少20。以上诊断技术成熟应用的前提是熟悉胃早期SRCC这一组织学类型的特点,例如胃SRCC可能更倾向于水平播散。胃SRCC可能有不同的亚型。胃SRCC的生物学行为需要更深层次的免疫组化研究。淋巴结转移的危险因素早期胃SRCC的淋巴结转移率在5.3%10.7%21,22,尽管总体的淋巴结转移率较高，但Ha等23研究称黏膜内、直径2cm、没有脉管浸润的SRCC没有淋巴结转移。另一项包含419例胃早期SRCC的研究中，满足黏膜内、直径15cm以及没有脉管浸润时，淋巴结转移率为还有研究称，SReC直径1c
11、m、没有脉管浸润以及局限于黏膜内时没有淋巴结转移24。这些结果是内镜治疗胃早期SReC强有力的依据。胃早期SRCC淋巴结转移的危险因素和独立危险因素均为直径2cm,黏膜下浸润和脉管浸润21,22,23,24。还有未分化和混合类型（混合成分包括高、中或低分化腺癌）也是胃早期SRCC淋巴结转移的危险因素，胃早期混合型SRCC有侵袭性行为，如黏膜下浸润更深、直径更大，淋巴结转移率更高22。考虑混合型SRCC侵袭性强的原因如下：混合型印戒细胞癌中Ki-67、EMMPRIN和VEGF等蛋白的表达增加，导致细胞增殖、凋亡、血管生成、粘蛋白分泌和细胞粘附增加，还与CPG岛高甲基化有关22。以上研究均未提及溃
12、疡这一因素的影响，在Hirasawa等25的研究中，发现未分化（低分化和印戒细胞）早期胃癌满足直径2cm、没有脉管浸润、没有溃疡时没有淋巴结转移，可见溃疡这一因素的重要性，可能以上胃早期SRCC研究中纳入的病例数较少，需要更多病例数的研究去探索。目前对胃早期SRCC淋巴结转移危险因素的研究有很多，尚无统一定论，需要大量前瞻性的队列研究来证实确切的淋巴结转移危险因素。内镜治疗目前内镜治疗早期胃癌主要包括内镜黏膜下剥离术(ESD)和内镜黏膜切除术(EMR),满足绝对适应证的患者可进行EMR,满足扩大适应证的患者则可进行ESD,从而降低外科手术治疗，更好地维持消化道正常功能26。从以上对胃早期SRC
13、C淋巴结转移率的研究中我们可以推测胃早期SRCC的内镜手术适应证为：黏膜内、直径2cm、没有脉管浸润。在一项胃早期SRCC(79.4%,77/97)行ESD治疗的研究中，整块切除率为99.0%(96/97),RO切除率为90.7%(88/97),治愈性切除率为63.9%(62/97),并发症中迟发出血发生率为4.1%(4/97),术中穿孔发生率为3.1%(3/97),迟发穿孔发生率为Lo%Q97),未发生术中出血，治愈性切除患者的异时胃癌5年累计发生率为11.4%27o另有一项来自韩国的研究,89例经ESD后的胃早期SRCC整块切除率为93.3%(8389)l完整切除率为83.1%(7489)
14、,治愈性切除率为37.1%(33/89),延迟出血发生率为1.1%(189),穿孔发生率为2.2%(289)28;因此，在对SRCC符合目前扩大适应证患者进行ESD,相比分化型胃癌,其治愈性切除率相对较低，术前需要有效评估，术后需要严密随访，注意异时性癌的发生。尽管胃早期SRCC可行内镜切除，但为了实现治愈性切除的目的，术前准确评估以下几个方面的问题是至关重要的：(1)肿瘤大小的确定。肿瘤直径2cm在内镜活检时容易被低估29,胃早期SRCC在窄带光成像联合放大内镜下表现为不规则的表面微结构和螺旋形或破坏中断的微血管有助于病灶大小的判断，因此内镜医生应当意识到胃早期SRCC直径比实际看到典型改变
15、区域要大，需要充分评估才能确定病变大小。（2）肿瘤边界的确定。由于胃早期SRCC有别于其他肿瘤不同的生长方式，它更倾向于在上皮下进行水平方式的播散，尤其周围黏膜出现萎缩或肠上皮化生时刀，结合胃早期SRCC的生长方式和我们的临床实践经验，我们可以通过对周围黏膜进行活检，比如四象限活检，待活检病理报告证实没有癌细胞时再确定边界。另外，借助窄带光成像放大内镜确定肿瘤边界。（3）肿瘤浸润深度的判断。窄带光成像联合放大内镜预测浸润深度的准确率为78.9%30f虽然准确率较低，但结合超声内镜和窄带光成像联合放大内镜对肿瘤深度的预测有一定的价值。（4）溃疡的发现。当病变较小时难以在内镜下发现溃疡。一项模式分
16、析介绍了超声内镜区分肿瘤浸润和溃疡纤维化的方法，肿瘤浸润表现为黏膜下的一个拱形的低回声区，而溃疡纤维化则为一个扇形的低回声区12。这一特点可能有助于溃疡的发现，但是在实际操作时比较困难。淋巴血管浸润的判断。淋巴血管浸润的判断则更加的困难，只有ESD能获得整块切除，根据术后病理才能准确评估。只有这些问题得到解决，胃早期SRCC的内镜治愈性切除率才会提高，因此更多精准评估胃早期SRCC内镜可切除性的临床研究需要开展。ESD后的追加外科手术与否及随访工作也是非常重要的。对于非治愈性切除的患者我们强烈推荐追加外科手术，因其发生淋巴结转移率和复发率较匐27,但是否行外科手术还附艮据患者的意愿及经过多学科
17、讨论后才能最终决定，一旦确定手术，手术方式的选择由外科医生决定。也可以选择腹腔镜胃癌根治术，腹腔镜胃切除术和开放性胃切除术有相同的预后，术后并发症发生率极低，术中输血量少，住院时间较短，复发率较低31。而对于治愈性切除的患者，应当密切随访，定期做胃镜活检及胸腹部CT的检查有助于判断有无复发或转移，一旦出现复发，追加手术或ESD是必要的。预后胃早期SRCC的预后存在着争议，但大部分研究都显示其预后较好。在一项胃早期SRCC(79.4%,77/97)行ESD治疗的研究中,中位随访时间为36个月，治愈性切除5年死亡率为7.0%,非治愈性切除追加外科手术的五年死亡率为6.7%,非治愈性切除未追加外科手
18、术的五年死亡率为17.5%27o另有一项来自韩国的研究，中位随访时间3.96年，复发率为15.7%(1489),死亡率为Ll%(l89),胃癌相关死亡率为028o比较ESD和外科手术中的胃早期SRCC患者的长期结果，Ill例ESD患者中有73例SRcC,382例外科手术患者中有253例SRCCz尽管ESD的无病生存率小于手术组(93.1月比117.8月，P0.001),但整体生存率没有显著性差异(99.8月比114.5月，P=0.286),五年生存率为96.6%32oESD跟外科手术相比，长期预后与手术相当，也为临床胃早期SRCC患者进行ESD治疗提供了依据。有关于此类研究的Meta分析显示S
19、RCC是早期胃癌的一个较好的预后因素(HR=O.57,P=0.002)r考虑其有如下的特点：较高的凹陷性病灶比例(OR=2.1LP=OQ22),更多局限在黏膜(OR=I.68,P=0.001),较少的淋巴结车力率(OR=O.68,P=0.054),比例较高的凹陷性病灶和富含粘蛋白的胞浆与偏心的细胞核，这些特点使得肿瘤能够在早期的内镜检查和活检时的病理中被发现33。此外，还可能与胃早期SRCC中患者年龄偏年轻化有关。综上所述，胃早期SRCC有其独特的生物学行为，早期预后较好，白光内镜、窄带光成像联合放大内镜具有相对典型的表现，超声内镜在肿瘤浸润深度及区域淋巴结转移中发挥较好作用，而符合胃早期SRCC内镜扩大适应证的病变，可以通过内镜下病变局部切除的方法进行微创治疗。术后进行全面病理学评估，建立合理的随访方案。通过不断研究其生物学行为引起的临床病理学特点，提高内镜下早期发现SRCC的水平，让更多患者获得早期微创治疗的机会，提高患者五年生存率和生活质量。目前，胃早期SRCC的诊疗探索之路还很漫长，需要积累更多的临床数据。
