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1、2022自身抗体在肌炎相关间质性肺疾病中的应用价值（全文）摘要肌炎相关间质性肺疾病（M-ILD）是一组异质性疾病，可根据肌炎抗体的不同分为以下5种类型:（1）抗合成酶综合征（ASS）相关ILD,这类患者对糖皮质激素（简称激素）联合免疫抑制剂治疗反应良好，但激素减量后易复发；（2）抗MDA5相关的ILD,这是预后最差的一类M-ILD,病死率高，且大部分患者死亡发生在病程的前6个月；（3）非抗MDA-5型皮肌炎相关的ILD,病情常较轻，以非特异性间质性肺炎（NSIP）型多见；（4）免疫介导坏死性肌病相关的ILD,大多数患者ILD的临床症状轻微或无明显的肺部症状，HRCT也以NSIP为主；（5）肌炎
2、相关性自身抗体相关的ILD,其中抗Ku阳性者伴发ILD常见。另外,肌炎抗体滴度的变化一般与疾病活动度呈正相关，当疾病缓解后滴度下降。因此，肌炎抗体是M-ILD临床分型和判断预后的重要免疫学指标。特发性炎性肌病（idiopathicinflammatorymyopathies,IIM）是一组以骨骼肌炎症浸润为主要特征的异质性自身免疫性疾病。临床上包括：皮肌炎（dermatomyositis,DM）、抗合成酶综合征（anti-synthetasesyndrome,ASS）、免疫介导坏死性肌病（immune-mediatednecrotizingmyopathyzIMNM多发性肌炎（polymyos
3、itis,PM）及散发型包涵体肌炎（sporadicinclusionbodymyositis,sIBM）等亚型。M常伴有骨骼肌外受累，其中以间质性肺疾病(interstitialIungdisease,ILD)最常见，ILD是影响IIM预后的重要因素。约60%70%的IIM患者血清中可检测到自身抗体，称为肌炎抗体lt其中有些抗体是HM所特有，有些也可以见于其他疾病中，前者被称为肌炎特异性自身抗体(myositis-specificantibodies,MSA)z后者称为肌炎相关性自身抗体(myositis-associatedantibodies,MAA这些抗体是判断IIM及IIM相关的IL
4、D(myositis-associatedILD,M-ILD)的临床类型、疗效反应及预后的重要生物学指标，正越来越受到临床医师的重视。一、肌炎抗体与M分型MSA一般具有排他性，同一患者很少同时出现两种或两种以上MSAo目前在临床上广泛应用的MSA有十余种，大致可归纳为三大类：抗合成酶抗体(anti-synthetaseantibodies,ASADM特异性抗体和IMNM特异性抗体。不同的MSA与患者的临床特征密切相关。因此根据不同类型的MSA可以将IIM进行更精确的分型。例如2020年发表的DM分类诊断标准2,提出5种不同的DM特异的MSA,即：抗Mi2抗SAE.抗TIFl-Y.抗NXP2和抗
5、MDA5抗体,并按照这五种不同的MSA,进一步将DM分为五种不同的亚型，每个亚型都有其独特的临床特征，对治疗的反应及预后也不相同。另外，该标准同时强调，如果ASA阳性的患者，虽然可伴有DM样的皮疹，但仍应诊断为ASS而不是DMo同样，如果抗HMGCR或抗SRP阳性患者伴有DM样皮疹也应诊断为IMN而不是DMo这是为了说明ASS.DM.IMNM三组亚型之间既有共性,但更要强调三组间免疫病理机制的不同，为治疗的精准决策提供依据。另外，值得注意的是许多医生对PM的诊断存在认识误区。目前没有针对PM的MSAoPM的诊断需要依赖于肌肉病理的特征性发现，即：肌细胞变性坏死和炎性细胞的浸润（主要为CD8+T
6、细胞包绕及入侵到肌内膜；肌细胞表达MHC-I分子1按照此标准,PM非常少见。早年的Bohn/Peter关于HM的分类诊断标准,已不适用于PM的诊断,存在明显的过度诊断和误诊。Bohn/Peter标准不能区分PM与sIBMsIMNM及其他神经肌肉疾病如肌营养不良等。而2017年EULAR/ACR发布的IIM分类诊断标准3也不能将PM与IMNM准确区分。二、肌炎抗体与M-ILD按照IIM肺部受累的不同特点，可以将M-ILD分为以下5大类。1.ASS相关的ILD:ILD是ASS最常见的临床表现，发生率90%,并且有30%40%的ASS患者以ILD为首发表现。目前虽然ASS的诊断尚无统一的标准，但如果
7、有明确的ASA加上ILD或肌炎或关节炎等典型的临床表现则诊断可以成立。临床上常见的ASA包括抗J。-L抗PL-7、抗PL-12、抗EJ和抗OJ抗体,其中抗OJ阳性者少见。这些不同的ASA其临床表现基本相似，但抗PL-7/PL-12阳性者容易发生快速进展的ILD（rapidprogressiveILDzRP-ILD）4o总体而言，ASS-ILD患者对糖皮质激素（简称激素）联合免疫抑制剂治疗反应良好，但激素减量后易复发是其共同特点。因此,如何预防ASS-ILD的复发是值得临床研究的课题。2.抗MDA5相关的ILD:抗MDA5阳性患者是一类非常特殊的DM,曾有学者提议将其称为抗MDA5综合征而不是D
8、M,强调抗MDA5型与其他类型的DM存在明显的不同。典型的抗MDA5-DM表现为溃疡性皮疹和RP-ILDo我们早期的队列研究结果显示约80%的抗MDA5阳性患者合并RP-ILD5o实验室检查为低淋巴细胞和高铁蛋白血症。多数患者的肌肉病变较轻，肌无力不明显，既往的无肌病性皮肌炎主要见于抗MDA5阳性患者。抗MDA5-ILD的病变特点呈动态变化，开始常为小叶周边的斑片影，随后短时间内快速进展为广泛的肺实变，其病理以DAD或OP型急性加重较多见抗MDA5-ILD的另一特点是容易合并多重感染,如巨细胞病毒（CMVi真菌及PCP感染均很常见。抗MDA5-1LD的第三个特点是容易出现纵隔及皮下气肿。纵隔气
9、肿常提示合并感染的可能，而不一定是原发病的加重。抗MDA5-ILD对激素及免疫抑制剂治疗反应差，大剂量的激素冲击及联合多种免疫抑制剂的积极治疗患者未必获益，可能反而加重感染的发生。因此，抗MDA5是预后最差的一类DM,病死率高，而且大部分患者死亡的时间发生在病程的前6个月。3.非抗MDA-5型DM相关的ILD:非抗MDA-5型DM（包括抗Mi-2、抗NXP-2、抗TlFl-Y或抗SAE型DM）也常合并ILDo这一组患者ILD的发生率约为20%50%,但病情常较轻，HRCT以NSIP型多见。在这组DM中，ILD不是其主要的临床问题，如抗NXP-2型DM严重的皮下钙化或四肢肿胀无力是其突出的表现；
10、而抗TlFl-Y抗体是DM患者发生肿瘤的强相关因子。4.IMNM相关的ILDJMNM是近年被逐渐认识的一个IIM亚型，临床特点为四肢肌无力和高CK血症。典型的组织病理学表现为肌细胞坏死和（或）再生，较少的炎症细胞浸润。抗SRP和抗HMGCR抗体是IMNM的特异性抗体。IMNM患者可同时出现ILD,尤其是抗SRP阳性患者更为常见，我们的数据显示抗SRP阳性的IMNM患者ILD的发生率高达64%,抗HMGCR阳性者ILD的发生率为30%60但大多数患者ILD的临床症状轻微或无明显的肺部症状，而是HRCT检查提示ILD,其类型大多为NSIPo5.MAA相关的ILD约20%的M患者存在MAA最常见的有
11、抗UIRNP、抗PM/Scl抗Ku、抗Ro52和抗SSARo60抗体。对M没有特异性，因此其诊断价值不如MSA重要。MAA一般不与MSA并存，但抗Ro52是唯一常与MSA同时出现的自身抗体。有研究表明M患者中，与不合并抗Ro52抗体的患者相比,同时存在抗Ro52的ILD常更为严重。单一抗Ro52阳性对M-ILD的诊断意义尚不确切。其他与ILD关联密切的MAA还包括抗PMScl和抗Ku抗体。抗PM/Scl阳性患者常有广泛的肌肉外表现，包括ILD和皮肤的受累。抗Ku抗体在IIM患者中并不常见，但可以与MSA同时出现。抗Ku阳性者常伴有ILD和血清CK水平升高。我们的队列显示70%以上的抗Ku阳性者
12、合并ILDo单独的抗Ku阳性患者与抗Ku和MSA共存的患者的临床和病理特征不同，皮疹更常见于抗Ku和MSA共存的患者，而严重的ILD和肌肉病理表现为免疫介导坏死性肌病的更多见于单独的抗Ku阳性患者7o三、MSA与HM的疾病活动度及预后MSA滴度的变化与UM疾病活动度存在相关性。有研究显示抗MDA5-ILD患者如经治疗后好转，其血清抗MDA5的滴度会明显下降，甚至转为阴性8o抗Jo-I抗体的水平也与ASS-ILD的活动度和ASS的疾病总体活动度密切相关，治疗前后抗体水平的变化同时与肺影像学和肺功能的变化相关，抗Jo-I阳性的患者经治疗后抗体水平下降,肺HRCT总体评分改善,肺功能FVC%和DLC
13、0%也较治疗前有改善90但与抗MDA5不同的是抗Jo-I抗体很难转阴消失。抗Mi-2抗体也存在类似的现象，我们的研究结果显示抗Mi-2抗体的滴度与患者疾病的总体活动度呈正相关，当疾病缓解后滴度显著下降，但不会消失10MSA的这些现象提示不同的MSA其发挥的免疫病理作用可能不同。MSA与IIM的预后相关,不同类型的MSA预后不同。在DM中抗Mi-2阳性的患者对治疗反应好,且很少复发，预后较好。而抗MDA5阳性者对激素加免疫抑制剂治疗的反应差，是预后最差的一类DMo一般而言,ASS对治疗的反应良好预后可。在IMNM中抗SRP阳性者比抗HMGCR阳性的患者难治且容易复发，预后较差。综上所述,MSA是M-ILD临床分型和判断预后的重要免疫学指标，具有良好的临床应用价值。
