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1、2022骨塑建在骨质疏松症防治中的作用(全文)摘要骨塑建(bonemodeling)与骨重建(boneremodeling)是人体骨骼生理代谢过程中的两种不同方式；两者都涉及骨形成与骨吸收，但两者具有很大差异。骨塑建包括成骨细胞形成的“成骨漂移”及破骨细胞形成的“破骨漂移”，成骨细胞与破骨细胞互相独立而又内在协调，最终促使骨骼形态、结构发生改变；骨重建是成骨细胞与破骨细胞紧密偶联，最终完成”骨形成-骨吸收”动态平衡或失衡，多表现为骨矿物质量的正常维持或逐渐减少。既往文献认为引起骨塑建的成骨和破骨活动通常在骨发育成熟后即停止(或结束)，而近些年有研究证实骨塑建可以贯穿人的一生，并非只活跃在婴幼儿
2、时期；尤其在骨质疏松症范畴，部分抗骨质疏松症药物可对骨塑建过程产生显著影响，这也提示促进骨塑建方法可能是提高骨量的另外一个有益途径。因此，在骨质疏松症防治领域，重视骨塑建的作用，将对骨质疏松症患者预防、治疗产生重要意义。骨骼生理代谢过程有骨塑建(bonemodeling)与骨重建(boneremodeling)两个重要内容。目前”骨重建失衡”是经典的骨质疏松症病理机制，由于骨质疏松时出现骨形成与骨吸收失平衡，导致骨吸收大于骨形成，从而发生骨量下降；而骨塑建一直被认为主要在婴幼儿期存在，其与骨质疏松的关系很少被关注。近些年，随着一些骨质疏松症防治新药的研究进展，逐渐发现部分药物促进骨形成的过程及
3、现象与骨重建过程及表现不符合，却与骨塑建过程及表现非常吻合，因此，对骨塑建与骨骼骨质疏松之间的关联又被重新认识和重视。本文将从骨质疏松症防治角度，探讨骨塑建相关知识、相关研究，希望在骨质疏松症防治领域了解骨塑建的过程和特点，重视骨塑建对骨形成的独特作用，在骨质疏松症临床工作中更好地优化治疗方案、提高诊疗效果。一、骨塑建知识梳理(一)骨塑建概念骨塑建是由成骨细胞和破骨细胞为适应骨骼应力环境而发生的生长和塑形改变，其核心过程是成骨细胞形成的成骨漂移(osteoblastsinformationdrifts)和破骨细胞形成的破骨漂移(osteoclastsinresorptiondrifts)1:成
4、骨漂移，原有骨骼的局部骨量不足以承受外力时，该部分的骨表面静止期成骨过程被激活，骨量因而逐渐增加。破骨漂移，原有骨骼的局部骨量因远离受力轴而显得相对过多，该部分的骨表面静止期破骨过程被激活，骨量因而逐渐减少。骨塑建是在骨骼某个局部两个层面同时进行、同时完成，成骨漂移在一个侧面形成表面新骨沉积，破骨漂移就在另个侧面形成表面旧骨去除，两者相对独立，却高度协调，最终促使骨骼形状、结构发生改变。（二）骨塑建过程骨塑建过程包括静止、激活、骨形成、恢复静止，或静止、激活、骨吸收、恢复静止四个先后次序发生的过程2,3。在静止状态，骨表面由一层类骨质（夏贝氏纤维）与骨衬细胞形成的骨膜屏障来保护骨组织；当局部骨
5、量与承受外环境应力不相匹配时，这部分骨组织的骨衬细胞被激活，发生骨膜屏障消融、矿化基质暴露等改变；随后，在骨量相对少的一面，骨衬细胞将转化为成骨细胞进行骨形成；在骨量相对多的一面，骨衬细胞会分泌核因子K-B配体受体致活剂（receptoractivatorofnuclearfactorkappa-Bligand,RANKL）等细胞分化因子，募集诱导破骨细胞，使其分化成熟进行骨吸收；此后，当该部位骨量可承受外环境应力后，骨表面的骨塑建将回归静止状态。（三）骨塑建意义骨塑建主要发生在生长期，帮助幼小骨骼形状结构发展粗壮；主要是骨骼发育阶段为适应外力环境变化而调整骨骼局部形态和骨量分布4,5o骨塑建
6、一般分为“应力生长“和“应力塑形“；“应力生长”意义是成骨漂移扩大长骨外径、破骨漂移扩大长骨内径，进而骨骼整体变粗、变长；应力塑形”意义是成骨漂移和破骨漂移在应力作用下帮助骨骼向受力轴线方向塑形（图1,图2）;传统观点认为生长期的骨塑建，成年后将会变弱或消失。应力生长部分骨髓腔（放大）图1骨骼骨塑建应力生长模式图。骨骼受到应力刺激，长度增加（骨甑为主）的同时，骨干的内侧骨表面发生破骨漂移进行骨吸收，骨干的外侧骨表面发生成骨漂移进行骨形成，最后长骨便扩大了内径、增加了外径（整体增粗、髓腔扩大）图2骨骼骨塑建应力塑形模式图。骨骼受到应力刺激，靠近受力轴线的骨表面进行骨形成（成骨漂移作用），远离受力
7、轴线的骨表面进行骨吸收（破骨漂移作用），最后部分弯曲长骨逐渐向应力轴线方向塑形二、骨重建知识复习（-）骨重建特点骨重建是不断进行骨吸收与骨形成的动态平衡过程，由成骨细胞、破骨细胞、骨细胞等组成的骨骼基本多细胞单位（basicmulticellularunit,BMU）参与实施；骨重建包括静止、激活、骨吸收、逆转、骨形成等过程3,6,7。当局部骨组织感受到微损伤（或应变不足）时，在全身或局部因素作用下，骨重建过程被激活：破骨细胞前体细胞向目标部位移动在RANKL等细胞分化因子作用下分化融合形成成熟破骨细胞；成熟破骨细胞将进行约13周骨吸收工作；骨吸收完成后，将向相反的骨形成过程过渡，这个过渡也称
8、为“逆转”，逆转是骨吸收与骨形成偶联的关键步骤和标志特点，时间大约12周；逆转完成后成骨细胞则启动骨形成，在骨吸收导致的陷窝里分泌黏合剂，然后分泌富含胶原成分的类骨质填充陷窝，最后类骨质经过矿化完成骨形成。（二）骨重建作用骨重建是终身存在的骨骼生物学过程，参与骨基质中的微损伤修复和防止旧骨堆积，是维持骨代谢和力学功能的重要机制6。骨重建既受到全身调控又受到局部调控，在骨小梁、皮质内膜、哈佛氏管、骨膜表面均可发生；这一过程既可将旧骨替换成新骨，还可修复受损的骨组织；另外，骨骼作为人体钙库，骨重建活动对维持血钙稳态也有显著作用。在骨重建过程中，骨吸收与骨形成两个作用强弱决定骨量多少；如骨形成强则重
9、建后骨量增加，如骨吸收与骨形成平衡则重建后骨量维持，如骨吸收强则重建后骨量净减少。三、骨塑建与骨重建比较骨塑建与骨重建都属于骨代谢范畴，都涉及破骨细胞和成骨细胞，但是两个过程在“相互关联“、”工作目的n、”工作部位二”新骨黏合线”等环节都有着不同点（一）破骨和成骨偶联度不同骨重建的骨吸收与骨形成偶联紧密7,8;而在骨塑建过程中，破骨细胞骨吸收和成骨细胞骨沉积不存在偶联，即骨吸收和骨沉积虽可同时发生，但破骨细胞和成骨细胞活动空间是分离的，骨吸收过程和骨沉积过程是相互独立、独自发生的（无BMU形成）1,9o（二）工作目的不同骨重建总是在同一个部位先发生骨吸收形成吸收腔，再由成骨细胞在吸收腔处开展骨
10、形成，因此骨重建目的是将新骨替换旧骨的过程，同时不改变骨的既有形状与尺寸；而骨塑建目的不是将新骨替换旧骨的过程，是在既有骨表面直接进行骨吸收或直接进行骨形成，最终会发生骨骼既有形状又有尺寸变化口，9o（三）工作部位不同骨重建过程可在骨小梁、皮质内膜、哈佛氏管、骨膜表面等各部位发生；而骨塑建过程发生在骨表面（皮质骨外侧面或内侧面，以及小梁骨表面），成骨细胞沉积的新骨可形成板层骨，也可形成编织骨（快速生长动物骨膜表面）9,10（四）新骨黏合线不同骨重建过程中骨吸收与骨形成偶联，新骨形成的黏合线犹如扇贝一样凹凸不平9,11;而骨塑建过程中骨吸收与骨形成不偶联，无BMU形成，新骨形成的黏合线是平滑的1
11、2,13o（五）工作时间和工作量不同骨重建过程在机体终身都可发生，骨吸收与骨形成是周期性循环存在，骨吸收或骨沉积量不多；而骨塑建过程在机体骨骼生长期发生为主，可持续很长时间，成年后仅在部分条件下局部发生，骨吸收或骨沉积量很多口。四、骨塑建的认识变化骨塑建是Hattner等141965年首次在一组人体骨组织研究中发现骨代谢除了有骨重建表现之外还有另一种表现；该研究样本包括成年男女肋骨、股骨头、骼靖、肱骨和椎骨，松质骨的骨组织检测中有96.7%的黏合线呈扇贝形，说明骨形成伴随着骨吸收，属于骨重建，但还有3.3%的黏合线呈光滑形，说明相应的区域骨形成之前未出现骨吸收；为此，其阐述了骨塑建的概念和特点
12、。骨塑建提出后，相关学者研究认为这一过程主要存在于婴幼儿时期骨骼生长中，当骨骼发育成熟后骨塑建就逐渐消退；所以，在很长一段时间内骨塑建的研究报道极少、其他研究涉及骨塑建的报道也很少。直到1996年Erben等15通过骨形成荧光标记法发现大鼠各个年龄段的骨组织均可出现骨塑建过程后，骨塑建又逐渐成为骨代谢研究内容，相应的骨塑建年龄边界、作用价值又有新的结果和结论，对骨塑建的传统认识开始发生部分改变。2003年Kobayashi等16报告在成人骨组织中发现骨塑建，该研究一项内容是纳入27例绝经后女性骸部手术患者，四环素服用后取髓骨组织（松质骨）检测荧光标记指标，结果有63%的松质骨样本骨表面存在骨塑
13、建；该研究最后认为骨塑建可贯穿人的一生,并非只活跃在婴幼儿时期。此后,2006年Ma等口刀、2015年Ominsky等18、2018年Dempster等12、2020年DemPSter等19提出：随着防治骨质疏松药物研究不断发展，在骨质疏松症干预中，部分药物对骨塑建过程影响显著，促进骨塑建可能是提高骨量的重要途径；在骨代谢中作用中，重视骨塑建可能与重视骨重建一样，两者都对骨质疏松症干预方法的选择有着重要指导作用。五、骨塑建与抗骨质疏松药物发展（一）促骨形成药物重组人甲状旁腺激素（parathyroidhormone,PTH）氨基端134片段（特立帕肽）是骨质疏松防治领域经典的促骨形成药物，小剂
14、量间歇使用可刺激成骨细胞活性、促进骨形成20。Saag等21在一项为期18个月的随机、双盲对照试验中，通过对214例骨质疏松症的人群应用特立帕肽，发现其可增加骨量、改善骨微结构、提高骨强度，降低椎体和非椎体骨折风险。Lindsay等22对特立帕肽（PTH1-34片段）治疗1个月的绝经后骨质疏松症患者开展临床研究，主要指标是器崎骨组织检测，结果发现对照组（未使用PTH1-34片段）所有骨形成均基于骨重建，治疗组中70%骨形成基于骨重建，而20%30%骨形成是基于松质骨和皮质骨表面的骨塑建；另外，治疗组骨组织的四环素荧光标记显示：扇形黏合线超出边界，延伸到相邻没有骨吸收的骨表面，这些结果说明短期P
15、TH1-34片段运用可引起骨塑建增加。Ma等17开展了另一项PTH1-34片段治疗12-24个月的绝经后骨质疏松症患者临床研究，治疗组观察到“骨重建“、“骨塑建二”骨重建十骨塑建”三种不同骨代谢形式，而对照组只有“骨重建”一种形式，研究据此认为PTH1-34片段提高骨量与通过骨塑建促进骨形成显著相关。(二)既促骨形成又抗骨吸收双向作用药物硬骨抑素主要由骨细胞产生，能抑制Wnt和骨形态发生蛋白通路，影响成骨细胞分化和功能，减少骨形成；硬骨抑素还可通过核因子K-B受体活化因子配体通路增加破骨细胞作用。Brunkow等23通过对一组患有硬化症的南非阿非利卡人进行研究发现，该种人群由于SOST基因突变
16、致体内硬骨抑素分泌较少，从而具有较高的骨量。基于这些研究结果，人源化的硬骨抑素单抗(romosozumab)开始研发并运用于临床，主要机制便是通过抑制硬骨抑素发挥促进骨形成作用。为此，OminSky等18在卵巢切除大鼠和食蟹猴中比较了romosozumab对骨形成的主要作用，研究方法是对比干预后骨组织骨黏合线(新骨和旧骨交界线)形状特征；当骨黏合线呈现平坦、荧光标记的新骨在旧骨表面突起，说明新骨是在没有骨吸收的旧骨平面直接形成，也称为“基于骨塑建骨形成(modelingbasedboneformation,MBBF)”；反之，骨吸收后再形成新骨，旧骨表面会被侵蚀，骨黏合线呈凹曲型，荧光标记的新
17、骨在旧骨表面下部，也称为基于骨重建骨形成(remodelingbasedboneformation,RBBF,图3);该研究结果显示romosozumab组的松质骨表面MBBF特征线长度显著增加，从7%提高到63%(增加8倍)，RBBF特征线无显著变化,而对照组则MBBF无显著变化这项研究显示romosozumab提高骨量是通过增加松质骨MBBF完成24。2021年Eriksen等25对romosozumab治疗的绝经后骨质疏松症患者开展另一项临床研究，研究组给予210mg月romosozumabx对照组给予安慰剂，2个月后对骼骨组织骨黏合线检测。研究组的MBBF总骨表面比例显著高于对照组，松
18、质骨(18.0%vs.3.8%,P=0.005)、皮质骨内膜(36.7%vs.3.0%,P=0.001)的差异有统计学意义，皮质骨外膜中的差异无统计学意义(5.0%vs.2.0%,P=0.37)；另外，上述3种骨组织表面的RBBF变化的差异均无统计学意义。所以，研究提出romosozumab干预后的2个月骨形成作用是通过促进皮质骨表面、松质骨表面MBBF完成。去甲环氯DEM炭光标签、四环氯TET)荧光标签均标记新生骨出现区域；黏合线代表新骨和旧骨交界处AMBBF中由于没有骨吸收，新骨是在平滑的旧骨上直接形成，黏合线平滑，荧光双标在旧骨表面上部突起，说明新骨呈凸形BRBBF中骨吸收后再形成新骨，
19、旧骨表面被侵蚀，因此黏合线是弯曲线，荧光双标在旧骨表面下部，说明新骨呈凹形(三)抗骨吸收单抗药物地舒单抗（denosumab）是一种抗骨吸收药，作用机制是阻止RANKL与破骨细胞表面的RANK结合抑制破骨细胞分化与激活。CUmmingS等26一项针对7868例绝经后骨质疏松症女性的大型前瞻性、随机对照临床试验，发现地舒单抗可显著提升绝经后骨质疏松症患者骨密度、降低椎体与非椎体骨折风险，特别是使用10年后仍可持续增加骨密度27;那么，作为抑制骨转换的抗骨吸收单抗药物，为什么能长期增加骨密度？许多学者推测，地舒单抗增加骨量可能并非依赖骨重建途径28,29o为验证这一推测，OminSky等18对切除
20、卵巢食蟹猴进行16个月地舒单抗干预，结果显示股骨颈骨密度持续升高（16月时比基线升高9.8%）,同时，股骨近端皮质骨组织荧光染色提示地舒单抗干预后抑制了骨重建（RBBF）,增加了骨塑建（MBBF）18。此后，Dempster等12又对接受特立帕肽或地舒单抗治疗6月的绝经后骨质疏松骸部手术患者，开展股骨头骨组织染色观察，结果显示地舒单抗组的松质骨中存在骨塑建，MBBF指标增加了2.5倍（P=0.048）o2020年Dempster等19又开展一项临床研究,6例地舒单抗治疗后的骸置换患者纳入研究组，在术前分别服用3d四环素和3d去甲环素，术后取股骨头骨组织观察（最终获4例样本）；对照组纳入未应用地
21、舒单抗的9例能置换患者；两组结果显示：与对照组比较，地舒单抗组松质骨和皮质骨表面的MBBF平均值分别增加9.4倍和2.0倍，RBBF平均值分别降低5倍和5.3倍。所以，上述几项研究结果提示，地舒单抗不仅能抑制骨重建中的骨吸收，还能促进基于骨塑建的骨形成；这些观点为地舒单抗长期使用依然能增加骨量提供了可能的解释。六、总结早在1965年骨塑建概念就已提出，但此后很长一段时间内骨塑建被认为是骨骼生长期的“特色”，生长期结束就停止；直到30多年后，在骨质疏松症防治药物研究中发现骨塑建可以贯穿人的一生。通过梳理骨塑建发展过程，我们了解到骨塑建可分为两种类型：一种是传统观点认为的与骨骼生长发育期应力适应相
22、关、有利骨骼壮大的骨塑建过程；另一种是现代研究认为的与骨质疏松症防治药物相关、由外界干预触发而有利骨量增加的骨塑建过程18。两种类型的共同点：都与骨重建的成骨破骨偶联不同，都存在成骨与破骨相互独立过程（成骨漂移、破骨漂移）；所以，重视骨塑建对进一步理解骨质疏松领域的成骨作用有重要启发作用。在以往的骨质疏松症防治领域，临床干预主要关注骨代谢中的骨重建过程，骨量变化多数基于骨重建机制解释。通过复习骨塑建研究数据，我们了解到骨塑建与骨重建有着很多区别，骨塑建可直接在旧骨表面进行骨沉积，药物干预的骨塑建参与骨表面面积大、骨矿化沉积率快、骨量增加显著，这些特点都是临床重度骨质疏松症患者、骨质疏松骨折患者治疗的中心内容；所以，重视骨塑建对选择快速提高骨量的目标导向”方法有重要参考作用。骨质疏松防治药物触发的骨塑建与传统生长期骨塑建一样，骨形成过程独立不依赖旧骨清除；这就可能导致在骨质疏松症干预中，旧骨相对较差的生物学性能依然存在，部分骨骼优秀特性没能替换；所以，重视骨塑建对骨质疏松骨代谢病理机制认识、对骨质疏松患者药物选择、对长期药物序贯治疗等临床研究有重要借鉴作用。综上，随着骨塑建研究的不断深入，人们对骨代谢的认识也在不断完善；在骨质疏松症防治领域，充分了解骨塑建的特点、充分了解骨塑建与骨重建相互关联、充分了解骨塑建能够改进的方案，那将对骨质疏松症患者预防、治疗有深远的意义。
