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1、,1,晶型药物的检测方法,2,主要内容,3,二、药物多晶型,1、概念 药物的多晶型（drug polymorphism）：是指药物存在两种或两种以上的不同晶型物质状态。2、晶型对药物理化性质的影响 溶出速度：粒子表面积、药物结晶状态与粒径大小 溶 解 度：物质自由能有关 生物利用度：亚稳定态晶型生物利用度较高 稳 定 性：稳定型、亚稳型、不稳型,4,3、晶型质量控制 定义：针对晶型药物设定的晶型质量标准和用于晶型检测的分析方法 目的：保证药物质量的一致性、药品的稳定性、临床的有效性、药物的安全性。药物质量评价的核心指标：临床疗效 4、晶型药物的质量标准 晶型种类 晶型纯度 晶型比例 质量控制标
2、准,二、药物多晶型,5,二、常用检测方法,6,二、常用检测方法,1、显微镜技术,光学显微镜技术,电子显微镜,光学显微镜,热载台显微镜,红外光谱显微镜,偏光显微镜,扫描隧道显微镜,7,光学显微镜：原理：将微小物体放大用途：观察晶型样品外形变化eg：在已知一种药物不同晶型物质的外形特征后，可分析判断药物的晶型种类。,二、常用检测方法,8,偏光显微镜：原理：增加了偏光镜，双折射、消光角用途：通过测定消光角，鉴别所属晶系,二、常用检测方法,9,热载台显微镜：原理：显微技术+热分析技术用途：观察晶型物质相变过程分析eg：可获得晶型物质熔点、转晶点，掌握由于温度因素产生的多晶型物质状态种类和转晶温度。,二
3、、常用检测方法,10,红外光谱显微镜：原理：红外光谱技术+光学显微镜技术用途：对单晶体的微观检测，微量样品分析,二、常用检测方法,11,扫描隧道显微镜：用途：直接观测到晶体内部的微观晶格变化和原子结构、晶面分子排列、晶面缺陷等。,二、常用检测方法,12,2、X-射线衍射技术（XRD）,利用原子对X-射线的衍射效应，完成对物质结构、物质成分、物质晶型的研究。,二、常用检测方法,特点：国际公认的晶型药物定量质量控制的重要手段 对被测样品要求低，无需任何前处理，仅需研磨 应与于固体化学原料药晶型检查分析，固体化学药物制剂中晶型种类及晶型含量的定量分析；,13,-射线衍射仪法是将样品装在测角圆台P中心
4、架上，圆台的圆周边装有-射线计数管C，以接受来自样品的衍射线，并将衍射转变成电信号后，再经放大器放大，输入记录器记录。,二、常用检测方法,14,单晶X射线衍射分析（SXRD）,粉末X射线衍射分析（PXRD）,二、常用检测方法,15,二、常用检测方法,16,粉末衍射图谱：,专属性：如同人的指纹，由衍射峰数量、衍射峰位置、衍射峰强度、衍射峰几何拓图特征组成。,晶胞参数,衍射峰数量和位置,组成晶型物质的分子,衍射峰强度,二、常用检测方法,17,18,基于热力学原理和物质热力学性质而建立的分析方法。特点：1、试样用量少（0.1-10mg）2、适用于多种形态的试样3、试样不需要预处理 4、操作简单热分析
5、仪器构成：温度控制系统、气氛控制系统、测量系统与记录系统,3、热分析技术（Thermal Analysis）,二、常用检测方法,19,二、常用检测方法,3、热分析技术,熔点技术,20,热分析技术分类,二、常用检测方法,21,1）热重分析法,原理：在温度程序控制下，测量物质质量与温度之间关系的技术。应用：检查晶型物质中的结晶溶剂或结晶水分子的丧失或样品升华、分解过程和量值，也可有效区分物质是否含有结晶溶剂或结晶水成分。,二、常用检测方法,22,TG曲线：,程序控温下，质量随温度的变化。m=f（T）。测量条件：发生质量变化。纵坐标：质量或其百分数,二、常用检测方法,23,DTG曲线：,微分热重曲线
6、是峰形曲线，峰最大处对应热重曲线的拐点，DTG不但能使信号的分辨率提高，还能获得更多信息。,热重曲线是一种台阶形曲线，分辨率不高。在其基础上通过微分处理，得到微分热重曲线（DTG）dm/dt=f(T),24,2）差示扫描量热法（DSC）,原理：在温度程序控制下，测量样品与惰性物质参比物之间热量差与温度变化之间关系的技术。应用：分析样品的熔融分解状态、混晶物质状态、转晶物质状态等。测定相变点 定性鉴别药物或其多晶型 纯度检查 测定热化学参数或物质的量,二、常用检测方法,25,在程序控制温度下，维持样品和参比物质的温度相同，测量输给样品和 参比物的能量差与温度(或时间)的关系，以热流率（mJ/s）
7、对炉温或时间作图。吸热或放热峰的数目、形状、位置、峰的面积，可以直接测量样品在发生物理或化学变化时的热效应。,热流率（dH/dt）为纵坐标、时间（t）或温度（T）为横坐标。曲线离开基线的位移即代表样品吸热或放热的速率（mJs-1），而曲线中峰或谷包围的面积即代表热量的变化。,二、常用检测方法,26,3）差热分析法（DTA）,原理：在温度程序控制下，通过同步测量样品与惰性参比物的温度差来判定物质的内在变化。应用：固体晶型 物质特性量值分析的手段之一。,程序控温下，测量物与参比物的温差与温度的关系T=f(T)正峰：放热倒峰：吸热,参比物：在测量温度范围内不发生任何热效应的物质，如-Al2O3、Mg
8、O等。,二、常用检测方法,27,TG,DTA,DSC曲线,二、常用检测方法,28,4）熔点技术（MT）,毛细管法：操作简便，用量少。测得值略高于实际值，主观性较强。适用于晶型物质间熔点差别较大的品种。熔点仪法：光学显微镜，热载台技术。精度高，主观性低。可记录不同晶型物质外形与熔化中的固相变化过程。,二、常用检测方法,不适用于晶型物质间熔点差别较小的品种；熔距可以反映晶型物质的纯度。,29,二、常用检测方法,发射光谱,原子发射光谱，原子荧光光谱，分子荧光光谱法等,吸收光谱,UV-Vis，I R，AAS，NMR等,联合散射光谱,拉曼散射光谱（Raman）,光谱分类,30,二、常用检测方法,4、红外
9、光谱技术,中红外光谱法（MIR）：定性、定量分析 制备方法：石蜡糊法、漫反射法、KBr压片法、衰减全反射法 近红外光谱法（NIR）：7802526 cm-1，定性识别、半定量分析,优缺点：优点：操作简便快捷，需要样品量少；缺点：不同晶型样品在红外图谱上特征性差异较小，难以区分；（分子内作用力较弱）吸收图谱差异可来自于样品纯度、压片过程中的转晶现象等。,31,5、拉曼光谱法（RM）,二、常用检测方法,定义：是以拉曼效应为基础研究分子振动的一种方法，是研究分子和光相互作用发生散射光的频率。,32,二、常用检测方法,33,拉曼和红外图谱对比 拉曼光谱：分子骨架测定 红外光谱：基团,二、常用检测方法,34,二、常用检测方法,35,三、小结,小结：晶型的检测方法很多，但有各自的优缺点，实际使用过程中应根据研究需要对不同的分析手段综合运用，实现对不同晶型药物的全面准确认识，为固体药物的晶型定量质量控制提供依据。,36,三、小结,各种技术优缺点：,37,晶型物质成分分析,纯晶型物质标准图谱,晶型物质含量测定,单晶x射线衍射技术 粉末x射线衍射技术,单晶，粉末X衍射 IR、拉曼光谱、固态核磁共振、热分析技术,粉末X衍射（国际公认的晶型药物纯度定量分析权威技术）拉曼光谱技术、红外光谱技术,三、小结,实际应用：,
