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1、内容,肿瘤与静脉血栓栓塞症（VTE）抗凝药物应用于肿瘤患者VTE的防治肿瘤患者生存期的延长,静脉血栓栓塞症（VTE）主要的致死性疾病之一,每年VTE导致的死亡人数比乳腺癌或艾滋病死亡人数多45倍1,2在美国每年肺栓塞症（PE）导致约三十万人死亡1VTE住院患者致死率1=12%PE:老年患者中年死亡率达 39%3DVT:老年患者中年死亡率达 21%3,ACS.Breast cancer facts and figures.2001.Anderson,et al.Arch Intern Med 1991.Kniffin WD Jr,et al.Arch Intern Med 1994;154(8)
2、:861-6.Clagett,et al.Chest 1995;108:312S-334S.,PE也许是住院患者中最有可能预防的致死性疾病4,肿瘤与VTE流行病学,在所有VTE中:约 20%发生于肿瘤患者VTE 提示患者可能患有隐匿性肿瘤10%特发性VTE的患者2年内发现肿瘤所有肿瘤患者中:15%发生有症状的VTE约50%进行病理解剖的肿瘤病人患有 VTE20%的肿瘤患者反复发生特发性VTE25%的肿瘤患者发生双侧DVT与未患肿瘤的VTE患者相比:新发，复发VTE风险高使用抗凝药物出血风险高死亡风险高,Naluri SR et al.JAMA.2008;300:2277,贝伐珠单抗增加33的症
3、状性VTE风险,VTE严重影响患者的生存质量,68,183 patients;32 countries;358 sitesFirst patient enrolled August 2,2006;Last patient enrolled January 4,2007,ENDORSE:WORLDWIDE(Lancet 2008;371:387-394),Medical,Surgical,52%at risk for VTE(50%receive ACCPrecommended prophylaxis),64%at risk for VTE,59%receive ACCP recommended
4、 prophylaxis,42%at risk for VTE,40%receive ACCP recommended prophylaxis,ENDORSE研究全球VTE预防现状,肿瘤患者的VTE预防仍然被忽视,1.Kakkar AK et al.Oncologist.2003;8:381-3882.Stratton MA et al.Arch Intern Med.2000;160:334-3403.Bratzler DW et al.Arch Intern Med.1998;158:1909-1912,Cancer:FRONTLINE Survey1 3891 Clinician Res
5、pondents,Rate of Appropriate Prophylaxis,%,Major Surgery2,Major Abdominothoracic Surgery(Elderly)3,Medical Inpatients4,Confirmed DVT(Inpatients)5,Cancer:Surgical,Cancer:Medical,4.Rahim SA et al.Thromb Res.2003;111:215-2195.Goldhaber SZ et al.Am J Cardiol.2004;93:259-262,小结,肿瘤与VTE关系密切，发病率高VTE给肿瘤患者带来严
6、重危害VTE的防治须引起进一步的重视,抗凝药物应用于肿瘤患者VTE的防治,2010年CSCO年会,化疗肿瘤患者的血栓预防PROTECHT研究,研究对象发生远处转移或局部进展的肿瘤患者肺癌乳腺癌胃肠道肿瘤(胃、结肠、直肠、胰腺)卵巢癌头&颈部肿瘤ECOG 功能状态=2(能下床活动患者)研究排除进行辅助化疗或新辅助化疗的患者,1166 例接受化疗的肿瘤患者,安慰剂,随机化*1:2,那屈肝素3800 IU(0,4ml)OD,从化疗起始日(第1轮化疗或新疗程)计划贯穿整个化疗过程或最高持续4个月,4个月时进行疗效分析&随访1年,*那屈肝素组每随机入选1名患者，安慰剂组入选1名患者,安慰剂对照、双盲、多
7、中心、基于临床结果的研究,化疗肿瘤患者的血栓预防PROTECHT研究设计,化疗肿瘤患者的血栓预防PROTECHT研究:那屈肝素组显著降低化疗患者的血栓栓塞风险,2个组中各发生11起静脉血栓栓塞事件血栓栓塞事件中有15起发生在肺癌患者(那屈肝素组4%，安慰剂组8.8。NNT=22.7%),事件发生率,P=0.033,P=0.177,P=NS,运用低分子肝素对普外科手术患者进行VTE预防能降低病死率,速碧林与安慰剂在接受普外科手术的癌症与非癌症患者中的比较4498名病人，多中心、随机、双盲试验33.5%伴有癌症那屈肝素(0.3 mL 每天一次)vs.安慰剂，至少7天,Pezzuoli G et a
8、l.Int Surg 1989;74:205-10,术后出血较安慰剂组少(p 0.01),0.36%,0.80%,0.09%,0.18%,患者(%),0,1,0.5,0.09%,0.36%,p 0.05,p 0.05,NS,总死亡率,致死性PE,血栓栓塞性死亡率,速碧林 vs.VKA在癌症和非癌症VTE患者中的长期治疗：至少在预防出血方面有好的效果,多中心，随机，开放标签试验，202名近端DVT患者6.2%合并癌症那屈肝素(0.1 mL/10 kg od)vs.醋硝香豆素，3个月(初始治疗10天之后开始，初始治疗：那屈肝素 0.1 ml/10 kg bid，用于所有病人）,Lopaciuk S
9、 et al.Thromb Haemost 1999;81:26-31,随机，开放标签试验，158名DVT患者22.2%合并癌症那屈肝素(0.1 mL/10 kg bid，使用3 个月；随后，如有需要，改为每天一次，再使用3个月)vs.醋硝香豆素,使用 3 至6 个月(这在初始治疗后使用，初治：全部患者，那屈肝素0.1 mL/10 kg bid，治疗至少3天),速碧林 vs.VKA在癌症和非癌症VTE患者中的长期治疗:至少在预防出血方面有好的效果,Lopez-Beret P et al.J Vasc Surg 2001;33:77-90,Lee AYY et al.N Engl J Med.2
10、003;349:146-153,CLOT 研究设计,Lee AYY et al.N Engl J Med.2003;349:146-153,复发性 VTE,在长期VTE治疗中，低分子肝素比VKA更有效,长期VTE治疗，低分子肝素比VKA更安全,*Fishers exact test.,Lee AYY et al.N Engl J Med.2003;349:146-153,其他肿瘤相关性VTE治疗研究,NS,0.03,NS,NS,NS,NR,0.09,0.03,0.09,不同低分子肝素间的比较速碧林 0.3 mL在接受腹部手术的癌症与非癌症患者中比达肝素2500 IU更有效,随机、开放试验，19
11、4 名接受腹部手术的高风险病人high-risk patients undergoing abdominal surgery47.4%伴有癌症那屈肝素(0.3 mL od)vs.达肝素(2500 IU od)，术前2h开始，使用9天。,Bounameaux H et al.Arch Surg 1993;128:326-8,不同低分子肝素间的比较FX140研究：在接受癌症手术的患者中，速碧林0.3mL治疗组出现临床VTE的发生率较依诺肝素40 mg组低,Simonneau G et al.Blood 2005;106(abstract 552),症状性VTE,多中心、随机、双盲试验，1288例患
12、者接受结直肠肿瘤手术那屈肝素 0.3 mL(2850 IU)od vs.依诺肝素 40 mg(4000 IU)od,术前 24 h 开始,不同低分子肝素间的比较FX140研究：速碧林 0.3 mL在接受癌症手术的患者中比依诺肝素有更少主要出血事件,Simonneau G et al.Blood 2005;106(abstract 552),主要出血事件,小结,LMWH vs 安慰剂，预防肿瘤VTE更有效且不增加出血风险LMWH vs VKA，长期治疗肿瘤VTE更有效研究显示，那屈肝素在疗效和安全性方面较其他低分子肝素有一定优势,延长癌症患者生存期:假说,肝素抗肿瘤的可能性机制,凝结物的拮抗,乙
13、酰肝素酶的拮抗,抗肿瘤细胞黏着,免疫系统活动的催化,Prandoni P et al.Lancet Oncol 2005;6:40110.,肝素的抗转移效应:血小板选择素（P-Selectin）假说,癌细胞,唾液酸化的路易斯寡糖 Sialyl Lewis x/a,配体 for,通过干扰血小板选择素在肿瘤细胞、血小板和内皮之间的黏附，减少肿瘤的转移,血小板-内皮,Lee AY et al.J Clin Oncol.2005;23:2123-9.,CLOT研究：所有患者12月死亡率没有改善,LMWH对小细胞肺癌研究,84 patients randomized:CEV+/-LMWH(18 week
14、s)Patients balanced for age,gender,stage,smoking history,ECOG performance status,Altinbas et al.J Thromb Haemost 2004;2:1266.,CEV=cyclophosphamide,epirubicin,vincristine;LMWH=Dalteparin,5000 units daily,那屈肝素拮抗P选择素依赖性肿瘤细胞的交互作用,粘合流动黑色素瘤细胞(B16)至P-选择素涂层表面,Ludwig RJ.Thromb Haemost 2006;95:535-40,对照组:46 4
15、 cells/mm2/min那屈肝素(10 U/mL):19 4 cells/mm2/min i.e.59%拮抗,p 0.001 vs.对照组依诺肝素(10 U/mL):37 7 cells/mm2/min依诺肝素(150 U/mL):29 4 cells/mm2/min p=0.02 vs.对照组,那屈肝素抑制体内黑色素瘤转移,50%的抑制药物浓度，实验性肺转移老鼠体内试验inhibitory drug concentration(IC 50)for inhibiting in vivo experimental lung metastasis in mice,体内抗转移效应与LMWH在体外
16、抑制P选择素介导的粘合能力相关,Ludwig RJ.Thromb Haemost 2006;95:535-40,MALT的研究设计,Klerk CPW et al.J Clin Oncol 2005;23:2130-5,302 名无治疗实体恶性肿瘤患者,*第1 和 2 周:每天2次 0.4 mL 如 70 kg第 3 到 6周:相同剂量 每天1次,那屈肝素(n=148)*,安慰剂(n=154),死亡率,无VTE癌症患者生存期的延长：速碧林 vs.安慰剂,MALT研究中的癌症类型,Klerk CPW et al.J Clin Oncol 2005;23:2130-5,速碧林延长无VTE癌症患者生存期,据潜在混合因素调整后，HR=0.76 0.58 to 0.99(这些因素包括：平均寿命，WHO 的数据,伴随的治疗,肿瘤类型和组织学结构),Klerk CPW et al.J Clin Oncol 2005;23:2130-5,生存率,p=.021,随机化后时间（月）,对于平均寿命 6个月的癌症患者，速碧林有更好的疗效,Klerk CPW et al.J Clin Oncol 2005;23:2130-5,生存,p=.010,随机化后时间（月）,
