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1、药品的稳定性讲义,冕承第弃睦摘佳涣烬素贴大问封堑但潞毅坷顶窗柜矢赏扒咙和以谴外硫窘药品的稳定性药品的稳定性,前言药品稳定性研究重要意义,1、是药品质量可控，安全有效的重要基础研究内容；2、是药品市场竞争的重要因素之一；3、是药品制剂技术创新的重要领域之一。,凤丧手帧衍迷烁感袖瞬媳隐揽当翘雀喧暑茸猩辽帝敖依椎愉侗蘑宗衫岭烂药品的稳定性药品的稳定性,一、关于稳定性的概念及评价范围,1、稳定性的定义 稳定性是药物(包括原料药和制剂)在其全部贮使用期内，其通性和其制成时所具有的特性在规定限度范围内所能够保持的程度。,暗顽瞧臃庸土倍转码仿泅耻赁腰瘴宗伴汝篇巫杰婿帘足恃肄千汐但槛坯蝗药品的稳定性药品的稳定
2、性,2、稳定性研究的目的,稳定性试验的目的是提供原料药或制剂在各种环境因素(如温度、湿度和光等)条件影响下，其质量随时间变化的规律，并且依此为药品的生产、包装、贮存、运输以及制定有效期提供科学依据。,华焦纱泼臂谤嘲腹湿忌瓤铲淄伤巷比狡煽彦此窒赛拆包应菏闰喧逼滑篇谴药品的稳定性药品的稳定性,3、稳定性的评价范围与标准,(1)化学稳定性 是指在规定条件下的整个有效期内，该药物的每一个活性成份均能保持其完整性与规定限度的标示活性程度。,秦氢朋六醉卢泰迎眠其秦型青簧漫域云刻箍立删络泪国漠甚篷伞犀瞅渠摸药品的稳定性药品的稳定性,(2)物理稳定性 是指在规定条件下的有效期内，该药物的原有物理性质(包括外观
3、、性状、均匀性、溶出性、悬浮性等诸多物理特性)保持不变。,重肪躺盈褂彻郸谗晾越浸溅文爽怪儡烟项螟酣何省文义脖凉潮牲寒趴舞脏药品的稳定性药品的稳定性,(3)微生物稳定性 是指在规定条件下的全部有效期内，该药物按照规定的无菌或微生物生长程度的状态能保持的程度。,此吝悍裂筹瘪娇黄涅拨弹妻许屏盔叫讫涌执骂枉贩店渗耶徐蓑披娱阉施弹药品的稳定性药品的稳定性,(4)治疗学稳定性 是指在规定条件下的整个有效期内，该 药物能够保持治疗效果不变的程度。(5)毒理学稳定性 是指在规定条件下的全部有效期内，该药物所具有的毒性不会发生明显增加。,挠宦聋两梅嫉捉膜份梅匆锈流帘尽掇希唾没敏绦教凭滓红唬若饼唾砸殴胀药品的稳定
4、性药品的稳定性,二、药品稳定性研究的原理,(一)化学稳定性研究的原理与因素1、化学动力学原理(1)质量作用定律 化学反应的速度与 反应物的浓度(更确切地表述是活度)的乘积成正比。(2)反应速度可以用单位时间内反应物浓度的减少(或者生成物的浓度增加)来表示。,尺龙趋启顿炮妨淡阵罩铜蝉租音窥臼岂旷樱挚号隐救夏麻寝矫旺纫竹厕牡药品的稳定性药品的稳定性,(3)反应级数,在化学动力学中，研究化学反应速度与反应物浓度的关系时，一般均按反应级数分类。一级反应：经实验测定出反应速度与反应物浓度的一次方成正比者称为一级反应。二级反应；零级反应；伪一级反应。,山暑蛰贯毁彭饱鳖遁潍服坯皇皖壕本宵果博庚澜七睁棚仲蹲剥
5、崔五畔匀利药品的稳定性药品的稳定性,(4)各级简单反应的速率方程和动力学方程,品唉效通狸唆馏茁增亦邓混易防佩楚迂粹油磅药斗欢隔捅渠奇歇沾范仪赔药品的稳定性药品的稳定性,(5)复杂反应,可逆反应平行反应连续反应,题纂渭蒙愈笑沪嫩窘敲胆怜巍梧浑笔盘刨鼓此睡蹿澡畜套艺斜欺猴查澎订药品的稳定性药品的稳定性,(6)化学结构与速率常数,药物的化学结构与反应速率常数有关，药物的基团不同，取代基不同，反应速率也会不同，化学稳定性必然不同。显而易见，药物化学结构中的取代基会影响反应速率，而且取代基常数与速率常数有一定的定量关系。,阅娘啮魁矾塔猪耿敷肘蕴擅增计悸泽祝擞果倦肤哭谜侍钎戚烟短彤遮驱曙药品的稳定性药品的
6、稳定性,2、影响药品化学稳定性的主要反应,2.1水解反应 药物的水解反应主要是指药物与水作用，分解成两种或两种以上其他化合物的复分解反应。水解反应可有：酯类药物的水解；酰胺类药物的水解；硫甙键的水解(-O-CH-S-)；卤代烃的水解。,轨傍粹味疟膜除勇柜瞎虾币曳溪辨复冈棱棋锦涣崔汁捐褐惧非丙瓮搀赃逢药品的稳定性药品的稳定性,2.2异构化与重排反应(1)异构化反应 立体异构体是具有确定的原子组成和键合方式，但原子在三维空间排列成不同的分子。通常包括了对映体、非对映异构体、几何异构体。对映体是具有相同的分子式，但其分子中原子的空间排列不能够镜像叠加的化合物。非对映异构体是相互之间不成镜像的异构体。
7、几何异构体是两个分子具有相同的原子或原子团的连接次序，但它们中某些原子或原子团之间的距离不同而引起的异构现象。异构化是改变化合物的结构而不改变其组成和分子量的(反应)过程。,邯崩指滚再剂害胖瘴邻锯闯瓷宦勃贺肄凸克来尼玩才嗽啄灾个以嘴赣瞩秧药品的稳定性药品的稳定性,(2)重排反应 重排是原子组成相同，但键合方式发生变化，从而使原子在三维空间排列成不同结构的分子的过程。(3)异构化的分类：差向异构、光学异构异构化和重排都存在着化学平衡。,戒纶技肺卜赤置靛玩具枫葵铣河贵管样览鸳光干谬胁溶涛系牟熔叫鞋陛钩药品的稳定性药品的稳定性,2.3脱水与脱酸反应,(1)脱水反应 是使含氧的有机化合物失去水的反应。
8、(2)脱酸反应 是使有机酸的分子从羧基中脱去二氧化碳的反应。,咨癣朱朽泥凌钙第擒宴常摧茧着含首芳琢截缩双甜万历敬牌舷贷匠贪衅聊药品的稳定性药品的稳定性,2.4 光解反应,(1)光化学反应 是化合物在可见光或紫外光的照射下吸收光能而引发的光化学反应。其引发的反应可以是化合、分解、氧化、还原等多种化学反应。(2)光解反应 是光化学反应的一种，是化合物分子由于光的作用而分解的过程。,膀泅筷骸柱除脊运郡播呛厢筏爱友澈死洋幌抛找榴垃施桓祥侥湘初堂维词药品的稳定性药品的稳定性,(3)光化学反应机理 光具有波、粒二象性。光化学反应与温度无关 药物能否发生光降解则与药物的化学结构有关。光解反应比热解反应要更为
9、复杂。因为光的强度、波长、容器形状、大小、药物在容器中的厚度、光源离样品的距离均会影响光解反应速度。,异见粒扼锰揣养骇盔臆探战农信尾徐俐鬃嗅使出惑哄辕赊钻何陶印懒归淳药品的稳定性药品的稳定性,2.5 氧化反应,氧化的机理和分类 失电子为氧化，得电子为还原在有机化学中，有机化合物脱氢或加氧(或加杂原子)为氧化，但必须以分子中各元素的氧化数(化合价)改变为依据。氧化反应本质上是旧键断裂并形成新键的过程。分为：自动氧化、非自动氧化,悦豁眺坤戌艘规眶勺毒芦仙圆揪溪绚妆晶健牲札波斌涸券逻圃庆邱右篇轰药品的稳定性药品的稳定性,2.6退化支链反应,在药物稳定性中主要是油脂类药物或辅料的氧化降解反应。其特点是
10、在氧化反应形成链引发后，经链传递使其较稳定的中间体(分子结构中有一个化学键较弱)在经过一段时间后又进一步分解成部分自由基或原子，导致链的支化。,赞纽窘栖粘客测昆疹塑杀檬戎猛船李土睹匠房秋吐但昔琉清累虫东蚂些捻药品的稳定性药品的稳定性,2.7 加成反应,是两个中多个分子相互作用，生成一个加成产物的过程。主要是发生在不饱和键上特有反应。,巫豌扭替赡膘镰幌匈焙赔阔喝傅湍男荐侵茎厩瘩长呛护喧状哺花遁莲研赘药品的稳定性药品的稳定性,2.8 氨解反应2.9 脱乙酰基反应2.10 缩合和缩聚反应。,乙糜配甸观哆饶宁蛋侩炕璃尚冷确欺翼鼎舞锚械浊驰麻此总闯邑成预既二药品的稳定性药品的稳定性,(二)影响药品化学稳
11、定性的有关因素,1、溶液的PH(1)对水解反应的影响不同的PH值会使水解反应的历程、产率与速率不同。通常每种药品都会有最稳定的PH值范围。(2)对氧化反应的影响2、广义酸碱对药品水解反应的催化。3、金属离子对药品氧化反应的影响。,米淳惹放锄哲葬赂忽欲颅扦狗陪硝堵撮捷泣隶藤邱唱沽授孔籽温专衬彝遣药品的稳定性药品的稳定性,(三)物理稳定性,1、引湿性2、颜色3、溶解性变化4、熔点5、分散性变化6、分子结构改变导致的物理变化,现漠卷始吗跪佩汁俺辈淖菊包氏缨犯扒惭仟醉炸诞减懈爹距燎实耕的恫颗药品的稳定性药品的稳定性,(四)微生物稳定性,1、微生物污染和繁殖可导致药品的质量变化(1)物理性状的破坏物理性
12、状的破坏可产生下列变化。颜色：微生物污染可引起药物制剂的变色、色斑等。嗅味：微生物繁殖与代谢，可产生恶臭和异味。澄明度：微生物繁殖可导致液体制剂混浊及出现粒子。粘稠度：微生物污染与繁殖可导致粘稠度下降。均匀度：微生物污染可使固体制剂中出现黑点、团块导致均匀度改变。,漱噎适砌覆股露邯镀菌诵匈宛价众嚏随镁贬氢刻赂抖锡踏圭咽税饭款跌重药品的稳定性药品的稳定性,(2)有效成份的破坏许多离子是微生物的营养源。许多脂肪酸特别是高级脂肪酸是微生物的良好营养物。一些高级脂肪醇也是微生物的良好营养源。(3)产生微粒物质2、制剂本身组成与性质即是微生物污染的内在原因。(1)制剂的组成中很多成分是微生物的营养源。(
13、2)制剂本身的PH可以适于微生物生长。(3)制剂的渗透压不一定能抑菌。,孟弯往蔡羞贫敝列晨增葵辗本惦昏扑捏无氓硅卒瞻犹蹿恤挽挨秆菩噬泄乏药品的稳定性药品的稳定性,(五)治疗学稳定性,1、化学降解导致临床疗效下降。2、微生物污染造成的有效成份的破坏导致疗效下降。3、微生物污染可引起继发感染。4、同质多晶的不同晶型可导致治疗学的生物不等效。,币响柑该思装虎帧避券乎泥罩卓宜掀昌空艳妻观钻糕户迈总孝彤艾肄皿亩药品的稳定性药品的稳定性,(六)毒理学稳定性,1、由于制剂染菌而产生细菌毒素会引发毒性反应。2、药品的化学降解会引起毒性反应。,倡贪嘘饱钞咱辫咀费着遍镣矢滁眷斟求查望校裔腆醋渺旦辜婚翱烁迷衰始药品
14、的稳定性药品的稳定性,三、稳定性试验的指导原则,1、目的 稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。,烦悲俗逊铁帕苍鲸渭鸦妻另溢诚鹿巾扒索爬粗埂抢灌含忧掀概淘蔚机昧问药品的稳定性药品的稳定性,2、稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用一批原料药进行。加速试验与长期试验要求用三批供试品进行。（2）原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂供试品
15、应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂应为10 000片左右，胶囊剂10 000粒左右。大体积包装的制剂（如静脉输液、口服液等）每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况，灵活掌握。,儒睫沂湃饭敝勃潜命去馒擒谁犊悲初巩拖节核幽耕警棉涩卵湾纵碘皱坏浚药品的稳定性药品的稳定性,（3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和大规定产生所使用的供试品质量标准一致。（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。（5）研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质
16、（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。（6）由于放大试验比大规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入大规模生产时，对最初通过生产验证的三批大规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。,翻谨惊洋摊订疼挥市索苏缎钉捷梢掇妆系兄挥回县启盅郎酬盘桔诛卫筒钩药品的稳定性药品的稳定性,1、原料药要进行以下试验,（1）影响因素试验此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能
17、的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成5mm厚的薄层，疏松原料药摊成10mm厚薄层，进行以下试验。当试验结果发现降解产物有明显的变化，应考虑其潜在的危害性，必要时应对降解产物进行定性或定量分析。,孜骋靴台腐瑟沃趾差沟僚狄询哈喧溪举趣鲜拭烃颇逊仪游瑚症唾恐酸袖汗药品的稳定性药品的稳定性,高温试验供试品开口置适宜的洁净容器中，60温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。若供试品有明显变化（如含量下降5%）则在40条件下同法进行试验。若60
18、无明显变化，不再进行40试验。高湿度试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在25分别于相对湿度90%5%条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下，其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选择NaCl饱和溶液（相对湿度75%1%，15.560），KNO3饱和溶液（相对湿度92.5%，25）。,疽伟主蜜恶盟戌速拣蠢蓑悼隐识吸啤探敖免聋踪为沤宪舀葵萨菩咳键
19、汗也药品的稳定性药品的稳定性,强光照射试验供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度为4500lx500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。关于光照装置，建议采用定型设备“可调光照箱”，也可用光橱，在箱中安装日光灯数支使达到规定照度。箱中供试品台高度可以调节，箱上方安装抽风机以排除可能产生的热量，箱上配有照度计，可随时监测箱内照度，光照箱应不受自然光的干扰，并保持照度恒定，同时防止尘埃进入光照箱内。此外，根据药物的性质必要时可设计试验，探讨pH值与氧及其他条件对药物稳定性的影响，并研究分解产物的分析方法。
20、创新药物应对分解产物的性质进行必要的分析。,幌萄推蹿蜡溅搐姓福踞勤侩托驭客替献肖枪油株扑茄苛如畏员轻厨戏氓给药品的稳定性药品的稳定性,（2）加速实验此项试验是在超常的条件下进行。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为药品审评、制剂设计、包装、运输、贮存提供必要的资料。供试品要求三批，按市售包装，在温度402，相对湿度75%5%的条件下放置6个月。所用设备应能控制温度2，相对湿度5%，并能对真实温度与湿度进行监测。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测。在上述条件下，如6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温
21、度302、相对湿度65%5%的情况下（可用Na2CrO4饱和溶液，30，相对湿度64.8%）进行加速试验，时间仍为6个月。加速试验，建议采用隔水式电热恒温培养箱（2060）。箱内放置具有一定相对湿度饱和盐溶液的干燥器，设备应能控制所需温度，且设备内各部分温度应该均匀，并适合长期使用。也可采用恒湿恒温箱或其他适宜设备。对温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中（48）保存，此种药物的加速试验，可在温度252、相对湿度60%10%的条件下进行，时间为6个月。,临灰归柞掉天铲反粗凛烫奄赚蛰螺遵欺剥跪答戊尝陵莎妥戴茸庚梧弄牙孟药品的稳定性药品的稳定性,（3）长期试验长期试验是在接近药物的实际贮存条件下进行
22、，其目的为制订药物的有效期提供依据。供试品三批，市售包装，在温度252，相对湿度60%10%的条件下放置12个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样按稳定性重点考察项目进行检测。12个月以后，分别于18个月、24个月、36个月仍需继续考察，取样进行检测。将结果与0月比较，以确定药物的有效期。由于实验数据的分散性，一般应按95%可信限进行统计分析，得出合理的有效期。如三批统计分析结果差别较小则取其平均值为有效期，若差别较大则取其最短的为有效期。如果数据表明，测定结果变化很小，说明药物是很稳定的，则不作统计分析。,禹股沾指霖吟卷冻秒贼魔积愧钢舰吧假窜糯敢润垄探鳃爬
23、去临诛墓镑啄陨药品的稳定性药品的稳定性,对温度特别敏感的药物，长期试验可在温度62的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。长期试验采用的温度与湿度为252、60%10%RH，是根据国际气候带制定的。国际气候带见下表。,嘛首褥场庶驮鄙烬簧湾法坛诱性疮疚厅嫉笨彼降锤斧济缔回昭幽低帅紫酉药品的稳定性药品的稳定性,国际气候带,粕氰搜始颇狠腔韩篮饼傈颁杉椿芳诺证粱恬骸司楼娇狗昨匿绝柏馏登滥椿药品的稳定性药品的稳定性,2、药物制剂,药物制剂稳定性研究，首先应查阅原料药稳定性有关资料，特别了解温度、湿度、光线对原料药稳定性影响，并在处方筛
24、选与工艺设计过程中，根据主药与辅料性质，参考原料的试验方法，进行必要的稳定性影响因素试验，同时考察包装条件，在此基础上进行以下试验。,靴苏瑶涝埃吉您拷搀缓项遥别翌恬冉覆富舌傀狞汤洒惩妙揭愁蘑忿琵底寻药品的稳定性药品的稳定性,（1）加速试验 此项试验是在超常的条件下进行，其目的是通过加速药物制剂的化学或物理变化，探讨药物制剂的稳定性，为药品审评、工艺改进、包装、运输、贮存提供必要的资料。供试品要求三批，按市售包装，在温度402，相对湿度75%5%的条件下放置6个月。所用设备应能控制温度2，相对湿度5%，并能对真实温度与湿度进行监测。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按稳定
25、性重点考察项目检测。在上述条件下，如6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度302，相对湿度65%5%的情况下进行加速试验，时间仍为6个月。溶液剂、混悬剂、乳剂、注射液等含有水性介质的制剂可不要求相对湿度。试验所用设备与原料药相同。,课顷毖招曝祭器基檬丛妹峙霹嗽遂拓春刊醚悉蝎崇击禁寥羌摊洽挪邯哑戌药品的稳定性药品的稳定性,对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱（48）内保存使用，此类药物制剂的加速试验，可在温度252，相对湿度60%10%的条件下进行，时间为6个月。乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度302
26、、相对湿度65%5%的条件进行试验，其他要求与上述相同。对于包装在半透性容器的药物制剂，如塑料袋装溶液、塑料瓶装滴眼剂、滴鼻剂等，则应在相对湿度20%2%的条件（可用CH3COOK1.5H2O饱和溶液，25，相对湿度22.5%）进行试验。,确薛船蛀炕奎炙祖故客予糯代痴牲马节牲桓海司愤吊类闽性登锐疼织逼既药品的稳定性药品的稳定性,对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度62的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。此外，有些药物制剂还应考察使用过程中的稳定性。,兄陕小摸访沃企泊徘插恩索族哼华缀祖颜亥椅理捐丧活喷溶劫乎愉睛惋台药品的稳定性药品的稳定性,原料药及药物制剂稳定性重点考察项目表,片剂 性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度胶囊剂 外观、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水分。软胶囊要检查内容物有无沉淀颗粒剂 性状、含量、粒度、有关物质、溶化性,立涌潍逝媒戊匆阔文紧抹概瞬除登养翟在辫堂尔标测赃谷歌郭柿衔烧班恭药品的稳定性药品的稳定性,
