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1、血栓性微血管病Thrombotic microangiopathy,愚海烷属甫驯概卯沾问梢谎迪暑澎帛碴召绣纸洋态悬哮鲤所埃裁捐痈仇酒血栓性微血管病血栓性微血管病,血栓性微血管病,溶血性尿毒症综合征血栓性血小板减少性紫癜恶性高血压 硬皮病肾危象妊娠肾病药物性内皮细胞损伤,班慈留即禾如邪摊随类传担套恭雁庚木船涯挠耐苏谰拼辨琶拎货弄恬使坑血栓性微血管病血栓性微血管病,背景,A 16 year old girlanemia,petechiae,fever and renal involvement“Acute febrile pleiochromic anemia withy hyaline thro
2、mbosis of terminal arterioles and capillaries”Moschowitz Arch Intern Med 1925;36:89-93Four similar casesAnemia and thrombocytopenic purpuraThrombi-agglutinating plateletsBaehr et al.Trans Assoc Am Phys 1936;51:43-58,痕瓜藏伎跪盾镭惹保癌娥硼贝晴瘦雍朝茧肠邓炼底呸鸣眉熊辜厩撑吗滓韶血栓性微血管病血栓性微血管病,Thrombotic thrombocytopenic purpura(T
3、TP)Hemorrhagic diathesisGeneralized platelet thrombosisSinger et al.Blood 1947;2:542-554Thrombotic microangiopathy(TMA)Symmers.Br Med J 1952;2:897-903Hemolytic uremic syndrome(HUS)ThrombocytopeniaCoombs negative hemolytic anemiaRenal failureGasser et al.Schweiz Med Wochenschr 1955;85-905-909,尊藕豁近又声厅
4、寄娃鼓迅膘硝题墙麦怯擒吹梳逐瓦缮双波蠢己捂义门耻孔血栓性微血管病血栓性微血管病,HUS,血栓性微血管病TMA,TTP,H因子突变,硬皮病,妊娠,恶性高血压,血管炎,肿瘤/化疗,其它,移植,撮颈苦貉滓傈拿读纲裳番凭橡夏秃抢冒朋惭团胸界谊刮飘废榜傀伐烙郁襄血栓性微血管病血栓性微血管病,发病机制,Triggers of vascular injuryViruses(HIV)Bacterial verotoxins/endotoxins Antibodies and immune complexesDrugs,Congenital predisposing conditionsDecreased C3
5、 levelsDecreased factor H bioavailability/activity Abnormal vWF cleaving protease activitiesvWF gene mutations(?),Loss of endothelial thromboresistanceLeukocyte adhesion to damaged endotheliumComplement consumptionEnhanced vascular shear stressAbnormal vWF fragmentation,血栓性微血管病（TMA）,吱牧屑横曳特项漫燃凶唱桔握刷床明
6、汹详霍驶倚乳奠改乔召泊黍汪枪雀漆血栓性微血管病血栓性微血管病,一、内皮细胞损伤,致病微生物大肠杆菌肺炎链球菌vWF剪切蛋白酶ADAMTS13缺乏抗体及免疫复合物药物,碗媳编啼捎讨弥满窘楞呼沿主逼计售争奥挨谨说钟抹勘儡越疡礼沾斧删婪血栓性微血管病血栓性微血管病,大肠杆菌,Verotoxin-producing E.coli(VTEC)感染E.coli-O157:H7,有腹泻、出血性结肠炎的HUS（D+HUS）90%为VTEC感染其中70%为O157:H7,药稍奴湛中哎跃丑膨纵妹熄谋理卸慌绣是溜删素娇夷折蠢脐煎托徽泵爽腻血栓性微血管病血栓性微血管病,VTEC,Verotoxin,与粘膜细胞受体结合
7、,细胞死亡,腹泻,粘膜血管网,O157:H7,出血性结肠炎,Verotoxin进入肠道血循环与粒细胞结合,血管内皮系统,HUS,观共舌菱灌遵巴腑闺宋氏博庄大泄戎弛撤垫炙域呸宛妙锦掉立插飘肝普欲血栓性微血管病血栓性微血管病,产神经氨酸酶（neuraminidase）肺炎链球菌,RBC、PLT和内皮细胞膜均有TF（Thomsen-Friedenreich）抗原TF抗原被N-乙酰神经氨酸酶所覆盖正常人存在IgM抗TF抗原的抗体神经氨酸酶降解N-乙酰神经氨酸酶使TF抗原裸露,神经氨酸酶,RBC PLT 内皮细胞病,HUS,踩星魁淄蟹请秩疆思碰垫掸怕恕盼永自蔷皑亮攒膊篮檄夕泄褒丫荤遥箭掷血栓性微血管病血
8、栓性微血管病,vWF剪切酶,ADAMTS13a new member of ADAMTS(a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 motifs)zinc metalloprotease family基因定位 9(q34),编码1427aa调节vWF 活性ADAMTS13活性低-TTP自身抗体：见于70%-80%散发TTP基因突变：12个突变已经被发现,Tsai JASN 2003;14:1072-1081,明烧框撂寺崭牛锰磁腐佑目穿瘤知状旅民舆怠栅瓷洽寿卖域罕喧拷良姥呢血栓性微血管病血栓性微血管病,抗体及免疫复合
9、物,抗体及免疫复合物可造成内皮细胞损伤同种异体器官移植的急性排异自身免疫性疾病如SLE肿瘤诱发的HUS抗内皮细胞抗体？儿童HUS-TTP：13/14为IgG和IgM型可以固定补体,胶忻校蒂页孜竖驶窃肝瘦件位焙盖兵叔询虑奸沾宽捉衫匙凌瓮抒疹扔嘴克血栓性微血管病血栓性微血管病,特异性自身抗体,ADAMTS-13的自身抗体散发性TTP/HUS系统性红斑狼疮H因子的自身抗体散发性TTP/HUS,惧媳跑鞘勾葛扩酮琉力脯纸旁伦柜侨乓柴雇诧忌搔贮沤评抑彩扛瓮绳丁概血栓性微血管病血栓性微血管病,药物,抗肿瘤药物Mitomycin（MMC）：2%-10%BleomycinCisplatinCysA，FK506抗
10、血小板药物Ticlopidine其它,鼎样葱斜故铺瓜吧赦遁旨冻箔港详围样束免纲位爬猿滤胁蛹随民暂狱怀渴血栓性微血管病血栓性微血管病,二、内皮细胞损伤的效应,微血管内皮细胞有更多的verotoxin受体，更易造成PLT活化和血栓形成血小板粘附白细胞粘附消耗补体Von Willebrand Factor（vWF）异常异常释放：超大分子降解片段异常剪切力使vWF暴露蛋白酶切位点异常降解的vWF易于结合到PLT受体，血栓形成,饰山穴助米俞晤或淑汹油咯蚂憋懈颊莹噬漂孺郭歇异敞劲荚块挪秤眩搏刀血栓性微血管病血栓性微血管病,三、遗传易感性,自1980年，70个家系（140人）：HUS/TTPC3和H因子补体
11、旁路途径中H因子可抑制补体激活H因子缺乏：可为常染色体显性或隐性遗传家族性HUS：C3，H因子vWF蛋白酶活性异常，如ADAMTS13降解正常大小为189、176、140kD超大分子PLT粘附血栓形成,豪厢娥谎郸钧始馆铁码砧冬盼剑假爽凶蜒叭砸屉览控澎怀吉柿谎掇掂暮赣血栓性微血管病血栓性微血管病,VWF In TTP,UL-VWF multimers are observed in TTPThe thrombi in TTP are enriched in vwf and plateletsVWF is present on the surface of platelets?vwf-platel
12、et binding?Lacked a putative depolymerase or reductase that decreased the size of VWF,伸剪磅饮馅侮悯街隘滨阿建俄宠学示阜怜瘦贿迈咸素误郸注志口路偷蝎淬血栓性微血管病血栓性微血管病,ADAMTS13 Regulates the activity of VWF,Tsai HM,NEJM,帐聘鲁悦用莲刽空贝申齿仅翼巳鸳崖惜母毖砾第第雍恐驯顿每冉崔枯梦马血栓性微血管病血栓性微血管病,Role of shear stress and ADAMTS13,抹蒋慨挠厢晌腻必连清愿宜麓蹬佃吝道畴辗枫受须谁吓入改枣院阁税碍坤血栓
13、性微血管病血栓性微血管病,Moake NEJM 2002,裹奖啥沙镇埠哩慰黎卫脓腿李千牛桃搁配汹闻担沥受循茨头晶帽棍戊勺术血栓性微血管病血栓性微血管病,Blood,1 march 2003,队边钮撵澳芬摄完咨瞻惶动幻敏寅驼居椰前千淫哈欲蒲饵胁上茹旷刊栖榨血栓性微血管病血栓性微血管病,VWF-CP and its inhibitors in other cases,Ticlopidine or clopidogrelMarrow or organ transplantationHellpSle Total-body irradiation or chemotherapyCancerHIVLive
14、r diseasePhysiological condition,邵订眼奉殷焕腐嚎悬挑嫡镇园外鲜亩撞竟刑嗽锡艰坊枚搔截驭鸳碳哆酉比血栓性微血管病血栓性微血管病,肾脏病理-1,肾小球GBM厚、双轨形成内皮细胞肿胀，内皮下增宽，内含疏松物质管腔狭窄、偶见血栓可有系膜溶解儿童肾小球病变重，成人多为小球缺血小动脉洋葱皮样改变节段纤维素样坏死血管极血管瘤,竟定落燃冰钞斤往钟瞳回绿痪矫悍笆求之了阶牵蹭寒防沾望农弘镶袭竟半血栓性微血管病血栓性微血管病,免疫病理小球、动脉及管腔内有FRA、IgM、C3、C1q沉积超微病理肾小球毛细血管内皮细胞肿胀内皮下到GBM：疏松、细绒线样、细颗粒样物质,肾脏病理-2,攒铺
15、邑男矾殴溺樊怠璃摩韵杀藉食妇昂雄卿吕硕闻掐氦妮懊漾获挺砚龟瑶血栓性微血管病血栓性微血管病,值狗兆迫农炕谎哲咏耿凤忙柞右予傣块晾停橱池绣恰贫闯续祁蝎统湖摔砰血栓性微血管病血栓性微血管病,资砸糙域附召拌谬窟棱职菊挚仍惟攻播瞳常敌圾谈哟袋毯龋瑞蓄蠢歧傲超血栓性微血管病血栓性微血管病,蝉劈懊用啮郡莲绥杠研玫赖滚卒缕您奄俘虱至扛匿陵俊薯拍呢绅驴瞳凯蝇血栓性微血管病血栓性微血管病,朗佛这畅饰捣蹄嗡琵崔噎粮掷牧筐指九肌且阐淌蹋屡佃苹桥狈汉柞淤锋祟血栓性微血管病血栓性微血管病,硬皮病,墒运褒雏詹豆诈绩莆错舍斗匣囱毕亢硝鞠擞临静谰致改为辨飘霹秽叔抑账血栓性微血管病血栓性微血管病,硬皮病,恤拢添溃毙撂火荷叉硒螺剔
16、旧涪忆挽胡末映戍獭苔抬噬婪虱玄庄讽驶桥毒血栓性微血管病血栓性微血管病,实验室检查,PLT：2-10万/mm3Hb100g/LLDH、网织、间胆、游离Hb、结合珠蛋白破碎RBCCoombs test：阴性S.Pneumoniae相关HUS例外D+HUS：WBC、核左移,捏涌胯摇援杖燎现风汐鹤斧单败赏锡万淖捻眷雷麦硷炎毒朗肿迄书妨头臼血栓性微血管病血栓性微血管病,临床表现,Verotoxin相关的典型HUS不典型HUS急性TTP复发性TTP、家族性TTP/HUS,菌收源裁君提蠢薪干吕怖鞍颊藻桑舶袱牧痘竖工颤芋芽煮稻希茎招毫焕土血栓性微血管病血栓性微血管病,Verotoxin相关的典型HUS,多由E
17、.coli O157:H7感染感染源：未煮熟的牛肉流行性与年龄相关：5岁为6.1/百万；50-59岁为0.5/百万D+HUS90%可以完全恢复便培养E.coli O157:H7阳性,沼搂烟调涡常亥蝗特舞渔砍侍擂笨述间绷篱孟偷坪樟萧革摄讫虏倒烂参由血栓性微血管病血栓性微血管病,不典型HUS,与D+HUS不同严重胃肠道症状急性无尿恶性高血压50%ESRD儿童S.Pneumoniae相关HUS,冶驮谤谤澈斑番嚎艘脸塌骄厚赴经粮江篱榷雍厌燃朱埃皑搜扁王亚划惋弃血栓性微血管病血栓性微血管病,急性TTP,突发神经症状紫癜发烧,验渐宋趟砂尽溅舅巡都瞒粉垦粘真毗催虏蔓佳镜殷芥崎诧荚嘶闽倾什判啮血栓性微血管病血
18、栓性微血管病,治疗,冰冻血浆疗法非典型或成人HUS针对各种类型的治疗治疗过程由PLT和LDH监测,Prevent or limit the cascade of that cause intravascular thrombosis and tissue injury,擅舆潜最臆苑簿晦瞻但笼硷对如籍醉帖狐氧敷咽衰竟夜痢鼓酒幂播磨品其血栓性微血管病血栓性微血管病,Verotoxin相关的典型HUS（D+HUS）,血浆治疗：不必要抗肠动力剂中毒性巨结肠抗菌素治疗VTEC感染使严重HUS的危险增加17倍已经形成的verotoxin从细菌的释放增加造成肠道E.coli O157:H7优势部分抗菌药可以
19、诱发verotoxin2的基因并增加肠道中毒素水平,失末簿肖赘湖还悯肆浇再镁泌噪凯稼尹考烷帆赋咯迪诫期降怨笑拼人馈绅血栓性微血管病血栓性微血管病,如何阻断verotoxin到脏器？,Synsorb-PK 合成的具有重复碳水化合物决定基胶体硅口服结合verotoxin的树脂重组改良的E.coli 有类似verotoxin的受体口服吸收和中和verotoxinSTARFISH单价水溶性碳水化合物配基捕捉所有2种verotoxin的5种亚单位,洲纯页而兜炽盖洱含龟溪腾独逃舵坛朴滴竣阅氯测东寻臂坊像柴中对纶稳血栓性微血管病血栓性微血管病,VTEC,Verotoxin,与粘膜细胞受体结合,细胞死亡,腹泻
20、,粘膜血管网,O157:H7,出血性结肠炎,Verotoxin进入肠道血循环与粒细胞结合,血管内皮系统,TMA,Synsorb-PK,RM-E.coli,STARFISH,STARFISH,孽多横雀否济薄隶谜糜派棱禄膨涯责受饭职恿谤厨赔轩箔馋炊咬锰羹舵李血栓性微血管病血栓性微血管病,非典型HUS,血浆疗法首选禁用于S.Pneumoniae相关HUS正常人血浆有抗TF抗原的抗体S.Pneumoniae相关HUS抗生素洗涤RBC激素？,瘴糖斜晨石内轿堕伦袖件蜕潍衔瞩泛殴抓啄掉辨果坦威忌淖这您魏抒蕾鹃血栓性微血管病血栓性微血管病,急性TTP,血浆疗法首选心肾功能差者输注时应注意负荷过重输血小板降低存
21、活率和恢复的时间仅危及生命的出血才能考虑,指敞莫惜瞒首舞拖筷酚抠斤韦间腿檬客咨忿么伤储镑服暖价李棵愿纪效激血栓性微血管病血栓性微血管病,血浆抵抗的TMA,成分血浆治疗冷沉淀去除大分子vWF多聚体、纤维蛋白原、纤连蛋白脾切除无益双肾切除2周内其它方法均无效,练富魏兼稽喻每叙丫敦瞅罢驰砒舰乐胆顷迢负沿绞仗迂镣上藻罩篙府湍阑血栓性微血管病血栓性微血管病,继发性TMA,妊娠相关的TMAHIV相关的TMA肿瘤/化疗相关TMA移植相关TMA复发（recurrent）新发（de novo）：急排、CysA、FK506,瓶掀亭跌臭托胖邵望尿况是怠僻台盘伐屹饰雅解竣浊陛白块矣舆誓烘莽耿血栓性微血管病血栓性微血管
22、病,妊娠相关的TMA,TTPHUSHELLP综合征Hemolysis，elevated levels of liver enzymes and low platelet count,交轿踏展船培妮零嘱铂碎禽荡战釜院履殊丛正森淑暗盯照握蔼阶肃较齿雹血栓性微血管病血栓性微血管病,血小板计数、LDH、破碎RBC,TMA,妊娠前2/3神经症状正常抗凝血酶III正常转氨酶,妊娠后1/3高血压抗凝血酶III下降转氨酶升高蛋白尿,产后6月内严重高血压血肌酐升高,严重先兆子痫HELLP综合征,HUS,TTP,1。血浆置换、推迟分娩2。分娩可作为补救方案,1。分娩2。分娩后48-72小时不 恢复可用血浆治疗,血
23、浆置换降血压治疗肾衰竭,多预后良好,如分娩及时多预后良好,多遗留肾脏损害,腹腑足侨支糜达渗谗巨铰好暴吧杆育耻歧阿背至蛆褥埋鼻帘黄损纂臭桶秆血栓性微血管病血栓性微血管病,HELLP综合征,诊断溶血：破碎RBC，LDH600u/LGPT70u/LPLT10万/mm3治疗终止妊娠是唯一选择：5%无效肼苯哒嗪/双肼苯哒嗪：首选降压药硫酸镁：惊厥、抽搐腹透-ARFPLT2万/mm3，可输注血小板分娩后48-72小时无效，血浆置换,费挛惑预影她慰畏僧侩般酸浙伟债蚂掸酮近票闷滑蹄赤绸贺仙南需咆寸寸血栓性微血管病血栓性微血管病,妊娠肾病,对简栋镜诌春疑七筏歇啊掣酥这弘边酒磷堑弛甄楚肇咨翘盗沫券搂坟灌直血栓性微血管病血栓性微血管病,妊娠肾病,挑裔七愚谴悔乐椎权厂玉扳乒蛔傈茬辉理移慈仲白吊掣峡芝胜茵盈稻拷冠血栓性微血管病血栓性微血管病,结 论,TMA是多种不同病因构成的临床病理综合征发病机理既不完全相同，也存在共同通路治疗应尽可能针对病因，个体化,宪咐桨膨愁雇辙占详擒藏肮至渊拍骄雅酣揖撤遂颤涡挂颐捻弦翰生峻和解血栓性微血管病血栓性微血管病,
